CN102060719A - 盐酸米多君中间体1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法。该方法是以2，5-二甲氧基苯甲醛作为原料，在碱作用下与硝基甲烷缩合得到1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇，后者经催化氢化还原硝基而得到最终产物1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇。由于本制备方法的反应时间短，反应条件温和，所以安全性好，而且操作过程简单，所获得的产物纯度高，并且不使用对环境有害的溶剂，生产成本低，因此适于工业化生产。

Description

盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种用于治疗低血压症的药物中间体的制备方法。
背景技术
盐酸米多君的化学名称为2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-乙酰胺盐酸盐，其是一种强选择性作用于外周神经α-受体的激动剂，主要用于治疗直立性低血压，化学结构式如下：
1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇是一种用于合成盐酸米多君的重要中间体。目前文献中已有多篇有关该中间体制备方法的报道。
WO9638143中公开了一种以2，5-二甲氧基苯甲醛作为原料，与KCN缩合后再还原氰基，由此制备出1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的方法(Scheme I)。由于此方法使用了剧毒的氰化钾、硼烷，而且第一步反应采用柱层析进行分离，总收率只有34％，因此不适合工业化生产，并且安全性差。
Figure BDA0000043013020000012
US6201153中公开了另外一种制备1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的方法，其是采用对苯二甲醚作为起始原料，经Friedel-Crafts酰基化，叠氮化，最后还原得到1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇(Scheme II)。此方法的缺点是使用了昂贵的氢化铝锂作为还原剂，因此成本较高。而且需使用叠氮化钠引入氨基，但是叠氮化钠受撞击时容易产生爆炸，因此安全性差，而且反应结束后含叠氮化钠的废水处理也很危险。
Figure BDA0000043013020000021
中国医药工业杂志，2006，37(7)，445-446中还公开了一种1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法，该方法是对上述US6201153中所述方法进行的改进，其采用二苄胺来代替叠氮化钠进行反应，然后用硼氢化钾还原羰基，再催化氢化脱去苄基得到1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇(Scheme III)。此方法的缺点是合成路线较长，操作复杂，三废较多，因此对环境不友好。
Figure BDA0000043013020000022
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种收率高、成本低、安全性好、对环境友好，并且适合工业化生产的盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供的盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：
(1)以2，5-二甲氧基苯甲醛作为原料，以饱和脂肪醇ROH作为溶剂，在碱的作用下与硝基甲烷进行缩合，反应温度为-10℃～20℃，反应结束后加入酸进行中和，过滤，干燥得到1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇；
(2)以饱和脂肪醇ROH作为溶剂，或饱和脂肪醇ROH和水作为溶剂，在金属催化剂和酸存在下，将上述1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇与还原剂在0～150℃的温度下反应而制成粗品，最后将粗品用有机溶剂重结晶纯化而得到1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0000043013020000031
所述的步骤(1)中硝基甲烷用量为2，5-二甲氧基苯甲醛摩尔量的1～8倍。
所述的步骤(1)中饱和脂肪醇ROH中R为碳原子数1到5的烷基，其与2，5-二甲氧基苯甲醛的用量比为0.5～20ml∶1g。
所述的步骤(1)中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，用量为2，5-二甲氧基苯甲醛摩尔量的1～10倍。
所述的步骤(1)中的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、乙酸或丁酸中的至少一种，酸的用量为2，5-二甲氧基苯甲醛摩尔量的1～5倍。
所述的步骤(2)中饱和脂肪醇ROH中R为碳原子数1到5的烷基，饱和脂肪醇ROH、水与1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的用量比为1～20ml∶0～5ml∶1g。
所述的步骤(2)中的金属催化剂选自镍、钯或铂中的一种，用量为1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇摩尔量的0.001～5％，金属催化剂负载在活性炭或氧化铝上。
所述的步骤(2)中的酸选自乙酸、盐酸和氢溴酸中的一种，酸与1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的摩尔比为0.1～10∶1。
所述的步骤(2)中的还原剂为氢气，体系中氢气的压力保持在0.1～50Mpa。
