JPH0390060A - クラウセンアミドおよびネオクラウセンアミド並びにそれらの誘導体の製法 - Google Patents

クラウセンアミドおよびネオクラウセンアミド並びにそれらの誘導体の製法

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JPH0390060A
JPH0390060A JP2213830A JP21383090A JPH0390060A JP H0390060 A JPH0390060 A JP H0390060A JP 2213830 A JP2213830 A JP 2213830A JP 21383090 A JP21383090 A JP 21383090A JP H0390060 A JPH0390060 A JP H0390060A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、（±）３（５本）、４（Ｒ本）、５（Ｒ本）
。
７（Ｓ＊）−１−メチル−３−ヒドロキシ−４−７エニ
ルー５−Ｃａ−ヒドロキシベンジル）−ピロリジン−２
−オン（クララセンアミド）および（±）３　（Ｓ　＊
）、　４　（Ｒ＊）、　５　（ｓ　＊）、　７　（Ｒ本
）−１−メチル−３−ヒドロキシ−４−フェニル−５−
（α−ヒドロキシベンジル）−ピロリジン−２−オン（
ネオクララセンアミド）並びにそれらの誘導体類の製造
方法に関するものである。
クララセンアミド、ネオクララセンアミド、およびそれ
らのある種の誘導体類、並びにそれらの製造方法は公知
である［ＤＥ−Ａ１　３，６１６゜９８９；ザ・ジャー
ナル・オン・ザ・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、５２（１９）、４３５２−４
３５８　；フィトケミストリイ（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍ　
ｉｓ　ｔ　ｒｙ）、２７（２）、４４５−４５０．ＤＥ
−ＡＩ　　３，６３２，５８９、ＤＥ−ＡＩ　　３，５
３７．０７５およびＤＥ−Ａ１　３，４３１，２５７参
照］。ルタセアエ（Ｒｕｔａｃｅａｅ）科からのクラウ
セナ・アニカタ（Ｃ１ａｕｓｅｎａ　ａｎｉｃａｔａ）
がアフリカのある地域では民族薬品として使用されてい
ることも知られている（Ｊ、メスター（Ｍａｓｔｅｒ）
他、プランタ・メゾイカ（Ｐｌａｎｔａ　Ｍｅｄｉｃａ
）、３２，８１（１９７７）参照］。クラウセナ・イン
デイカ・オリーブ（Ｃ１ａｕｓｅｎａ　ｅｎｄｉｃａ　
０１ｉｖ、）の粗製抽出物が心臓血管活性を有すること
およびクラウセナ・ベンタフアラ（Ｃ１ａｕｓｅｎａ　
ｐｅｎｔａｐｈａｌｌａ　（Ｒｏｘｂ、））から薄層り
Ｏ？トゲラフイーにより単離される２種のクマリン誘導
体類すなわちクラウスマリンＡおよびＢが鎮痙活性を有
することも同様に知られている［ダーン・プラカッシュ
（Ｄａｈｎ　Ｐｒａｋａｓｈ）他、ザ・ジャーナル・オ
ン・ザ・ケミカル・ソサイエテイ・ケミカル・コミュー
ン（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、’　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏ
ｍｍｕｎ、）、土９７８．２８１参照１゜さらに、クラ
ウセナ・ランシウム（Ｃ１ａｕｓｅｎａ　ｌａｎｓｉｕ
ｍ）　（低）スキールス（Ｓｋｅｅｌｓ）の葉からの水
性抽出物が肝臓を保護するための有効な手段として中国
の民族薬品中で使用されておりそして急性および慢性ウ
ィルス性肝炎に対して投与されている。
この抽出物から、（±）３（Ｓ＊）、４（Ｒ＊）、５（
Ｒ車）。
７（Ｓ＊）−１−メチル−３−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−５−（α−ヒドロキシベンジル）−ピロリジン−２
−オン（タララセンアミド）８よび（±）３（Ｓ’）、
４（Ｒ＊）、５（Ｓ＊）、７（Ｒ＊）−１−メチル−３
−ヒドロキシ−４−フェニル−５−（σ−ヒトａキシベ
ンジル）−ピロリジン−２−オン（ネオクララセンアミ
ド）が主成分として単離されてい　ｔこ　。
動物実験では、クララセンアミドは抗健忘症効果並びに
脳の酸素圧低下を保護する効果を示し、一方ネオクラウ
センアミドはバルビッール酸塩類により誘発される睡眠
時間を相当短縮させる。さらに、ハツカネズミではクラ
ラセンアミドおよびネオクララセンアミドは四塩化炭素
により誘発されるピルビン酸グルタミン・アミノ基転移
酵素の高い血清水準を抑制する。
別の薬学的研究用には複雑な抽出工程により得られるも
のより大量のタララセンアミドおよびネオクララセンア
ミドを必要としている。従って、タララセンアミドおよ
びネオクララセンアミドの製造並びにそれらの誘導体類
の生成を促進させる化学的方法を提供する必要があった
。さらに、この新規な化学的方法は今までに発表されて
いる方法より相当良好な収率を与えるため、立体選択性
すなわち（３３本＋４Ｒ＊ｌＳ　Ｒ本、７３＊）および
（３３Ｘ、４Ｒ木、５９木、７Ｒ本）構造を有する好適
な異性体類の方向における立体特異性を監視することに
より特徴づけられるものである。
本発明は従って、一般式 ［式中、 は式 ％式％ ） または式 （ネオクララセンアミド３　Ｓ＊、４　Ｒ＊、５　Ｒ本
７Ｒ＊） の基を表わすか、 まｔ；は 才 の基を表わし、そして Ｒ２は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］のタララ
センアミド、ネオクララセンアミドおよびそれらの誘導
体類の製造方法ｊこ関するものである。
