CN114456064A - 一种卡隆酸酐及其衍生物的合成方法 - Google Patents

一种卡隆酸酐及其衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种卡隆酸酐及其衍生物的合成方法，属于有机合成技术领域，所述合成方法如下：以马来酸或富马酸衍生物为起始原料，与异丙基三苯基膦叶立德发生环丙烷化反应，得到卡隆酸酐的衍生物；本发明利用廉价易得的马来酸或富马酸衍生物如：马来酸酐，马来酰亚胺，马来酸二甲酯，富马酸二甲酯等作为起始原料，与易得的异丙基三苯基膦叶立德发生环丙烷化反应，得到卡隆酸酐的一系列衍生物。优点在于1.原料易得低廉可大量获得，2.反应路径短，反应更可控；3.不涉及危险反应，生产安全系数高。

Description

一种卡隆酸酐及其衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种卡隆酸酐及其衍生物的合成方法。
背景技术
以下化合物及保护基衍生物为合成丙型肝炎(HCV)治疗药物治疗药物波普瑞韦Boceprevir及2019冠状病毒病(COVID-19)治疗药物PF-07321332的关键中间体。波普瑞韦Boceprevir和化合物PF-07321332的化学式如下，PF-07321332是辉瑞自主研发的具有抑制新冠病毒在人体内复制的口服化合物。体外实验证实PF-07321332能有针对性地抑制3CL蛋白内切酶，从而抑制病毒在人体中复制。其组成的口服药剂Paxlovid对有轻中度症状但无需住院治疗的新冠患者，可有效降低重症和死亡事件，保护效率达89％。
Figure BDA0003429899810000011
卡隆酸酐及衍生物为合成该化合物(PF-07321332)的关键原料。专利文献WO2012/049688Al公开了以下路线得到该化合物。
Figure BDA0003429899810000012
卡隆酸酐衍生物包括：
Figure BDA0003429899810000021
具体为：
Figure BDA0003429899810000022
上述化学式中，化合物1(化合物I)，化合物2(化合物II)，化合物3(化合物III)；
Figure BDA0003429899810000023
具体为：
Figure BDA0003429899810000024
上述化学式中，(Me—甲基；Et—乙基)。
卡隆酸酐，一般通过菊酸酯类化合物氧化、关环得到。其获得也较为困难，成本高危险废弃物多；
Figure BDA0003429899810000025
在专利文献CN 106167479 A中，公开了卡隆酸酐的制备方法，采用硫叶立德插入异丙基的方法，缺陷是大量使用恶臭且剧毒的二甲硫醚，具有潜在的巨大环境危害风险。
Figure BDA0003429899810000026
发明内容
本发明的目的是克服以上技术缺陷，提供一种卡隆酸酐及其衍生物的合成方法，利用廉价易得的马来酸或富马酸衍生物如：马来酸酐，马来酰亚胺，马来酸二甲酯，富马酸二甲酯等作为起始原料，与易得的异丙基三苯基膦叶立德发生环丙烷化反应，得到卡隆酸酐的一系列衍生物。
一种卡隆酸酐及其衍生物的合成方法，所述合成方法如下：
以马来酸或富马酸衍生物为起始原料，与异丙基三苯基膦叶立德发生环丙烷化反应，得到卡隆酸酐的衍生物(意为卡隆酸酐及其衍生物)；
所述异丙基三苯基膦叶立德可以为现有技术制备方法制备得到的，也可以为市售的异丙基三苯基膦叶立德，此处不做限制。
作为优选技术方案，合成路线如下：
Figure BDA0003429899810000031
其中；
X：O或N
Y：无取代基、H、Me或Bn
Z：Me、Et、叔丁基或苄基。
作为优选技术方案，合成路线如下：
Figure BDA0003429899810000032
上述合成路线中，1，2，3分别为化合物1，化合物2，化合物3；Bn苯甲基，Me甲基，Et乙基。
上述化合物1为
Figure BDA0003429899810000033
其中，X：O，Y：无取代基；即化合物1为
Figure BDA0003429899810000034
上述化合物2为
Figure BDA0003429899810000035
其中，X：N，Y：H；即化合物2为
Figure BDA0003429899810000036