所述的步骤(2)中重结晶用有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、异丙醚和甲基叔丁基醚中的至少一种。
本发明提供的盐酸米多君1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法是以2，5-二甲氧基苯甲醛作为原料，在碱作用下与硝基甲烷缩合得到1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇，后者经催化氢化还原硝基而得到最终产物1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇。由于本制备方法的反应时间短，反应条件温和，所以安全性好，而且操作过程简单，所获得的产物纯度高，并且不使用对环境有害的溶剂，生产成本低，因此适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明提供的盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法进行详细说明。
实施例1：
a.1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的制备
在装有电动搅拌器和温度计的2L四口瓶中加入294.0g硝基甲烷(4.8mol)、200.0g(1.2mol)2，5-二甲氧基苯甲醛和480ml乙醇，将该反应液的温度降至10～15℃，然后滴加126ml(1.32mol)10.5M的氢氧化钠水溶液，滴加完毕后保温搅拌30分钟。之后加入660ml(1.62mol)2.45M的乙酸水溶液进行中和，继续搅拌反应30分钟，抽滤，将滤饼用少量石油醚淋洗两次，干燥得到261.7g 1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇，HPLC纯度为98.9％，收率为96％。
b.1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备
将100.0g(0.45mol)1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇、10.0g(0.15mol)R211雷尼镍、31.7g(0.53mol)乙酸和500ml乙醇加入到2L高压釜中，用氮气置换该体系中的空气3次，然后用氢气置换3次，将氢气压力保持在0.1MPa，在50℃的温度下反应72小时。待HPLC检测反应完全后冷却至室温，过滤除去雷尼镍，减压蒸除溶剂，搅拌下在剩余物中加入250ml 4M的氢氧化钠水溶液，抽滤，干燥得到90g粗品。将粗品用450ml甲苯/异丙醚(v/v＝9∶1)混合溶剂重结晶而得到53g白色固体状1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇，HPLC纯度为98.4％，收率为61％。
实施例2：
a.1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的制备
在装有电动搅拌器和温度计的1L四口瓶中加入7.32g(0.12mol)硝基甲烷、10.0g(0.06mol)2，5-二甲氧基苯甲醛和25ml甲醇，将该反应液的温度降至5～10℃，然后滴加21ml(0.066mol)12.5％的氢氧化钾水溶液，滴加完毕后保温搅拌30分钟。之后加入33ml(0.081mol)15％的乙酸水溶液进行中和，继续搅拌反应约一小时，抽滤，将滤饼用水淋洗两次，抽滤，干燥得到10.88g 1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇。HPLC纯度为99.7％，收率为80％。
b.1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备
将10.0g  (0.044mol)1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇、0.40g(0.09mmol)5％钯炭、4.4ml(0.053mol)盐酸、90ml 95％乙醇和10ml水加入到200ml高压釜中，用氮气置换该体系中的空气3次，然后用氢气置换3次，将氢气压力保持在3.0-3.5MPa，室温下反应16小时，50℃的温度下反应24小时，100℃的温度下反应6小时。待HPLC检测反应完全后冷却至室温，过滤除去钯炭，减压蒸除溶剂，在剩余物中加入23ml(0.057mol)10％的氢氧化钠水溶液至pH＝10-11，抽滤，将滤饼用少量甲苯洗涤2次，抽滤，干燥后得6.05g淡黄色固体状1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇，HPLC纯度为91.7％，收率为64％。
实施例3：
a.1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的制备
在装有电动搅拌器和温度计的2L四口瓶中加入146.4g(2.4mol)硝基甲烷、200.0g(1.2mol)2，5-二甲氧基苯甲醛和600ml乙醇，将该反应液的温度降至0～5℃，然后滴加400ml(2.64mol)6.6M的氢氧化钠水溶液，滴加完毕后保温搅拌30分钟。之后加入660ml(1.62mol)2.45M的盐酸水溶液进行中和，继续搅拌反应约一小时，抽滤，将滤饼用水淋洗两次，抽滤，得到淡黄色固体状1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇，不经干燥直接进行下一步反应，HPLC纯度为99.0％。
b.1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备
将上述制得的1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇、5.0g(1.2mmol)5％钯炭、83.6g(1.39mol)乙酸、900ml甲醇和100ml水加入到2L高压釜中，用氮气置换该体系中的空气3次，然后用氢气置换3次，将氢气压力保持在3.0-3.5MPa，室温下反应16小时，50℃的温度下反应24小时，100℃的温度下反应6小时。待HPLC检测反应完全后冷却至25-35℃，过滤除去钯炭，减压蒸除溶剂，将剩余物冷却至0-5℃并在搅拌下加入200ml甲苯，然后缓慢加入280ml(1.45mol)18％的氢氧化钾水溶液至pH＝10-11，析出大量固体，抽滤，将滤饼用少量甲苯洗涤2次，抽滤，干燥后得99.3g类白色固体状1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇，HPLC纯度为97.2％，收率为41％。