一般式（Ｉ）の化合物は、 一般式（Ｉｆ） ［式中、 Ｒ２は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］の化合物
を最初に不活性有機溶媒中で塩基の存在下で環化して、
式（Ｉ［［）および（■）［式中、 Ｒ２は上記の意味を有する］ の２種の異性体類を生成し、そして別の段階で、ａ）一
般式（ＩＶ）の化合物を立体特異的に還元してＲ１が式 ％式％） の基を表わす一般式（■）の化合物を与えるか、或いは ｂ）選択される反応条件および還元剤により、般式（Ｉ
ＩＩ）の化合物を還元して、Ｒ１が式の基を表わす一般
式（Ｉ）の化合物を与えるか、或いは Ｃ）一般式（Ｉ［Ｉ）の化合物を２．３−ジヒドロピラ
ンと反応させて、一般式（Ｖ） １式中、 Ｒ１は上記の意味を有する］ の化合物を与え、そして次に立体特異的に還元して、Ｒ
１が式 の基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を与え、そして適宜
、異性体類を一般的なりロマトグラフィー方法により分
離することにより、製造できる。
本発明に従う方法は下記の反応式により示すことができ
る： 環化用に適している溶媒は、不活性有機溶媒、例えばエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ルもしくはジオキサン、まｌ；はアルコール類、例えば
メタノールもしくはエタノール、またはハロゲン化され
た炭化水素類、例えば塩化メチレンもしくは四塩化炭素
、またはそれら同士もしくは適宜水との混合物である。
テトラヒドロフラン、メタノールおよび塩化メチレンが
好適である。
環化用に適している塩基は、アルカリ金属アルコキシド
類、アルカリ金属アミド類またはアルカリ金属水素化物
類、例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムブトキシド、ナトリウムブトキシドもしく
はリチウムブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウムもしくは水酸化カリウム、水素化ナトリウム、リチ
ウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウムまたは水酸
化アンモニウム類、例えば水酸化テトラメチルアンモニ
ウム、である。好適な塩基は、リチウムジイソプロピル
アミド、ナトリウムメトキシド、水酸化リチウムまたは
水酸化テトラメチルアンモニウムである。
塩基および反応条件によるが、一般式（［１）および（
ＩＶ）の化合物生成物の生成を監視することができる。
メタノール中の上記のアルカリ金属アルコレート類およ
びアルカリ金属水酸化物類が環化に対して全体的な好ま
しい効果を有するが、例えば塩基として水酸化テトラメ
チルアンモニウムを用いるような２相転移反応の条件下
では一般式（ＩＶ）の化合物が好ましく得られる。
反応温度は一７０６Ｃ〜＋４０℃の間である。反応は好
適には一り５℃〜＋３０’０の間で実施される。
環化を実施するためには、１モルの出発化合物当たり１
〜５、好適には１〜２．５、モルの塩基が使用される。
環化段階は常圧下で実施できるが、加圧下もしくは減圧
下でも実施できる。一般的に、それは常圧「で実施され
る。
ケト官能基は一般的な還元剤、例えば金属水素化物類お
よび複合金属水素化物類または有機アルミニウム化合物
、を用いてヒドロキシル官能基へ還元される。好適な還
元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、リ
チウムトリーセカンダリー−ブチル−ポロハイドライド
まｔ；はアルミニウムプロポキシドである。
この目的用に適する溶媒は、反応条件下で変化しない全
ての不活性有機溶媒である。これらには好適には、ハロ
ゲン化された炭化水素類、例えば塩化メチレン、アルコ
ール類、例えばメタノール、エタノール、プロパツール
もしくはインプロパツール、またはエーテル類、例えば
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールジメチルエーテル ルジメチルエーテル、またはアミド類、へ今すメチル燐
アミドもしくはジメチルホルムアミド、または酢酸また
はジメトキシエタンが包含される。
上記の溶媒類の混合物を使用することもできる。
還元で使用される触媒は一般的にプロトン酸類である。
これらには好適には、無機酸類、例えば塩酸もしくは硫
酸、または任意に弗素、塩素および／または臭素により
置換されていてもよい炭素数が１−６の有機カルボン酸
類、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸も
しくはプロピオン酸、またはＣ，−Ｃ，−アルキル基も
しくはアリール基を有するスルホン酸類、例えばメタン
スルホン酸，エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸も
しくはトルエンスルホン酸、が包含される。
過剰の還元剤を分解させるために、過酸化水素または塩
基類、例えば水酸化ナトリウムまたは水、を使用するこ
とができる。
還元は一１０’Ｏ〜＋＋　ｏ　ｏ　’ｃの反応温度にお
いて、好適には０°Ｃ〜＋８０°Ｃにおいて、実施され
る。
還元は常圧下で実施できるが、加圧下または減圧下でも
実施できる。一般的に、還元は常圧下で実施される。
原則的には、一般式（ＩＩ［）および（ｒＶ）の化合物
におけるＣ（７）−ケト基からＣ（７）−ヒドロキシル
官能基への還元では別の偏光中心が生しることおよびそ
の結果として２種のジアステレオマー類が得られること
を心にとめるべきである。
還元剤を選択することにより、還元は立体特異的に監視
することができ、すなわち立体選択性を増加させること