上述化合物3为
Figure BDA0003429899810000037
其中，X：N，Y：Me或Bn；即化合物3为
Figure BDA0003429899810000038
进一步地，所述马来酸或富马酸衍生物为马来酸酐、马来酰亚胺、马来酸二甲酯、富马酸二甲酯的一种或几种。
进一步地，所述合成方法如下：
将马来酸或富马酸衍生物溶液滴加至异丙基三苯基膦叶立德溶液中；反应一段时间，浓缩，洗脱，得到卡隆酸酐及其衍生物。
进一步地，所述合成方法如下：
-20到150℃条件下，将马来酸或富马酸衍生物溶液滴加至异丙基三苯基膦叶立德溶液中，反应3h以上，浓缩，得到卡隆酸酐及其衍生物粗品，然后洗脱，得到卡隆酸酐及其衍生物；
在-20到150℃范围内的温度都是可以接受的，例如，-20℃，-15℃，-10℃，-5℃，0℃，5℃，10℃，20℃，30℃，40℃，50℃，60℃，70℃，75℃，80℃，90℃，100℃，110℃，120℃，130℃，140℃，150℃等。
进一步地，所述反应时间为3-6h；在该范围内，对反应时间不做限制，例如1h，2h，3h，4h，5h，6h，3.5h，4.5h，5h，6h等。
进一步地，所述反应时间为5h；
进一步地，所述马来酸或富马酸衍生物溶液的溶剂为本领域技术人员常用的有机溶剂，作为优选技术方案，所述马来酸或富马酸衍生物溶液的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲苯、二甲苯、乙醇、叔丁醇、甲醇、DMSO，DMF，正丁醇，乙二醇二甲醚，甲基环戊基醚，甲基叔丁基醚，乙酸异丙酯，二氯甲烷，正己烷，正庚烷，石油醚的一种或几种。此处对于溶剂的选择，不做限制，可以为上述溶剂的任意一种，也可以是任意两种的组合，三种的组合，或者任意几种的组合。
对于洗脱剂的选择，此处不做限制，本领域中，现有技术所用洗脱剂均可。
进一步地，所述洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物；
进一步地，所述洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3～15:1；例如洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1的混合物，上述比例还可以为4：1，5：1，6：1，7：1，6.5：1，6.6：1……15：1等；
进一步地，所述洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5～10:1。
在上述合成方法中，所述异丙基三苯基膦叶立德的制备方法可以为现有技术中公开的制备方法，此处不做限制，作为优选技术方案，所述异丙基三苯基膦叶立德的制备方法包括以下步骤：
1)异丙基三苯基溴化鏻的制备：以2-溴丙烷和三苯基膦为原料，制备异丙基三苯基溴化鏻；
Figure BDA0003429899810000051
2)磷叶立德中间体的制备：异丙基三苯基溴化鏻与碱反应得到磷叶立德中间体；
Figure BDA0003429899810000052
进一步地，步骤2)中所述碱为LiHMDS(双胺基锂)、NaHMDS、KHMDS、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、LDA、氢氧化钠、丁基锂、苯基锂、甲基亚磺酰碳负离子、氨基钠、二异丙氨基锂、碳酸钠、乙醇钠、叔丁醇钾和氢化钠的一种或多种。
进一步地，
步骤2)为：
磷叶立德中间体的制备：
将异丙基三苯基溴化鏻溶于有机溶剂一，滴加碱液，在-15℃～150℃温度下；反应1h以上，即得磷叶立德中间体；
在-15到150℃范围内的温度都是可以接受的，例如，-15℃，-10℃，-5℃，0℃，5℃，10℃，20℃，30℃，40℃，50℃，60℃，70℃，75℃，80℃，90℃，100℃，110℃，120℃，130℃，140℃，150℃等。
进一步地，所述有机溶剂一为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲苯、二甲苯、乙醇、叔丁醇、甲醇、DMSO，DMF，正丁醇，乙二醇二甲醚，甲基环戊基醚，甲基叔丁基醚，乙酸异丙酯，二氯甲烷，正己烷，正庚烷，石油醚的一种或几种；
