CN1058707C - dl－反式－4－苯基－5－邻氯苄基吡咯烷酮－2的合成工艺 - Google Patents

dl－反式－4－苯基－5－邻氯苄基吡咯烷酮－2的合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN1058707C
CN1058707C CN97123419A CN97123419A CN1058707C CN 1058707 C CN1058707 C CN 1058707C CN 97123419 A CN97123419 A CN 97123419A CN 97123419 A CN97123419 A CN 97123419A CN 1058707 C CN1058707 C CN 1058707C
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
trans
chloro
dbu
silica gel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN97123419A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1191218A (zh
Inventor
杨小生
郝小江
周俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Ye He Kang biological medicine technology Co., Ltd.
Original Assignee
Kunming Institute of Botany of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kunming Institute of Botany of CAS filed Critical Kunming Institute of Botany of CAS
Priority to CN97123419A priority Critical patent/CN1058707C/zh
Publication of CN1191218A publication Critical patent/CN1191218A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1058707C publication Critical patent/CN1058707C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

提供一种dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的全合成工艺。与现有技术相比，存在确立了dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的最优化全合成路线及反应条件，成功地实现了3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯(中间体II)的顺反异构体的转化，解决了较为昂贵试剂DBU的有效回收利用问题，使总收率提高近2倍，且原料简单易得，溶剂和试剂要求不苛刻，反应条件简单易行，后处理方便，易于工业化生产等方面的优点。