ができる。例えば、一般式（ＩＶ）の化合物を水素化ホ
ウ素ナトリウム／テトラヒドロフランまたは水素化ホウ
素ナトリウム／メタノールを用いて還元する時には、予
期される構造の異性体（３Ｓｘ，４Ｒ’．５Ｒ’．７Ｓ
’）Ｃり５ウセンアミドおよび誘導体類）が立体特異的
に得られる。一般式（１）のケトン類の還元では生皮す
る異性体類の生成物化はある程度は反応条件の選択によ
り監視できるが、ヒドロキシル官能基を例えば２．３−
ジヒドロビランとの反応により保護しその後に後者を水
素化ホウ素ナトリウム／テトラヒドロフランまｔ；はリ
チウムトリーセカンダリーープチルーボロハイドライド
を用いて還元することにより一般式（Ｉ［［）の化合物
から一般式（Ｖ）の化合物へ転化させることにより、希
望する構造の異性体（３Ｓ本．４　Ｒ”、５　Ｒ＊．７
　Ｒ＊）　　（不オクラウセンアミドおよび誘導体類）
への方向における立体選択性を〉９０％はど増加させる
ことかできる。
２、３−ジヒドロビランを用いるエーテル化は上記の不
活性溶媒の１種中で、好適には塩化メチレン中で、例え
ばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの如き触媒の存
在下で、室温および大気圧において、実施される。
一般式（Ｉ［）の化合物は新規であり、そして［Ａ］最
初に一般式（Ｖｌ） １式中、 Ｒ２は上記の意味を有する］ の化合物を、一般的な方法でヒドロキシル基を酸化する
ことにより、一般式（■） ［式中、 Ｒ２は上記の意味を有する］ の化合物に転化させ、 そして第二段階で公知の方 法でエポキシド化を実施することにより、或いは ［Ｂ］ 最初に一般式 （） ［式中、 Ｒ２は上記の意味を有する］ の化合物を一般的な方法により式 （） のアミンを用いてアミ ド化して、 一般式（Ｘ） ［式中、 Ｒ２は上記の意味を有する］ の化合物を与え、 そして別の段階でヒドロキシル 基を公知の方法で酸化することにより、製造でき る。
反応工程は下記の反応式により示すことができる： ヒドロキシル基の酸化用に適している溶媒は、反応条件
下で変化しない一般的な有機溶媒である。
これらには好適には、炭化水素類、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ヘキサン、ンクロヘキサンもしくは
鉱油留分類、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランもしくはジオキサン、アルコール類、
例えばメタノール、エタノールもしくはプロパツール、
ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、
トリクロロメタン、テトラクロロメタンもしくは１．２
ジクロロエタン、氷酢酸、アセトニトリルまたはへキサ
メチル燐トリアミドが包含される。同様に、上記の溶媒
類の混合物も使用できる。
使用できる酸化剤は、有機まｔ；は無機ペルオキソ化合
物、例えばクロロ過安息香酸またはペルオキシ酢酸、ま
たは無機酸化物類、例えば酸化クロムもしくは酸化クロ
ム／ピリジン錯体である。好適な酸化剤は酸化クロムで
ある。
反応温度は０℃〜＋７０℃の範囲内で変えることができ
る。該方法は好適には＋ｌＯ°Ｃ〜＋３０°Ｃの間で実
施される。
酸化は大気圧において実施される。
酸化を実施する時には、１モルの出発化合物当たり１−
１０モルの、好適には５モルの、酸化剤が使用される。
エポキシド化も同様に一般的酸化の場合に挙げられてい
る不活性溶媒中で進行する。この場合に好適な溶媒は四
塩化炭素および塩化メチレンである。
エポキシド化用に適している酸化剤は、有機過酸類、例
えばペルオキシ酢酸もしくは過安息香酸、またはトリフ
ルオロ酢酸、またはマンガンの酸化物類、例えば二酸化
マンガン、である。好適な酸化剤はｍ−クロロ−過安息
香酸および二酸化マンガンである。
酸化剤の量、反応温度、圧力および温度に関して一般的
酸化の場合に示されている指示は、エポキシド化反応用
にも適用できる。
アミド化は上記の不活性溶媒の１種中で、好適にはメタ
ノール中で、進行する。
使用できる助剤は、第三級アミン類、例えばｌ。
５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノ不−５−ンまたは
１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセ−７−
ンまたはジメチルアミノピリジンである。
反応温度は一３０°Ｃ〜０℃の間で変えることができる
。反応は好適には一り０℃〜−ｌＯ°Ｃの間で実施され
る。
一般式（Ｖｌ）の化合物はそれ自体公知であるかまたは
公知の方法により製造できる［ザ・ジャーナル・オン・
ザ・インディアン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｉｎｄｉ
ａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、）、Ｂ章、１９Ｂ（１２）、１
０７５−１０７６参照］。
一般式（■）の化合物はそれ自体公知であるかまたは公
知の方法により製造できる［バイルスタイン（Ｂｅｉｌ
ｓｔｅｉｎ）、１８（３）、４２００参照］。
一般式（［）の化合物はそれ自体公知であるかまたは公
知の方法により製造できる［ヘルペチ力・シミ力・アク
タ（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ）、１９７８．
６１（６）、２２３７−２２４０参照］。
例として挙げられるものは、 ２−エチルアミノ−１−フェニルエタノール２−メチル
アミノ−１−フェニルエタノールである。
本発明に従う方法が良好な収率で正確な構造の化合物類