进一步地，所述异丙基三苯基溴化鏻的浓度为5％～100％。
作为优选技术方案，步骤2)为：
磷叶立德中间体的制备：
将异丙基三苯基溴化鏻溶于有机溶剂一，滴加碱液，在-15℃～150℃温度下；反应1h以上，蒸发得到白色固体混合物即得磷叶立德中间体；
在-15到150℃范围内的温度都是可以接受的，例如，-15℃，-10℃，-5℃，0℃，5℃，10℃，20℃，30℃，40℃，50℃，60℃，70℃，75℃，80℃，90℃，100℃，110℃，120℃，130℃，140℃，150℃等。
进一步优选地，步骤2)可以包括以下三种方法：
步骤2)为：
磷叶立德中间体的制备：
在反应瓶中加入无水四氢呋喃(1000ml)、异丙基三苯基溴化鏻(200g 519mmol)，氮气保护下，30℃，滴加30％的甲醇钠/甲醇溶液(93.5g 519mmol)，约1小时加完。升温至60℃反应2小时，反应结束，减压蒸出溶剂得到白色固体混合物，不再处理下步直接使用。
或者；
步骤2)为：
磷叶立德中间体的制备：
在2L反应瓶中加入无水四氢呋喃(1000ml)、异丙基三苯基溴化鏻(200g519mmol)，氮气保护下，-10～0℃，滴加1M LiHMDS溶液(519ml 519mmol)，约1小时加完。升温至室温搅拌1小时，反应结束，溶液不再处理下步直接使用。
或者；
步骤2)为：
磷叶立德中间体的制备：
在2L反应瓶中加入甲基叔丁基醚(600ml)、异丙基三苯基溴化鏻(200g 519mmol)，氮气保护下，0～20℃，滴加30％NaOH溶液(103.8g 778mmol)，约1小时加完，升温至50℃搅拌1小时，反应结束，分液，有机相要用硫酸镁干燥过滤后，滤液不再处理下步直接使用。
本发明利用廉价易得的马来酸或富马酸衍生物如：马来酸酐，马来酰亚胺，马来酸二甲酯，富马酸二甲酯等作为起始原料，与易得的异丙基三苯基膦叶立德发生环丙烷化反应，得到卡隆酸酐的一系列衍生物。优点在于1.原料易得低廉可大量获得，2.反应路径短，反应更可控；3.不涉及危险反应，生产安全系数高。
附图说明
图1为实施例1中化合物IV的KL-3HNMR CDCl3谱图；
图2为实施例2中化合物II的1023-2HNMR CDCl3谱图；
图3为实施例3中化合物I的HNMR CDCl3谱图；
图4为实施例4中化合物III的1023-2a HNMR CDCl3谱图；
图5为异丙基三苯基溴化鏻400MHz HNMR CDCl3谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进一步说明，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，这些也应视为属于本发明的保护范围。
一种卡隆酸酐及其衍生物的合成方法，所述合成方法如下：
以马来酸或富马酸衍生物为起始原料，与异丙基三苯基膦叶立德发生环丙烷化反应，得到卡隆酸酐的衍生物；在一些实施例中，所述异丙基三苯基膦叶立德可以为现有技术制备方法制备得到的，在另一些实施例中市售的异丙基三苯基膦叶立德。
合成路线如下：
Figure BDA0003429899810000071
其中；
X：O或N
Y：无取代基、H、Me或Bn
Z：Me、Et、叔丁基或苄基。
作为优选技术方案，合成路线如下：
Figure BDA0003429899810000072
上述合成路线中，1，2，3分别为化合物1，化合物2，化合物3；Bn苯甲基，Me甲基，Et乙基。
上述化合物1为
Figure BDA0003429899810000073
其中，X：O，Y：无取代基；即化合物1为
Figure BDA0003429899810000074
上述化合物2为
Figure BDA0003429899810000081
其中，X：N，Y：H；即化合物2为
Figure BDA0003429899810000082
上述化合物3为
Figure BDA0003429899810000083
其中，X：N，Y：Me或Bn；即化合物3为
Figure BDA0003429899810000084
在一些实施例中，所述马来酸或富马酸衍生物为马来酸酐、马来酰亚胺、马来酸二甲酯、富马酸二甲酯的一种或几种。
在一些实施例中，所述合成方法如下：
将马来酸或富马酸衍生物溶液滴加至异丙基三苯基膦叶立德溶液中；反应一段时间，浓缩，洗脱，得到卡隆酸酐及其衍生物。
