CN103342648A - 瑞替加滨中间体的制备方法和瑞替加滨的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种瑞替加滨中间体的制备方法，包括以下步骤：对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂中，在还原剂的作用下发生反应，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。本发明还提供了一种瑞替加滨的制备方法。本发明无需使用有毒溶剂和昂贵的催化剂，经济环保、成本较低，而且无需复杂的后处理。同时，本发明以三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠作为还原剂，一锅法反应较为完全，大大提高了目标产物的产率。实验表明，本发明提供的制备方法的产率可达90%以上。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种瑞替加滨中间体的制备方法和瑞替加滨的制备方法。
背景技术
瑞替加滨，化学名称为2-氨基-4-（4-氟苄基氨基）-1-乙氧基羰基氨基苯，具有式（I）结构：
瑞替加滨为合成的氨基吡啶类似物，具有诸如抗惊厥、解热和止痛的活性，可阻断钠和钙电流，增强神经元细胞中GABA所诱导的电流等。
2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯是合成瑞替加滨的重要中间体，如式（II）所示：
现有技术公开了多种2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯的制备方法，如美国专利US5384330A公开了用二甲苯做溶剂，用酸离子交换剂（Nafion）催氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺反应得到亚胺，然后用硼氢化钠将所述亚胺还原，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯。但是，该反应使用的溶剂毒性较大，沸点较高不易除去，而且Nafion催化剂昂贵，国内不易购得。
世界专利WO2012/098075首先使氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在异丙醇中发生反应得到亚胺，然后用硼氢化钠将所述亚胺还原，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，反应过程如下：
该方法无需使用二甲苯等有毒溶剂，但是，该方法的收率较低，仅为79%～85%。
发明内容
本发明的目的在于提供一种瑞替加滨中间体2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯的制备方法，本发明提供的制备方法经济环保，产率较高。
本发明提供了一种瑞替加滨中间体的制备方法，包括以下步骤：
对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂中，在还原剂的作用下发生反应，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
优选的，所述醇溶剂为含有1-10个碳原子的醇溶剂。
优选的，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。
优选的，所述对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比为1～1.5:1。
优选的，所述三乙酰氧基硼氢化钠与所述2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比为1～5:1；所述氰基硼氢化钠与所述2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比为0.05～0.3:1。
优选的，所述反应温度为-20℃～100℃，所述反应时间为6h～30h。
本发明还提供了一种瑞替加滨的制备方法，包括以下步骤：
对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂中，在还原剂的作用下发生反应，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠；
2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯在催化剂的作用下被氢气还原，得到瑞替加滨第二中间体；
所述瑞替加滨第二中间体与氯甲酸乙酯在二异丙基乙胺的作用下发生反应，得到瑞替加滨。
优选的，所述醇溶剂为含有1-10个碳原子的醇溶剂。
优选的，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。
优选的，所述三乙酰氧基硼氢化钠与所述2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比为1～5:1；所述氰基硼氢化钠与所述2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比为0.05～0.3:1。
与现有技术相比，本发明直接使对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂中，在还原剂的作用下发生反应，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。本发明使对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂和三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的作用下一锅法发生还原胺化反应，制备得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，无需使用有毒溶剂和昂贵的催化剂，经济环保、成本较低，而且无需复杂的后处理。同时，本发明以三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠作为还原剂，一锅法反应较为完全，大大提高了目标产物的产率。实验表明，本发明提供的制备方法的产率可达90%以上。
具体实施方式
本发明提供了一种瑞替加滨中间体的制备方法，包括以下步骤：
对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂中，在还原剂的作用下发生反应，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
本发明以对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺为原料制备瑞替加滨中间体，其中，对氟苯甲醛具有式（III）结构，2-硝基-1,4-苯二胺具有式（IV）结构，其均为市售品。