、例えばクララセンアミド（３３”、４Ｒ本、５Ｒ＊、
７　Ｓ＊）およびネオクララセンアミド（３Ｓ＊、４　
ＲＸ、５　ＲＸ、７　ＲＸ）並びにそれらの誘導体類を
与えるということは驚異的であるとみなすべきである。
Ｒ”＝Ｈである化合物類は、植物抽出物から得られたタ
ララセンアミドおよびネオクララセンアミドと同一であ
る。新規な方法により、・抽出方法と比較して短時間で
しかも複雑でない工程でかなり大量に製造することがで
きる。
製造実施例 実施例１ Ｎ−メチル−Ｎ−７エナシルーシンナムアミド９．０ｇ
’（０，０９モル）の酸化クロムを１４．２５　ｇ（０
，１８モル）の乾燥ピリジンおよび２１０ｍＱの塩化メ
チレンの混合物に加えることにより、酸化クロム溶液を
製造した。混合物を次に室温で１時間撹拌すると、赤色
溶液が得られた。４０ｍ（＋の塩化メチレン中の４．２
　ｇ（０，０１５モル）のＮ−メチル−Ｎ−（β−ヒド
ロキシ−β−フェニル）−エチルシンナムアミドをこの
溶液に加え、そして混合物を１５分間撹拌した。反応溶
液を短いカラム（シリカゲル２５Ｘ２ｃｍ）に急速適用
し、そして後者を２００＋＋＋１２の塩化メチレンで洗
浄した。
濾液を蒸発乾固した。これにより３．４ｇの黄色固体が
得られ、それをベンゼンから再結晶化させｔこ　。
収量：３．１ｇ、融点°Ｃ１４１−１４２，５℃０．１
　ｇ、融点°ｃ　：　１３８−１４１　′ｃ（母液から
） 実験式：Ｃ＋ｓＨ＋ｔＮＯｚ 元素分析：計算値％−Ｃ７７，４２Ｈ６，０９Ｎ　５．
０２実測値％−Ｃ７７，４４Ｈ６，１２Ｎ　４．９０実
施例２ Ｎ−メチル−Ｎ−（β−ヒドロキシ−β−フェニル）−
エチル−フェニルグリシドアミドａ）５０ｍＱのメタノ
ール中の３５．７　ｇ（０，２モル）の３−７エニルグ
リシド酸メチルおよび５０ｍＱのメタノール中の４３．
６　ｇ（０，２８モル）のＮ−メチル−Ｎ−β−ヒドロ
キシ−β−フェニル−エチルアミンをそれぞれ一１６℃
に冷却し、そして次に１．０ｇの４−ジメチルアミノピ
リジンの添加物と一緒にした。混合物を一１６°Ｃの温
度に５日間放置し、そして２０１１１１２部分の水を毎
日撹拌しながら加えた。５日後に残渣を濾別し、そして
フロキュレーションが起きるまで水冷メタノールで洗浄
した。これにより白色固体が得られた。
収量：２５．９ｇ（理論値の４３．５％）Ｒ１二Ｏ，３
５（Ｓ　ｉ　Ｏｘ板、クロロホルム／メタノール１００
：３の移動相系） 融点’Ｃ！　：　ｌ　４３−１４６°Ｃｂ）２．６ｇの
水酸化ナトリウムの２５−２８％強度メタノール溶液を
３３．２　ｇ（０，２２モル）のＮ−メチル−Ｎ−β−
ヒドロキシ−β−７二二ルーエチルアミンの５０＋＋Ｑ
のメタノール中溶液に加えた。混合物を一１６°Ｃに冷
却し、そして３５゜６　ｇ（０，２モル）の３−フェニ
ルグリシド酸メチルの５０ｍＱのメタノール中溶液を加
えた。溶液を一１６°Ｃに２４時間放置した。残渣を濾
別し、そして次に水冷メタノールおよびエーテルで洗浄
した。母液から別の生成物が得られた。これにより白色
固体が得られた。
収量：２７．５ｇ（理論値の４６．３％）融点℃：１５
０−１５１’０ 実施例３ Ｎ−メチル−Ｎ−７エナシルー３−フェニルグリシドア
ミド ａ）２．４　ｇ（０，００８６モル）の実施例１の化合
物および８．６　ｇ（０，０４モル）のｍ−クロロ過安
息香酸を１７０ｍＱのクロロホルム中に溶解させ、そし
て溶液を室温に２日間放置した。残渣を濾別し、そして
濾液を連続的に亜硫酸ナトリウム溶液（１０％強度）、
炭酸ナトＩＪウム溶液（１０％強度）および水で洗浄し
、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去
し、残渣をＦ３ｍＱのベンゼン／乾燥エーテル（１：　
１）中に溶解させ、そして溶液を冷蔵庫中で冷却した。
未反応の出発物質を除去した後に、混合物を濾過した。
油状残渣をクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．２５ｇ（理論値の４９．２％）’Ｈ−ＮＭＲ
（９０ＭＨ’ｚ、ＣＤＣ（１，）：δ−３，０９（ｓ）
＋３−２１（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）；３．４９（ｄ）＋
　３．８８（ｓ　、Ｊ　＝　２．７　Ｈｚ　。
ＩＨ）；　　４．０４（ｄ）＋４．１　５（ｄ、Ｊ＝２
．７Ｈｚ、ｌＨ）；　４．８２，５．０４（ＡＢ、Ｊ＝
１８Ｈｚ）＋４．９６（Ｓ、２Ｈ）：　７．３０−７゜
８（ｍ、８Ｈ）；８．０１（ｄｄ、Ｊ”１．８Ｈｚ。
８Ｈ，ｚ）＋８．０６（ｄｄ、Ｊ　＝２．７Ｈｚ。
８　Ｈｚ　、２　Ｈ） ｂ）３６ｇの活性化された二酸化マンガンを５゜９４ｇ
（０，０２モル）の実施例２の化合物の激しく撹拌され
ている溶液に加えた。薄層クロマトグラフィーにより出
発物質がもはや検出されなくなるまで、混合物を１．５
時間撹拌した。二酸化マンガンを濾別し、そして塩化メ
チレンで洗浄した。
−緒にした濾液を最初に２０ｍＱの１５％強度亜硫酸水
素ナトリウム溶液で次に２０ｍＱの飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム溶液上で乾燥
した。これにより粘着性の透明な残渣が得られ、それは
放置すると固化した。再結晶化により、白色の針状結晶
を与えた。
収ｉ：４．４２ｇ（理論値の７５％） 融点、’Ｃニア６．５−７９°Ｃ ２回目の再結晶化後に、７８．５−８０°Ｃの融点が検
出された。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（２３）　：δ−３，１２
（ｓ）＋３．２６（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．５２（