Description

dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的合成工艺
本发明涉及药物化合物合成领域，尤其涉及改善脑功能障碍、治疗老年性痴呆病、增进学习记忆药物dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的合成。
dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2化合物，其合成方法以及作为钙拮抗剂、改善脑功能障碍、治疗老年性痴呆病、增进学习记忆药物的应用，已申请了中国专利，专利公开号为1120036A。但该专利申请中的合成工艺总收率较低，操作较为繁琐，反应条件较为苛刻，不易于扩大规模生产。
本发明的目的在于克服现有技术合成工艺存在的上述缺点，提供一种原料简单易得，溶剂和试剂要求不苛刻，反应条件不需严格控制无水无氧条件，易于工业化生产的dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的全合成工艺。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的全合成工艺，用邻氯苯甲醛、硝基甲烷在少量甲醇存在下，0-5℃，10％KOH水溶液调反应液PH为8-9，反应2小时，原料转化为硝基醇2-邻氯苯基-2-羟基硝基乙烷后，再用10％KOH水溶液调PH大于10，然后迅速倒入浓盐酸的冰水中，搅拌30分钟后，过滤，冰盐水洗至中性得中间体IV2-邻氯苯基硝基乙烯，将其溶解在氯仿和异丙醇的混合溶剂中，柱层析硅胶存在下，硼氢化钠还原得中间体III2-邻氯苯基硝基乙烷，加入肉桂酸甲酯共同溶解于乙腈中，在有机碱DBU作用下，室温反应三天后得混合中间体II1∶1顺式和反式混合中间体3-苯基-4硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯，将混合中间体加热溶于乙腈中，加入催化量的DBU，搅拌下自然冷却至室温，有大量沉淀物析出，过滤出沉淀后，母液再重结晶2-3次，此时产物为反式中间体II反式3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯；另以甲醇或乙醇为溶剂，以三倍于氯化镍摩尔量的硼氢化钠还原氯化镍为硼化镍，再与过量的水合肼共同还原上述反式中间体II产物，得最终产物dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2。
上述工艺在中间体III2-氯苯基硝基乙烷与肉桂酸甲酯反应后，有机碱DBU按下所述进行回收：将所得的1∶1顺式和反式混合中间体3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯的反应液直接经过减压硅胶干柱，用乙酸乙酯洗脱未反应的原料和所得1∶1顺式和反应混合中间体后，将其柱的后部分硅胶取出，用甲醇或乙醇浸泡，过滤回收溶剂得DBU。
上述上艺反应过程中沉淀或结晶产物表面吸咐的少量DBU按下所述去除：将沉淀或结晶研碎后，加到减压硅胶干柱的上面，减压条件下氯仿溶解抽洗，再用乙酸乙酯洗柱，回收洗脱液得纯净的反式中间体II。
上述工艺由反式中间体II合成最终产物的步骤按下所述进行：在室温、搅拌条件下，氯化镍首先溶于甲醇或乙醇中，再分批加入硼氢化钠，继续搅拌30分钟后，加入反式中间体II，回流状态滴加水合肼，继续回流3-5小时后得最终产物。
上述的全合成工艺路线可以表示为：
Figure C9712341900041
与现有技术相比，本发明合成工艺的有益效果在于：确立了dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的最优化全合成路线及反应条件，成功地实现了3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯(中间体II)的顺反异构体的转化，解决了较为昂贵试剂DBU的有效回收利用问题，使总收率提高近2倍，且反应条件简单易行，后处理方便，易于工业化生产。
下面用本发明的具体实施方案来进一步阐明本发明的技术方案，但本发明的内容并不局限于此。
实施例一：
1、2-邻氯苯基硝基乙烯(中间体IV)的合成：
方法A：8g邻氯苯甲醛(0.057mol)与硝基甲烷(5.2g，0.086mol)混于25毫升甲醇中，0-5℃、搅拌下滴加10％的KOH水溶液调反应液的PH为8-9，继续反应2小时(TLC检查反应进程)，滴加10％的KOH水溶液调PH大于10，反应30分钟后，将此反应液迅速倒入浓盐酸的冰水中，搅拌30分钟，加入一定量的饱和食盐水，过滤出沉淀，冰水洗至中性，干燥后得8.4g 2-邻氯苯基硝基乙烯(80％).
方法B：8g邻氯苯甲醛(0.057mol)与硝基甲烷(5.2g，0.086mol)混于25毫升甲醇中，0-5℃、搅拌下滴加10％的KOH水溶液调反应液的PH为8-9，继续反应2小时(TLC检查反应进程)，用乙醚与乙酸乙酯的混合溶液萃取出2-邻氯苯基-2-羟基硝基乙烷(收率：90％)，醋酐/吡啶脱水后定量生成2-邻氯苯基硝基乙烯.
2-邻氯苯基-2-羟基硝基乙烯：C8H8ClNO3，油状物，EI/MS：201(M+)，183，166，154，139，111.91，77.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59，7.50-7.30(m，4H)，5.78(dd，J＝2.1，9.5Hz，1H)，4.66(dd，J＝2.5，13.3Hz，1H)，4.40(dd，J＝9.6，13.4Hz，1H)，3.66(w，1H).13C-NMR(400MHz，CDCl3)δ：135.5，131.1，129.5，127.2，127.2，IRcm-1(涂膜)：35201556，1378，759，739.
2-邻氯苯基硝基乙烯(中间体IV)，黄色针状结晶(乙醇)，熔点：44-45.5℃，C8H6ClNO2，EI/MS：183，148，136，118，101.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.36(d，J＝13.7Hz，1H)，7.90-7.30(m，5H).13C-NMR(`500MHz，CDCl3)6：138.8，136.0，135.0，132.7，130.7，128.6，128.5，127.5.IRcm-1(KBr)：1631，1589，1524，1510，1469，1335，964，765，750
2.  2-邻氯苯基硝基乙烷(中间体III)的合成
5g(0.027mol)2-邻氯苯基硝基乙烯(中间体IV)溶解在81ml异丙醇和432ml氯仿中，室温、搅拌下，加入54g层析柱硅胶，再分批加入3g NaBH4(0.081mol)，反应5小时，过滤硅胶，回收溶剂后的油状物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得4.5g 2-邻氯苯基硝基乙烷(中间体III)(90％).
淡黄色油状物，C8H8ClNO2，EI/MS：185(M+)，138，103，77.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.34(m，1H)，7.19(m，3H)，4.60(t，J＝7.0Hz，2H)，3.38(t，J＝7.0Hz，2H).13C-NMR(400MHz，CDCl3)δ：133.6，133.2，130.7，129.4，128.7，127.0，73.9，31.0.IRcm-1(涂膜)：1545，1375，1050，760.
3.反式中间体(II)3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯
5g(0.027mol)2-邻氯苯基硝基乙烷(中间体III)和4.4g(0.027mol)肉桂酸甲酯溶解在30ml乙腈中，室温、搅拌下加入4.1gDBU，避光反应3天后，反应液直接经过减压硅胶干柱层析，乙酸乙酯洗柱并将柱抽干，回收溶液后的残留物经重结晶(石油醚-乙酸乙酯)和硅胶柱层析得1∶1顺反式混合中间体II(3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯)(8.9g，83％).顺反异构化：1∶1顺反式中间体II(3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯)溶于热的乙腈中，趁热加入0.0027mol DBU，搅拌下冷却至室温，有大量沉淀析出(此沉淀为反式中间体II，3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯)，过滤沉淀后的母液浓缩后再结晶，过滤结晶后的母液再浓缩、结晶，如此重复2-3次就可将1∶1顺反式中间体II(3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯)几乎全部转化成反式构型.通过上法得到的反式中间体II(反式3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯)研碎后经减压硅胶干柱(氯仿溶解，乙酸乙酯洗柱)就可除去吸附在晶体表面的少量DBU而获得纯净的反式中间体II(反式3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯).DBU的回收：洗除未反应完的原料及1∶1顺反式中间体II(3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯)的减压硅胶柱的后部分硅胶取出后，乙醇或甲醇浸泡，过滤硅胶，溶液回收，即得回收DBU.
反式中间体II(反式3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯)：无色柱晶(石油醚-乙酸乙酯)，m.p.122-123℃.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.50-6.09(m，9H)，5.08(m，1H)，3.77(m，1H)，3.50(s，3H)，3.00(m，2H)，2.81(dd，J＝10，16Hz，1H)，2.66(dd，J＝4，16Hz，1H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：170.6，137.3，133.7，133.1，131.1，129.6，129.0×3，128.3×3，127.2，91.7，51.7，46.0，37.6，36.3.IR：cm-1(K Br)：1730，1545，1370，1595，1490.
顺式中间体II(3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯)：无色针晶(石油醚-乙酸乙酯)m.p.106-107℃.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.50-7.05(m，9H)，5.15(m，1H)，4.85(m，1H)，3.58(s，3H)，3.38(dd，J＝2，9Hz)，3.18(dd，J＝7，9Hz，1H)，3.03(dd，J＝4，10Hz，1H)，2.87(dd，J＝5，10Hz，1H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：171.1，137.3，133.8，133.0，131.3，129.7，129.1，128.7，128.7，128.1，128.0，128.0，127.3，91.1，51.9，45.3，36.5，35.3.IR：cm-1(K Br)：1740，1370，1590，1490.
以上所有数据同中国专利(专利号CN1120036A)实施例12的数据完全相同.
4.KMBZ-009(dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2)的合成
室温、搅拌条件下，6.1g氯化镍(NiCl2·6H2O)溶解于40ml甲醇中，2.9gNaBH4分三次加入，反应30min.后，加入反式3-苯基4-硝基-5-邻氯苄基戊酸甲酯，回流状态下滴加10ml水合肼(NH2NH2·H2O)，继续回流4小时.经过减压硅胶短柱，母液回收，氯仿溶解，通过硅胶柱层析[石油谜∶乙酸乙酯(10∶1→1∶1)]，即得纯品(dl)-反式4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2(2.3g，93％).
无色针晶(AcOEt)，m.p.138-139.5℃，C17H16NOCl，MS285，286，160，125，117，104.1HNMR(CDCl3)δ：7.20(m，9H)，6.08(w，1H)，4.01(m，1H)，3.28(m，1H)，3.13(dd，J＝4，14Hz，1H)，2.83(dd，J＝9，14Hz，1H).2.76(dd，J＝9，17Hz，1H)，2.49(dd，J＝9，17Hz，1H).13CNMR(CDCl3)δ：176.0，141.4，135.1，134.1，131.1-127.1，61.2 46.8，39.2，38.9.IR：Vmax cm-1(KBr)：3190，1700，1490，760，700.