实施例4：
a.1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的制备
在装有电动搅拌器和温度计的2L四口瓶中加入73.2g(1.2mol)硝基甲烷、100.0g(0.6mol)2，5-二甲氧基苯甲醛和240ml 95％乙醇，将该反应液的温度降至5～10℃，然后滴加300ml(0.66mol)2.2M的氢氧化钠水溶液，滴加完毕后保温搅拌30分钟。之后加入330ml(0.81mol)2.45M的乙酸水溶液进行中和，继续搅拌反应约一小时，抽滤，将滤饼用水淋洗两次，抽滤，得到130.9g 1-2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇，HPLC纯度为99.3％，收率为95％。
b.1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备
将99.2g  (0.44mol)1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇、2.0g(0.5mmol)5％钯炭、31.6g(0.53mol)乙酸、500ml 95％的乙醇和100ml水加入到2L高压釜中，用氮气置换该体系中的空气3次，然后用氢气置换3次，将氢气压力保持在3.0-3.5MPa，室温下反应5小时，50℃的温度下反应16小时，再在100℃的温度下反应4小时。待HPLC检测反应完全后冷却至室温，过滤除去钯炭，减压蒸除溶剂，将剩余物冷却至0-5℃并在搅拌下加入25ml甲苯，然后缓慢加入100ml 10％的氢氧化钠水溶液至pH＝10-11，析出大量固体，抽滤，将滤饼用少量甲苯洗涤2次，抽滤，得到粗品。将粗品用240ml甲苯/异丙醚混合溶剂(v/v＝9∶1)重结晶得到66.3g白色固体状1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇，HPLC纯度为98.8％，收率为77％。

Claims (10)

1.一种盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：
(1)以2，5-二甲氧基苯甲醛作为原料，以饱和脂肪醇ROH作为溶剂，在碱的作用下与硝基甲烷进行缩合，反应温度为-10℃～20℃，反应结束后加入酸进行中和，过滤，干燥得到1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇；
(2)以饱和脂肪醇ROH作为溶剂，或饱和脂肪醇ROH和水作为溶剂，在金属催化剂和酸存在下，将上述1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇与还原剂在0～150℃的温度下反应而制成粗品，最后将粗品用有机溶剂重结晶纯化而得到1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇。
2.根据权利要求1所述的盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中硝基甲烷用量为2，5-二甲氧基苯甲醛摩尔量的1～8倍。
3.根据权利要求1所述的盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中饱和脂肪醇ROH中R为碳原子数1到5的烷基，其与2，5-二甲氧基苯甲醛的用量比为0.5～20ml∶1g。
4.根据权利要求1所述的盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，用量为2，5-二甲氧基苯甲醛摩尔量的1～10倍。
5.根据权利要求1所述的盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、乙酸或丁酸中的至少一种，酸的用量为2，5-二甲氧基苯甲醛摩尔量的1～5倍。
6.根据权利要求1所述的盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中饱和脂肪醇ROH中R为碳原子数1到5的烷基，饱和脂肪醇ROH、水与1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的用量比为1～20ml∶0～5ml∶1g。
7.根据权利要求1所述的盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的金属催化剂选自镍、钯或铂中的一种，用量为1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇摩尔量的0.001～5％，金属催化剂可以在活性炭或氧化铝上。
8.根据权利要求1所述的盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的酸选自乙酸、盐酸和氢溴酸中的一种，酸与1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的摩尔比为0.1～10∶1。
9.根据权利要求1所述的盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的还原剂为氢气，体系中氢气的压力保持在0.1～50Mpa。
10.根据权利要求1所述的盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中重结晶用有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、异丙醚和甲基叔丁基醚中的至少一种。
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