ｄ）＋３．８５（ｄ、ＩＨ，Ｊ−２Ｈｚ）；　４．０７
（ｄ）、４．１９（ｄ、ＩＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）；　　４
．８８（ｄ）、５．１９（ｄ）、（２Ｈ，Ｊ　−１８Ｈ
ｚ、ＰｈＣ０ＣＨｚ）；　７．３０−８．１６（ｍ。
１０Ｈ） 実施例２および３の工程と同様にして、下表１および２
に挙げられている化合物を製造できた。
虹 −Ｂｒ −ＣＱ −Ｆ −Ｆ −Ｂｒ １４５−１４６℃ １３１−１３２℃ １３４−１３５℃ １５０−１５２℃ １５４−１５６℃ ３８．４ｇ ３２．４ｇ ２９．５ｇ ３４．９ｇ ３１．４ｇ 表２ ９　　　　　ｍ−Ｂｒ　　　　　１１７−１１９℃　　
７１．３％１０　　　　　ｍ−Ｃｆ２　　　　　８５−
８７℃　　６７．１％１１　　　　　　ｍ−Ｆ　　　　
　　　８１−８３℃　　　７２．９％１２　　　　　　
ｐ−Ｆ　　　　　　　９９−１０１’ｃ　　　　８５．
７％１３　　　　　　ｐ−Ｂｒ　　　　　　１５４−１
５６℃　　　７４．２％実施例１４および実施例１５ （±）３（Ｓ＊）、４（Ｒ＊）、５（Ｒ本）−１−メチ
ル−３ヒドロキン−４−フェニル−５−ベンゾイルピロ
リジン−２−オン（１４）および （±）３（５本）、４（Ｒ本）、５（Ｓ＊）−１−メチ
ル−３−ヒドロキシ−４−７エニルー５−ベンゾイルピ
ロリジン−２−オン（１５） ａ）ｌｏｗＱのテトラヒドロフラン中の４９０ｍｇ（１
，６６ミリモル）の実施例３の化合物を、撹拌しそして
一７２℃に冷却しながら、４ミリモルのリチウムジイソ
プロピルアミドの５＋ａ（２のテトラヒドロフラン中溶
液に滴々添加した。混合物を４時間冷却し、そして出発
物質がもはや検出できなくなるまで撹拌した。この後に
、１００ｒＲＱの水をゆっくり加えた。テトラヒドロフ
ランを真空中で除去した。これにより６８０ｍｇの褐色
の半固体粗製生成物が得られ、それをクロマトグラフィ
ー（クロマトトロン）により精製した。これにより、融
点が１９３−２０１°Ｃの実施例１４の化合物が得られ
た。再結晶化後に、融点は２０８−２１０°Ｃであった
。生成物は天然産出タララセンアミドの酸化により得ら
れた化合物と同一であった。さらに、混合物の融点は減
少しなかった。
実験式：　ＣｒａＨｒｔＮ　Ｏｓ 元素分析：計算値：　Ｃ７３，２２Ｈ５，７６Ｎ　４．
７５実測値：　Ｃ７３，２７Ｈ５，６７Ｎ　４．７０”
ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＬ）　： δ−２，９２（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｘ）；　３．９２（ｔ
。
Ｊ　＝　８−５　Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ、Ｃ４Ｈ）　；　３
−４０　（ｂ　ｒ　。
ｓ、ＩＨ，Ｄ２０と交換可能）；４．９３（ｄ。
Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ　、　ｌ　Ｈ、Ｃ３Ｈ）　；　５
−５０　（ｄ　。
Ｊ　＝８．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｃ，−Ｈ）；　７．０４−７
゜８４（ｍ、ＩＯＨ，ＡｒＨ） クロマトグラフィーによる分離でも、１９８２００°Ｃ
の融点を有する実施例１５の化合物が得られた。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ３）　：δ−２，９７（
ｓ　、３Ｈ，ＮＣＨ３）；　３．３５（ｔＪ＝７．２Ｈ
ｚ、ＩＨ，Ｃ，−Ｈ）；　３．７０（ｂ　ｒ　、ｓ　、
　ｌ　Ｈ，Ｄ２０と交換可能）；４．５８Ｃｄ、Ｊ−７
−２Ｈｚ、ＩＨ，Ｃｘ　　Ｈ）：５．１８（ｄ、Ｊ−７
，２Ｈｚ、ｌＨ，Ｃ３−Ｈ）；　７．０４−７，８４（
ｍ、ＩＯＨ，ＡｒＨ） 実施例１４および実施例１５をｌ：２の比で一緒にした
総収率は理論値の３０％であった。
ｂ）２．９５　ｇ（１０ミリモル）の実施例３の化合物
の７０ｍＱのメタノール中溶液をナトリウムメトキシド
（その場で１．１５ｇ（５ミリモル）のナトリウムおよ
び１００ｍ１２の無水メタノールから窒素雰囲気下で製
造された）の撹拌されている溶液に加えた。混合物を３
０分間撹拌し、３．０ｇの氷酢酸で酸性化し、そして次
に濃縮した。残渣を塩化メチレン中に溶解させ、モして
カラム（ＳｉＯ２）上でのクロマトグラフィーにより分
離した。これにより、０．５９ｇ（理論値の２０％）の
融点が２１０−２１４°Ｃの実施例１４の化合物（酢酸
エチルから再結晶化された）および１．５９ｇ（理論値
の５３％）の融点が１８０−１８２℃の実施例１５の化
合物（同様に酢酸エチルから再結晶化された）が得られ
た。
ｃ）８．８　ｇ（２８，８ミリモル）の実施例３の化合
物を１００＋ｌＩＱの塩化メチレン中に溶解させ、そし
て５０ｍ＋２の１％強度水酸化テトラメチルアンモニウ
ム溶液を加えた。溶液を室温で２４時間撹拌した。有機
相を分離し、モして水相を塩化メチレンを用いて抽出し
た。有機相を一緒にし、そして飽和炭酸水素ナトリウム
溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を除去
すると、８．２ｇの固体が得られｔ；。後者を酢酸エチ
ルから再結晶化させると、６．１ｇの実施例１５の化合
物が得られｔ；。母液からの別の沈澱を考慮に入れると
、緒にして理論値の８０．６％の総収率が得られた。
カラムクロマトグラフィーおよび再結晶化による分離で
、１．５５ｇ（理論値の１７．６％）の融点が２１３−
２１５℃の実施例１４の化合物および４．８ｇ（理論値
の５４．５％）の融点が１８２−１８３℃の実施例１５
の化合物が得られｔ；。