Claims (4)

1、dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的全合成工艺，其特征是用邻氯苯甲醛、硝基甲烷在少量甲醇存在下，0-5℃，10％KOH水溶液调反应液PH为8-9，反应2小时，原料转化为硝基醇2-邻氯苯基-2-羟基硝基乙烷后，再用10％KOH水溶液调PH大于10，然后迅速倒入浓盐酸的冰水中，搅拌30分钟后，过滤，冰盐水洗至中性得中间体IV2-邻氯苯基硝基乙烯，将其溶解在氯仿和异丙醇的混合溶剂中，柱层析硅胶存在下，硼氢化钠还原得中间体III2-邻氯苯基硝基乙烷，加入肉桂酸甲酯共同溶解于乙腈中，在有机碱DBU作用下，室温反应三天后得混合中间体II1∶1顺式和反式混合中间体3-苯基-4硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯，将混合中间体加热溶于乙腈中，加入催化量的DBU，搅拌下自然冷却至室温，有大量沉淀物析出，过滤出沉淀后，母液再重结晶2-3次，此时产物为反式中间体II反式3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯；另以甲醇或乙醇为溶剂，以三倍于氯化镍摩尔量的硼氢化钠还原氯化镍为硼化镍，再与过量的水合肼共同还原上述反式中间体II产物，得最终产物dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2。
2、根据权利要求1所述的全合成工艺，其特征是在中间体III2-氯苯基硝基乙烷与肉桂酸甲酯反应后，有机碱DBU按下所述进行回收：将所得的1∶1顺式和反式混合中间体3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯的反应液直接经过减压硅胶干柱，用乙酸乙酯洗脱未反应的原料和所得1∶1顺式和反应混合中间体后，将其柱的后部分硅胶取出，用甲醇或乙醇浸泡，过滤回收溶剂得DBU。
3、根据权利要求1所述的全合成工艺，其特征是反应过程中沉淀或结晶产物表面吸咐的少量DBU按下所述去除：将沉淀或结晶研碎后，加到减压硅胶干柱的上面，减压条件下氯仿溶解抽洗，再用乙酸乙酯洗柱，回收洗脱液得纯净的反式中间体II。
4、根据权利要求1所述的全合成工艺，其特征是由反式中间体II合成最终产物的步骤按下所述进行：在室温、搅拌条件下，氯化镍首先溶于甲醇或乙醇中，再分批加入硼氢化钠，继续搅拌30分钟后，加入反式中间体II，回流状态滴加水合肼，继续回流3-5小时后得最终产物。
CN97123419A 1997-12-27 1997-12-27 dl－反式－4－苯基－5－邻氯苄基吡咯烷酮－2的合成工艺 Expired - Lifetime CN1058707C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN97123419A CN1058707C (zh) 1997-12-27 1997-12-27 dl－反式－4－苯基－5－邻氯苄基吡咯烷酮－2的合成工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN97123419A CN1058707C (zh) 1997-12-27 1997-12-27 dl－反式－4－苯基－5－邻氯苄基吡咯烷酮－2的合成工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1191218A CN1191218A (zh) 1998-08-26
CN1058707C true CN1058707C (zh) 2000-11-22