在一些实施例中，所述合成方法如下：
-20到150℃条件下，将马来酸或富马酸衍生物溶液滴加至异丙基三苯基膦叶立德溶液中，反应3h以上，浓缩，得到卡隆酸酐及其衍生物粗品，然后洗脱，得到卡隆酸酐及其衍生物；
在一些实施例中，所述反应时间为3-6h；在该范围内，对反应时间不做限制，例如1h，2h，3h，4h，5h，6h，3.5h，4.5h，5h，6h等。
在一些实施例中，所述马来酸或富马酸衍生物溶液的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲苯、二甲苯、乙醇、叔丁醇、甲醇、DMSO，DMF，正丁醇，乙二醇二甲醚，甲基环戊基醚，甲基叔丁基醚，乙酸异丙酯，二氯甲烷，正己烷，正庚烷，石油醚的一种或几种。此处对于溶剂的选择，不做限制，可以为上述溶剂的任意一种，也可以是任意两种的组合，三种的组合，或者任意几种的组合。
在一些实施例中，所述洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物；所述洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3～15:1；例如洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1的混合物，上述比例还可以为4：1，5：1，6：1，7：1，6.5：1，6.6：1，9：1，10：1，11：1，12：1，13：1，14：1，15：1等；
在一些实施例中，所述异丙基三苯基膦叶立德的制备方法包括以下步骤：
1)异丙基三苯基溴化鏻的制备：以2-溴丙烷和三苯基膦为原料，制备异丙基三苯基溴化鏻；
Figure BDA0003429899810000085
2)磷叶立德中间体的制备：异丙基三苯基溴化鏻与碱反应得到磷叶立德中间体；
Figure BDA0003429899810000091
其中，在一些实施例中，步骤2)中所述碱为步骤2)中所述碱为LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、LDA、氢氧化钠、丁基锂、苯基锂、甲基亚磺酰碳负离子、氨基钠、二异丙氨基锂、碳酸钠、乙醇钠、叔丁醇钾和氢化钠的一种或多种。
在另一些实施例中，步骤2)为：磷叶立德中间体的制备：
将异丙基三苯基溴化鏻溶于有机溶剂一，滴加碱液，在-15℃～150℃温度下；反应1h以上，即得磷叶立德中间体；其中，所述有机溶剂一为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲苯、二甲苯、乙醇、叔丁醇、甲醇、DMSO，DMF，正丁醇，乙二醇二甲醚，甲基环戊基醚，甲基叔丁基醚，乙酸异丙酯，二氯甲烷，正己烷，正庚烷，石油醚的一种或几种；其中，所述异丙基三苯基溴化鏻的浓度为：5％～100％。
在另一些实施例中，步骤2)为：磷叶立德中间体的制备：
将异丙基三苯基溴化鏻溶于有机溶剂一，滴加碱液，在-15℃～150℃温度下；反应1h以上，蒸发得到白色固体混合物即得磷叶立德中间体；
在不同的实施例中，步骤2)可以包括以下三种方法：
方法I步骤2)为：磷叶立德中间体的制备：
在反应瓶中加入无水四氢呋喃(1000ml)、异丙基三苯基溴化鏻(200g 519mmol)，氮气保护下，30℃，滴加30％的甲醇钠/甲醇溶液(93.5g 519mmol)，约1小时加完。升温至60℃反应2小时，反应结束，减压蒸出溶剂得到白色固体混合物，不再处理下步直接使用。
方法II：步骤2)为：磷叶立德中间体的制备：
在2L反应瓶中加入无水四氢呋喃(1000ml)、异丙基三苯基溴化鏻(200g519mmol)，氮气保护下，-10～0℃，滴加1M LiHMDS溶液(519ml 519mmol)，约1小时加完。升温至室温搅拌1小时，反应结束，溶液不再处理下步直接使用。
方法III：步骤2)为：磷叶立德中间体的制备：
在2L反应瓶中加入甲基叔丁基醚(600ml)、异丙基三苯基溴化鏻(200g 519mmol)，氮气保护下，0～20℃，滴加30％NaOH溶液(103.8g 778mmol)，约1小时加完，升温至50℃搅拌1小时，反应结束，分液，有机相要用硫酸镁干燥过滤后，滤液不再处理下步直接使用。
实施例1：
制备卡隆酸二甲酯(化合物IV)