本发明以醇溶剂作为反应介质，所述醇溶剂可以为含有1-10个碳原子的醇溶剂，优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。
本发明以三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠作为还原剂，能够提高2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯的产率，所述三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼 氢化钠均为市售品。
本发明采用一锅法进行反应，即对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂中，在还原剂的作用下发生还原胺化反应，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，反应式如下：
在本发明中，所述对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比优选为1～1.5:1；所述三乙酰氧基硼氢化钠与所述2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比优选为1～5:1，更优选为2～4:1；所述氰基硼氢化钠与所述2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比优选为0.05～0.3:1，更优选为0.1～0.25:1；所述2-硝基-1,4-苯二胺与所述溶剂的摩尔体积比为1mmol：0.5～8mL，更优选为1mmol：1～5mL。所述反应温度优选为-20℃～100℃，更优选为0℃～60℃，最优选为20℃～40℃；反应时间优选为6～30小时，更优选8～12小时。
反应完毕后，减压蒸除溶剂，向得到的产物中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸钠干燥，再次减压蒸除溶剂后得到深棕色固体化合物。
对所述深棕色固体化合物进行核磁共振分析，结果表明，其具有式（II）结构，为2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯。
测定所述深棕色固体化合物的熔点，其熔点为111℃～112℃。
本发明使对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂和三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的作用下一锅法发生亚胺化反应和还原反应，制备得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，无需使用有毒溶剂和昂贵的催化剂，经济环保、成本较低，而且无需复杂的后处理。同时，本发明以三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠作为还原剂，一锅法反应较为完全，大大提高了目标产物的产率。实验表明，本发明提供的制备方法的产率可达90%以上。
本发明还提供了一种瑞替加滨的制备方法，包括以下步骤：
对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂中，在还原剂的作用下发生反应，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠；
2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯在催化剂的作用下被氢气还原，得到 瑞替加滨第二中间体；
所述瑞替加滨第二中间体与氯甲酸乙酯在二异丙基乙胺的作用下发生反应，得到瑞替加滨。
按照上述技术方案所述的方法制备得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯后，对其先还原后酰化或者先酰化后还原后即可得到瑞替加滨。
本发明制备得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯后，在催化剂的作用下在氢气氛围中将其还原，得到具有式（V）结构的瑞替加滨第二中间体：
其中，所述催化剂可以为雷尼镍。
得到瑞替加滨第二中间体后，与氯甲酸乙酯在二异丙基乙胺的作用下发生酰化反应，即可得到瑞替加滨。
由2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯经过先还原后酰化的过程得到瑞替加滨的反应过程如下：
本发明对所述还原和酰化的过程没有任何特殊限制，本领域技术人员熟知的催化剂、反应介质、反应条件即可。
本发明使对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂和三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的作用下一锅法发生亚胺化反应和还原反应，制备得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，无需使用有毒溶剂和昂贵的催化剂，经济环保、成本较低，而且无需复杂的后处理。同时，本发明以三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠作为还原剂，一锅法反应较为完全，大大提高了目标产 物的产率。实验表明，本发明提供的制备方法的产率可达90%以上。2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯是制备瑞替加滨的关键中间体，经先还原后酰化或先酰化后还原后可得到瑞替加滨。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的瑞替加滨中间体的制备方法和瑞替加滨的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将8.5g（68.6mmol）对氟苯甲醛和10.0g（65.3mmol）2-硝基-1,4-苯二胺加入到500mL三口瓶中，加入250mL异丙醇溶解，然后加入44.30g（208.96mmol）三乙酰氧基硼氢化钠，于25～30℃搅拌反应12小时，减压蒸除溶剂，向剩余物加入400mL水，用饱和碳酸钠调PH为7～8后，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得16.2g深棕色固体化合物，收率为95.2%。所述深棕色固体化合物的熔点为111.4℃～111.7℃。
对所述深棕色固体化合物进行核磁公正分析，数据如下：
1HNMR（CDCl3）:δ6.691-6.708(1H,d),δ6.836-6.859(1H,m),δ7.016-7.051(2H,m),δ5.638(3H,m),δ4.258(2H,s)
δ5.726(2H,brs)
结果表明，所述深棕色固体化合物为2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，纯度为98.5%。