ｄ）０．１６８ｇ（４ミリモル）の水酸化リチウム溶液
の４０ｍＱの水中溶液を３°Ｃに冷却し、モして２０ｒ
Ｑのメタノール中の１．１８ｇ（４ミリモル）の実施例
３の化合物を撹拌しなから滴々添加した。
混合物を次に３°Ｃで約５時間撹拌した。混合物を冷凍
機中に一夜入れると、これにより０．９６ｇの沈澱した
白色固体が得られ、それを溶液から濾別し、そして別の
０．２１ｇを濾液から濾別した。
クロマトグラフィーおよび再結晶化による精製で、４６
２ｍｇ（理論値の３９％）の融点が２０３−２０５°Ｃ
の化合物および３５７ｍｇ（理論値の３０％）の実施例
１５の化合物が得られた。
実施例１４および１５の化合物を与える環化は別の反応
条件下で実施することもでき、そしてこれらを表３に示
す。
ジオキサン　ＬＤＡ（ヘキサン中） ベンゼン　　ＢｕＬ　ｉ　（ヘキサン中）ベンゼン　　
ＮａＨ ｔ−ＢｕＯＦＩ　　　　ｔ−ＢｕＯＬｉｔ−ＢｕＯＨｔ
−ＢｕＯＮａ ｔ−ＢｕＯＨｔ−ＢｕＯＫ ＣＨｚＯＨＣＨｓＯＬｉ ＣＨｓＯＨＣＨ３０Ｋ ＣＨｌＯＨＬｉＯＨ，Ｈ２０ ＣＨ，ＯＨＮａ０Ｈ ＣＨ，ＯＨＫＯＨ ＣＨ３０Ｈ／Ｈ２０Ｍｅ、Ｎ”０Ｈ ＣＨ２ＣＱｄＨ２０ＫＯＨ Ｅｔ２０／）１２０　　　ＫＯＨ Ｅｔ、Ｏ／ＴＨＦ／Ｈ２０Ｌｉ０Ｈ ２１，４ ２２，７ １８，８ ２３，２ ２１，２ ２１，４ ８３，４ ７５，５ ８６，８ ８５、ｉ ｓｏ、ｉ ５ ７ ７ ０ １／２．５ １／２．６ １／３ １／３．６ １／３．４ １／２．８ １／１．９ １／２．１ １／１．７ １／２ １／１．９ １／１．９ １／２．１ １／１．２ １／１ 表４中に挙げられている例は、 実施例１４およ び１５の工程と同様にして製造された。
６ ｍ−Ｂｒ ７４．７ １８７−１８８ ３２５０（ＯＨ） （シス） １７００（Ｐｈ−Ｃｏ） １６７０（−ＮＧＯ） ７− ７４、７ １６６−１６８ （トランス） ８ −ＣＱ ７４、８ １７９−１８０ ３２４０（ＯＨ） （シス） １６８０（ＮＧＯ） （Ｐｈ−Ｇｏ） ９ −Ｃ１２ ７４、８ １６０−１６２ （トランス） １７８−１８０ ３３００（ＯＨ） （シス） １６７０（−ＮＧＯ） １７００（Ｐｈ−Ｃｏ） −Ｆ （トランス） −Ｆ ７４、６ １８０−１８３　　３２５０（ＯＨ） （シス）　　　１６７５（−ＮＧＯ） １６９０（Ｐｈ−Ｃｏ） −Ｆ ７４、６ （トランス） −Ｂｒ ７６、６ １７３−１７５ ３２５０（ＯＨ） （シス） １６７５（−ＮＧＯ） １６９５（Ｐｈ−Ｃｏ） −Ｂｒ ７６、６ 実施例２６ クララセンアミド １５ｍｇ（０．４ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウム
を７　４ｍｇ（０．２　５ミリモル）の実施例１４の化
合物の’ｒｏｒｎＱの乾燥メタノール中溶液に撹拌しな
がら嫡々添加した。薄層クロマトグラフィーにより出発
物質がもはや検出できなくなるまで、混合物を撹拌した
（４０分間）。メタノールを真空中で除去し、モして残
渣を希（５％強度）塩酸で酸性化して５−６のｐ　Ｈと
した。残渣を濾別した。
酸水相の塩化メチレン抽出物からも白色固体が得られた
。白色固体は６　２ｍｇの量（理論値の８３。
７％）で育？［シており、そして２３７−２３９°Ｃの
融点を有していた。再結晶化後に、融点は２４４−２４
６°Ｃであった。合成生成物を天然に得られた生成物と
混合しても、融点は減少しなかった。
元素分析：計算値：　Ｃ　７２．７０　Ｈ　６．４４　
Ｎ　４．７１実測値：　Ｃ　７２．５７　Ｈ　６．４６
　Ｎ　４．５０’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ，９０ＭＨ
ｚ）：δ−３　、０　５（ｓ　、３　Ｈ，ＮＣＨｘ）；
　３　−６　０（ｍ。
Ｉ　Ｈ，Ｃ，−Ｈ）；３．８　８（ｍ，ｌ　Ｈ．Ｃ，−
Ｈ）；４、３２（ｍ．ＬＨ，Ｃｓ　　Ｈ）；４．６７（
ｄ．ＬＨ。
Ｊ−３Ｈｚ，Ｃｙ　　　Ｈ）；５．４２（ｍ，ＬＨ，Ｏ
Ｆ（）；６．５５−７．２５（ｍ，ＩＯＨ，ＡｒＨ）実
施例２６に対する工程と同様にして、表５に挙げられて
いる化合物を製造できた。
表互 実施例 Ｒ２ 融点℃ 収率 ！ 実施例３２ （±）３（Ｓ）Ｋ）、４（Ｒ＊）、５（ＳＸ）−１−メ
チル−３−ｏ−テトラヒドロピラニル−４−フェニル−
５−ベンゾイル−ピロリジン−２−オン０．８９ｇ（３
ミリモル）の実施例１５の化合物を３５＋ｘ１２の塩化
メチレン中に溶解させ、そして溶液を次に７６０ｍｇの
２．３−ジヒドロビランおよび７５ｍ１２のｐ−１−ル
エンスルホン酸ピリジニウムと反応させた。反応溶液を
室温で一夜撹拌した。
この後に、１５ｍ１２の塩化メチレンを加え、溶液を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶媒を除去すると、１．０５ｇ（
理論値の９２％）の融点が１６５−１６８℃の標記化合
物が得られた。それを塩化メチレン／ジエチルエーテル
から再結晶化させた。
結晶は１７３−１７５℃の融点を有していた。
実験式：　Ｃ！３ＨａｓＮ　０４ 元素分析：計算値：　Ｃ７２，８０Ｈ６，６４Ｎ　３．
６９実測値：　Ｃ７２，９７Ｈ６，６６Ｎ　３．７３１
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３，９０ＭＨｚ）：８＝　１．
２０−２．０（ｍ、６Ｈ）；　２．９３（ｓ、３Ｈ。
ＮＣＨ３）；３．１０　３．４８（ｍ、３Ｈ）；４．４
６＋４．６４（ｄ−＋−ａ、ｌＨ，Ｊ−６．３Ｈｚ、Ｃ
＊−Ｈ）；４．９７＋４．９５（ｄ＋ｄ。
ＩＨ，Ｊ−５，５Ｈｚ、Ｃｓ　　Ｈ）；　５．ｌ　７＋
４−１０（ｍ＋ｍ、ＩＨ）；　７．１０−７．７０（ｍ
。
１０Ｈ，Ａｒｌ４） 実施例３３および実施例３４ （±）３（ＳＸ）、４（Ｒ本）、５（ＳＸ）、７（Ｒ’