Family

ID=5177148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97123419A Expired - Lifetime CN1058707C (zh) 1997-12-27 1997-12-27 dl－反式－4－苯基－5－邻氯苄基吡咯烷酮－2的合成工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1058707C (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102060719A (zh) * 2011-01-07 2011-05-18 天津市炜杰科技有限公司 盐酸米多君中间体1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法
CN102491929B (zh) * 2011-12-08 2014-04-30 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物及其制备方法和应用
CN103877080B (zh) * 2013-03-13 2016-01-27 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 4,5-二取代-2-吡咯烷酮化合物的药物用途
CN111116445B (zh) * 2018-10-31 2021-04-27 北京优和康生物医药科技有限公司 一种反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的新晶型
CN113683547B (zh) * 2021-09-22 2023-03-31 中国人民解放军空军军医大学 一类手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1050185A (zh) * 1989-08-19 1991-03-27 拜尔公司 黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法
CN1095026A (zh) * 1992-09-18 1994-11-16 世纪润滑油公司 棒状润滑剂涂敷装置
CN1120036A (zh) * 1994-05-07 1996-04-10 中国科学院昆明植物研究所 N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2，其中间体、其合成方法及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1050185A (zh) * 1989-08-19 1991-03-27 拜尔公司 黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法
CN1095026A (zh) * 1992-09-18 1994-11-16 世纪润滑油公司 棒状润滑剂涂敷装置
CN1120036A (zh) * 1994-05-07 1996-04-10 中国科学院昆明植物研究所 N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2，其中间体、其合成方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN1191218A (zh) 1998-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
CN1058707C (zh) dl－反式－4－苯基－5－邻氯苄基吡咯烷酮－2的合成工艺
CN101407488B (zh) 焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法
CN102453011A (zh) 一种高纯度柚皮素的制备方法
EP0204911B1 (en) A new process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphthylpropionic acids
CN106045995B (zh) 一种5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶的合成方法
CN111943899B (zh) 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法
JP2002530287A (ja) Ｌ−アラビノースからのｌ−リボースの高純度生成
CN101851239B (zh) 一种更昔洛韦的回收方法
CN101973909B (zh) 一种米屈肼的制备方法
KR100371241B1 (ko) O,s-디메틸n-아세틸포스포르아미도티오에이트의정제방법
CN111285914B (zh) 一种奥贝胆酸的制备方法
CN101407530B (zh) 一种2-脱氧-l-核糖的合成方法
JPH03169856A (ja) カプトプリルの直接単離法
JP4397990B2 (ja) ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法
CN110016030B (zh) 一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法
CN102453033B (zh) 一种乙内酰脲衍生物的制备方法
RU2192470C2 (ru) Способ получения фузидиевой кислоты
CN115745778A (zh) 一种贝派地酸的制备方法
CN118005549A (zh) （2s）-1-（叔丁氧羰基）-4-（甲氧基甲基）-吡咯烷-2-羧酸的精制方法
JP2513222B2 (ja) 新規ピリミジン誘導体
CN115611739A (zh) 一种苯培酸中间体的制备方法及其中间体
CN114394941A (zh) 一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法
CN111253288A (zh) 一种n,n`-二异丙基-o-(4-硝基苯甲基)异脲的合成方法
CN112142595A (zh) 一种2，4，5三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法及纯化方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20171220

Address after: 100176 building 7511, No. 2, courtyard No. 7, Beijing economic and Technological Development Zone, 7511

Patentee after: Beijing Ye He Kang biological medicine technology Co., Ltd.

Address before: 650204 Kunming Black dragon Pool, Yunnan

Patentee before: Kunming Institute of Botany, Chinese Academy of Sciences

TR01 Transfer of patent right
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20001122

CX01 Expiry of patent term