Figure BDA0003429899810000101
在2L反应瓶中加入无水四氢呋喃(700ml)、上步方法I制得的磷叶立德混合物干品。室温下，搅拌下滴加30％的马来酸二甲酯/甲醇溶液(224g 467mmol)，约1小时加完。继续室温搅拌3小时，确认反应结束后，减压浓缩掉溶剂。浓缩物用石油醚：乙酸乙酯＝10:1比例的洗脱剂硅胶柱层析得到卡隆酸二甲酯(72.5g收率75％)。HNMR 400MHz,CDCl3:δ＝3.57(s,6H；OCH3),1.79(s,2H；CH),1.29(s,3H；CH3),1.11(s,3H；CH3)ppm。谱图数据见附图2。
实施例2：
制备卡隆酰亚胺(化合物II)
Figure BDA0003429899810000102
在2L反应瓶中，20～40℃，向方法III制备的磷叶立德溶液中，滴加马来酰亚胺的10％四氢呋喃溶液(450g 467mmol)。约1小时加完。保温继续搅拌5小时，反应结束。减压浓缩掉溶剂，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝5:1洗脱剂，硅胶柱层析得到卡隆酰亚胺(50.5g收率69％)。HNMR 400MHz,CDCl3:δ＝8.30(s,1H；NH),2.34(s,2H；CH),1.37(s,3H；CH3),1.26(s,3H；CH3)ppm。谱图数据见附图2。
实施例3
制备卡隆酸酐(化合物I)
Figure BDA0003429899810000103
在2L反应瓶中加入无水四氢呋喃(700ml)、上步方法I制得的磷叶立德混合物干品。室温下，搅拌下滴加30％的马来酸二甲酯/甲醇溶液(153g 467mmol)，约1小时加完。继续室温搅拌5小时，确认反应结束后，减压浓缩掉溶剂。浓缩物用石油醚：乙酸乙酯＝10:1比例的洗脱剂硅胶柱层析得到卡隆酸酐(49.5g收率68％)。HNMR 400MHz,CDCl3:δ＝2.65(s,2H；CH),1.42(s,3H；CH3),1.33(s,3H；CH3)ppm。谱图数据见附图3。
实施例4
制备N-甲基卡隆酰亚胺(化合物III)
Figure BDA0003429899810000111
在2L反应瓶中，20～40℃，向方法II制备的磷叶立德溶液中，滴加N-甲基马来酰亚胺的20％四氢呋喃溶液(260g 467mmol)。约1小时加完。保温继续搅拌5小时，反应结束。减压浓缩掉溶剂，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗脱剂，硅胶柱层析得到卡隆酰亚胺(63.6g收率80％)。HNMR 400MHz,CDCl3:δ＝2.89(s,3H；NCH3),2.36(s,2H；CH),1.26(s,3H；CH3),1.19(s,3H；CH3)ppm。谱图数据见附图4。
其他可以通过该方法合成的卡隆酰亚胺N取代衍生物，卡隆酸二酯类也在保护范围。
上述仅为本发明优选的实施例，并不限制于本发明。对于所属领域的技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施例来举例说明。而由此方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种卡隆酸酐及其衍生物的合成方法，其特征是，所述合成方法如下：
以马来酸或富马酸衍生物为起始原料，与异丙基三苯基膦叶立德发生环丙烷化反应，得到卡隆酸酐的衍生物；
合成路线如下：
Figure FDA0003429899800000011
其中；
X：O或N
Y：无取代基、H、Me或Bn
Z：Me、Et、叔丁基或苄基。
2.根据权利要求1所述的卡隆酸酐及其衍生物的合成方法，其特征是，所述马来酸或富马酸衍生物为马来酸酐、马来酰亚胺、马来酸二甲酯、富马酸二甲酯的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的卡隆酸酐及其衍生物的合成方法，其特征是，所述合成方法如下：
将马来酸或富马酸衍生物溶液滴加至异丙基三苯基膦叶立德溶液中；反应一段时间，浓缩，洗脱，得到卡隆酸酐及其衍生物。
4.根据权利要求3所述的卡隆酸酐及其衍生物的合成方法，其特征是，所述合成方法如下：