）−１−メチル−３−ヒドロキシ−４−７エニルー５−
（ｇヒドロキシベンジル）ピロリジン−２−オン（ネオ
クララセンアミド） ａ）２ｍａの乾燥テトラヒドロフラン中の１００ｍｇの
実施例１５の化合物を１０℃に冷却し、そして２ｍｆ２
（２ミリモル）のりチウムトリーセヵンダリーープチル
ーポロハイドライド／テトラヒドロフラン溶液を加えた
。反応溶液を−ｌＯ°Ｃにおいて１時間撹拌した。この
後に、１ｍｆ２の３０％強度過酸化水素溶液および１ｍ
Ｑの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を１０
ｍＱずつの塩化メチレンで３回抽出した。抽出物を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、そして次に
乾燥硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物がほとんど乾
燥するまで、溶媒を蒸発させた。混合物を次に２ｍＱの
ジエチルエーテルで処理した。これにより、９１ｍｇの
白色固体が得られた。
薄層クロマトグラフィーはＲ７値０．２３および０．３
５（シリカゲル板、酢酸エチル）を有する２種の生成物
の存在を示し、それはネオクララセンアミド（実施例３
３）および異性体（実施例３４）であると確認できた。
薄層クロマトグラムおよび’Ｈ−ＮＭＲ中の−Ｎ−ＣＨ
，基の信号のシフト（δ−３，１５、２，８９）により
、実施例３３および３４の生成物生皮比を３：ｌと決め
ることができｌ；。
ｂ）３７９ｍｇ（１，０ミリモル）の実施例３２の化合
物の８ｍＱのテトラヒドロ７ラン中溶液を一１５℃のテ
トラヒドロフラン中の３ｒｎＱＣ３ミリモル）のトリー
セカンダリーープチルーポロハイドライドで処理した。
反応溶液を一１０℃〜−１５℃において４０分間撹拌し
た。この後、５ｍ１２の水を加え、そして溶液を１＋１
１１２の３．７Ｎ硫酸で酸性化した。混合物を室温で５
時間撹拌し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、炭酸水
素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で溶液
が中性となるまで連続的に洗浄した。溶液を乾燥し、そ
して溶媒を除去した。残渣を、１滴の３．７Ｎ硫酸を含
有しているエタノール／水（１：　ｌ）系中で再結晶化
させた。これにより、２４０ｍｇ（理論値の５１％）の
融点が２０９−２１２℃の固体が得られた（天然産出ネ
オクララセンアミドの融点：２０５−２０６°Ｃ）。
’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＱ、、９０ＭＨｚ）：δ−２，０
（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）；３．０８（ａ、３Ｈ。
ＮＣＨに　３．ｌ　５（ｔ　、ｌ　Ｈ，Ｊ−３Ｈｚ。
Ｃ４Ｈ）　；　３−７４　（ｔ　、　ｌ　Ｈ、Ｊ　−３
Ｈｚ　。
Ｃ，−Ｈ）；　４．１３（ｄ、ＩＨ，Ｊ−３Ｈｚ。
Ｃ５−Ｈ）；　５．１７（ｄ、ｌＨ，Ｊ−３Ｈｚ。
Ｃ７Ｈ）；　６．６４　７．２９（ｍ、ＩＯＨ。
ＡｒＨ） 別の反応条件下での実施例１５および３２の化合物ゐ還
元の結果を、表６中に挙げられている実施例により示す
。
衆亙 ５ ２ ５ ２ ５ ２ ５ ５ ２ ５ ＭｅＯＨ Ｍｅａｌ（ ＨＦ ＨＦ ＣＨ２Ｃｌ２２ ＣＨ，Ｃ１２２ ＤＭＥ ＨＦ ＨＦ −ＰｒＯＨ 室温 室温 室温 室温 −５ −５ １５ ５ ０ １，２／１ １０／１ １／１ １０／１ １／２ ８／１ １／１．２ ２．８／１ １０／１ １／２０ ０−９０ １ ０−９０ 実験部分、略字 ＤＭＥ−ジメトキシエタン ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミドｔＢｕＯＨ−ダ
ーシャリーーブタノールＴＨＦ−テトラヒドロフラン ＣＨｘＣＱｘ瓢塩化メチレン １−Ｐｒ０Ｈ−インプロパツール ＭｅＯＨ＝メタノール 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
１、一般式 ［式中、 Ｒ１は式 ％式％ ） または式 （ネオクララセンアミ ド３　Ｓ’、４　Ｒ’、５　Ｓ’ ７Ｈ本） の基を表わすか、 または 式 ％式％ 塩素または臭素を表わす１ のクララセンアミ ド、 ネオクララセンアミドおよ びそれらの誘導体類の製造方法において、一般式 ［式中、 Ｒ２は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］の化合物
を最初に不活性有機溶媒中で塩基の存在下で環化して、
式 １式中、 Ｒ２は上記の意味を有する】 の２種の異性体類を生威し、そして別の段階で、ａ）一
般式（ＩＶ）の化合物を立体特異的に還元してＲ１が式 ％式％） の基を表わす一般式（１）の化合物を与えるか、或いは ｂ）選択される反応条件および還元剤により、般式（Ｉ
［［）の化合物を還元して、Ｒ１が式の基を表わす一般
式（Ｉ）の化合物を与えるか、或いは Ｃ）一般式（■）の化合物を２．３−ジヒドロピランと
反応させて、一般式 ［式中、 Ｒ２は上記の意味を有する］ の化合物を与え、そして次に生成物を立体特異的に還元
して、Ｒ１が式 ％式％ の基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を与え、そして適宜
、異性体類を一般的なりロマトグラフィー方法により分
離することを特徴とする方法。
２、環化用の溶媒が、不活性有機溶媒、例えばエーテル
類、例えばテトラヒドロ７ラン、ジエチルエーテルもし
くはジオキサン、またはアルコール類、例えばメタノー
ルもしくはエタノール、またはハロゲン化された炭化水