实施例2
将1.7g（13.7mmol）对氟苯甲醛和2.0g（13.0mmol）2-硝基-1,4-苯二胺加入到100mL三口瓶中，加入50mL异丙醇溶解，然后加入0.37g（2.25mmol）氰基硼氢化钠，于25～30℃搅拌反应10小时，减压蒸除溶剂，向剩余物加入80mL水，用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得3.3g深棕色固体化合物，收率为96.8%。所述深棕色固体化合物的熔点为111.2℃～111.6℃。
对所述深棕色固体化合物进行核磁公正分析，数据如下：
1HNMR（CDCl3）:δ6.691-6.708(1H,d),δ6.836-6.859(1H,m),δ7.016-7.051(2H,m),δ5.638(3H,m),δ4.258(2H,s)
δ5.726(2H,brs)
结果表明，所述深棕色固体化合物为2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，纯度为99.1%。
实施例3
将5.1g（41.1mmol）对氟苯甲醛和6.0g（39.0mmol）2-硝基-1,4-苯二胺加入到500mL三口瓶中，加入150mL正丁醇溶解，然后加入1.11g（6.775mmol）氰基硼氢化钠，于25～30℃搅拌反应10小时，减压蒸除溶剂，向剩余物加入150mL水，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得9.2g深棕色固体化合物，收率为90.0%。所述深棕色固体化合物的熔点为111.0℃～111.5℃。
对所述深棕色固体化合物进行核磁公正分析，数据如下：
1HNMR（CDCl3）:δ6.691-6.708(1H,d),δ6.836-6.859(1H,m),δ7.016-7.051(2H,m),δ5.638(3H,m),δ4.258(2H,s)
δ5.726(2H,brs)
结果表明，所述深棕色固体化合物为2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，纯度为99.3%。
实施例4
将44.6g（359.2mmol）对氟苯甲醛和50.0g（326.5mmol）2-硝基-1,4-苯二胺加入到2000mL三口瓶中，加入1500mL乙醇溶解，然后加入242.2g（1.143mol）三乙酰氧基硼氢化钠，于40℃搅拌反应10小时，减压蒸除溶剂，向剩余物加入240mL水，用乙酸乙酯萃取3次，每次500mL，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得76.3g深棕色固体化合物，收率为93.8%。所述深棕色固体化合物的熔点为111.3℃～111.7℃。
对所述深棕色固体化合物进行核磁公正分析，数据如下：
1HNMR（CDCl3）:δ6.691-6.708(1H,d),δ6.836-6.859(1H,m),δ7.016-7.051(2H,m),δ5.638(3H,m),δ4.258(2H,s)
δ5.726(2H,brs)
结果表明，所述深棕色固体化合物为2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，纯度99.5%。
实施例5
将3.4g（27.4mmol）对氟苯甲醛和4.0g（26.0mmol）2-硝基-1,4-苯二胺加入到250mL三口瓶中，加入100mL甲醇溶解，然后加入0.74g（4.50mmol） 氰基硼氢化钠，于20℃搅拌反应10小时，减压蒸除溶剂，向剩余物加入160mL水，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得6.3g深棕色固体化合物，收率为92.4%。所述深棕色固体化合物的熔点为111.1℃～111.4℃。
对所述深棕色固体化合物进行核磁公正分析，数据如下：
1HNMR（CDCl3）:δ6.691-6.708(1H,d),δ6.836-6.859(1H,m),δ7.016-7.051(2H,m),δ5.638(3H,m),δ4.258(2H,s)
δ5.726(2H,brs)
结果表明，所述深棕色固体化合物为2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，纯度98.7%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种瑞替加滨中间体的制备方法，包括以下步骤：
对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂中，在还原剂的作用下发生反应，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为含有1-10个碳原子的醇溶剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比为1～1.5:1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述三乙酰氧基硼氢化钠与所述2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比为1～5:1；所述氰基硼氢化钠与所述2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比为0.05～0.3:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-20℃～100℃，所述反应时间为6h～30h。
7.一种瑞替加滨的制备方法，包括以下步骤：
对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂中，在还原剂的作用下发生反应，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠；
2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯在催化剂的作用下被氢气还原，得到瑞替加滨第二中间体；
所述瑞替加滨第二中间体与氯甲酸乙酯在二异丙基乙胺的作用下发生反应，得到瑞替加滨。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为含有1-10个碳原子的醇溶剂。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述三乙酰氧基硼氢化钠与所述2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比为1～5:1；所述氰基硼氢化钠与所述2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比为0.05～0.3:1。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20131009 |