-20℃到150℃条件下，将马来酸或富马酸衍生物溶液滴加至异丙基三苯基膦叶立德溶液中，反应3h以上，浓缩，得到卡隆酸酐及其衍生物粗品，然后洗脱，得到卡隆酸酐及其衍生物；
进一步地，所述反应时间为3-6h；
进一步地，所述反应时间为5h；
进一步地，所述马来酸或富马酸衍生物溶液的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲苯、二甲苯、乙醇、叔丁醇、甲醇、DMSO，DMF，正丁醇，乙二醇二甲醚，甲基环戊基醚，甲基叔丁基醚，乙酸异丙酯，二氯甲烷，正己烷，正庚烷，石油醚的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的卡隆酸酐及其衍生物的合成方法，其特征是，
所述洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物；
进一步地，所述洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3～15:1；
进一步地，所述洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5～10:1。
6.根据权利要求1所述的卡隆酸酐及其衍生物的合成方法，其特征是，
所述异丙基三苯基膦叶立德的制备方法包括以下步骤：
1)异丙基三苯基溴化鏻的制备：以2-溴丙烷和三苯基膦为原料，制备异丙基三苯基溴化鏻；
Figure FDA0003429899800000021
2)磷叶立德中间体的制备：异丙基三苯基溴化鏻与碱反应得到磷叶立德中间体；
Figure FDA0003429899800000022
7.根据权利要求6所述的卡隆酸酐及其衍生物的合成方法，其特征是，步骤2)中所述碱为LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、LDA、氢氧化钠、丁基锂、苯基锂、甲基亚磺酰碳负离子、氨基钠、二异丙氨基锂、碳酸钠、乙醇钠、叔丁醇钾和氢化钠的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的卡隆酸酐及其衍生物的合成方法，其特征是，
步骤2)为：
磷叶立德中间体的制备：
将异丙基三苯基溴化鏻溶于有机溶剂一，滴加碱液，在-15℃～150℃温度下；反应1h以上，即得磷叶立德中间体；
进一步地，所述有机溶剂一为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲苯、二甲苯、乙醇、叔丁醇、甲醇、DMSO，DMF，正丁醇，乙二醇二甲醚，甲基环戊基醚，甲基叔丁基醚，乙酸异丙酯，二氯甲烷，正己烷，正庚烷，石油醚的一种或几种
进一步地，所述异丙基三苯基溴化鏻的浓度为：5％～100％。
9.根据权利要求8所述的卡隆酸酐及其衍生物的合成方法，其特征是，
步骤2)为：
磷叶立德中间体的制备：
将异丙基三苯基溴化鏻溶于有机溶剂一，滴加碱液，在-15℃～150℃温度下；反应1h以上，蒸发得到白色固体混合物即得磷叶立德中间体。
10.根据权利要求6-9任一所述的卡隆酸酐及其衍生物的合成方法，其特征是，
步骤2)为：
磷叶立德中间体的制备：
在反应瓶中加入无水四氢呋喃(1000ml)、异丙基三苯基溴化鏻(200g 519mmol)，氮气保护下，30℃，滴加30％的甲醇钠/甲醇溶液(93.5g 519mmol)，约1小时加完。升温至60℃反应2小时，反应结束，减压蒸出溶剂得到白色固体混合物，不再处理下步直接使用。
或者；
步骤2)为：
磷叶立德中间体的制备：
在2L反应瓶中加入无水四氢呋喃(1000ml)、异丙基三苯基溴化鏻(200g 519mmol)，氮气保护下，-10～0℃，滴加1M LiHMDS溶液(519ml 519mmol)，约1小时加完。升温至室温搅拌1小时，反应结束，溶液不再处理下步直接使用。
或者；
步骤2)为：
磷叶立德中间体的制备：
在2L反应瓶中加入甲基叔丁基醚(600ml)、异丙基三苯基溴化鏻(200g 519mmol)，氮气保护下，0～20℃，滴加30％NaOH溶液(103.8g 778mmol)，约1小时加完，升温至50℃搅拌1小时，反应结束，分液，有机相要用硫酸镁干燥过滤后，滤液不再处理下步直接使用。
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