素類、例えば塩化メチレンもしくは四塩化炭素、または
それら同士もしくは適宜水とのそれらの混合物であるこ
とを特徴とする、上記１の方法。
３、環化で使用される塩基が、アルカリ金属アルコレー
ト類、アルカリ金属アミド類またはアルカリ金属水素化
物類、例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキ
シド、カリウムブトキシド、ナトリウムブトキシドもし
くはリチウムブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウムもしくは水酸化カリウム、水素化ナトリウム、リ
チウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、または
水酸化アンモニウム類、例えば水酸化テトラメチルアン
モニウム、であることを特徴とする、上記ｌおよび２の
方法。
４、環化を２相転移反応の条件下で実施することを特徴
とする、上記１〜３の方法。
５、ケト官能基からヒドロキシル官能基への還元を一般
的還元剤、例えば金属水素化物、複合水素化物まＩ；は
有機アルミニウム化合物、を用いて実施することを特徴
とする、上記１〜４の方法。
６、エーテル化を２．３−ジヒドロビランを用いて塩化
メチレン中でｐ−）ルエンスルホン酸ピリジニウムの存
在下で実施することを特徴とする、上記１〜５の方法。
７、一般式 １式中、 Ｒ２は水素、 弗素、 塩素または臭素を表わす］ の中間生成物。
８、式 ［式中、 Ｒ２は水素、 弗素、 塩素または臭素を表わす］ の中間生成物の製造方法において、 ［Ａ］一般式 ［式中、 Ｒ２は上記の意味を有する１ の化合物を最初に一般的方法によるヒ ドロキシル 基の酸化により一般式 ［式中、 Ｒ２は上記の意味を有する］ の化合物に変え、 そして第二段階で一般的方法に よりエポキシド化を実施するか、 或いは ［Ｂ］一般式 ［式中、 Ｒ２は上記の意味を有する］ の化合物を最初に式 ドを用いて一般的方法でアミ ド化して、 般式 ［式中、 Ｒ２は上記の意味を有する］ の化合物を与え、そして別の段階で、ヒドロキシル基を
公知の方法で酸化することを特徴とする方法。
９、有機または無機ベルオキソ化合物、例えばクロロ過
安息香酸もしくはペルオキシ酢酸、または無機酸化物類
、例えば酸化クロムもしくは複合酸化クロム／ピリジン
、をヒドロキシル基の酸化用に使用することを特徴とす
る、上記８の方法。
１０、ヒドロキシル基の酸化を＋１０℃〜＋７０℃の温
度範囲で実施することを特徴とする、上記８および９の
方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （クラウセンアミド３Ｓ＾＊，４Ｒ＾＊，５Ｒ＾＊，７
    Ｓ＾＊）の基を表わすか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ネオクラウセンアミド３Ｓ＾＊，４Ｒ＾＊、５Ｓ＾＊
    、７Ｒ＾＊） の基を表わすか、または 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、そして Ｒ＾２は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］のクラ
    ウセンアミド、ネオクラウセンアミドおよびそれらの誘
    導体類の製造方法において、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾２は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］の化合
    物を最初に不活性有機溶媒中で塩基の存在下で環化して
    、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）および▲数
    式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、 Ｒ＾２は上記の意味を有する］ の２種の異性体類を生成し、そして更なる段階で、ａ）
    一般式（IV）の化合物を立体特異的に還元してＲ＾１が
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼（クラウセンアミド
    ） の基を表わす一般式（ I ）の化合物を与えるか、或い
    は ｂ）選択される反応条件および還元剤により、一般式（
    III）の化合物を還元して、Ｒ＾１が式▲数式、化学式
    、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ の基を表わす一般式（ I ）の化合物を与えるか、或い
    は ｃ）一般式（III）の化合物を２，３−ジヒドロピラン
    と反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、 Ｒ＾２は上記の意味を有する］ の化合物を与え、そして次に生成物を立体特異的に還元
    して、Ｒ＾１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わす一般式（ I ）の化合物を与え、そして適
    宜、異性体類を一般的なクロマトグラフィー方法により
    分離することを特徴とする方法。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾２は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］の中間
    生成物。
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