CN111171027B - 一种(r)-吡喹酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种(R)‑吡喹酮的制备方法。所述(R)‑吡喹酮的方法为：以二氢异喹啉与硝基甲烷为原料，经机械球磨下的无溶剂亨利反应、镍催化氢化还原反应得到1‑氨甲基‑2‑氯乙酰基四氢异喹啉中间体；将所述中间体与酸性拆分剂进行成盐拆分反应，得到(R)‑吡喹酮中间体；再(R)‑吡喹酮中间体与环己甲酸进行机械球磨下的无溶剂酰胺化‑环合反应合成(R)‑吡喹酮。该方法结晶拆分后余下的母液可进行消旋回收与再利用，从而大大地提高了(R)‑吡喹酮中间体的收率；本发明操作简便、反应条件温和、环境友好、所得(R)‑吡喹酮产品光学纯度高，具有较好推广应用前景。

Description

一种(R)-吡喹酮的制备方法
技术领域
本发明属于药物及中间体制备技术领域，具体涉及一种无溶剂机械球磨下的(R)-吡喹酮的制备方法。
背景技术
血吸虫病是由血吸虫引起的一种急性和慢性热带寄生虫病，影响了全世界近2.4亿人。根据《世界卫生组织(WHO)2015年基本药物标准清单》，吡喹酮(PZQ)被指定为治疗血吸虫病的第一线药物。这种小分子药物通常以消旋体形式给药。然而，仅R-对映体显示抗寄生虫活性，S-对映体无活性且具有苦味。因此，开发出高效、可行的对映选择性路线来获得(R)-吡喹酮是明智之选。
迄今，(R)-吡喹酮的文献报道方法主要有不对称合成法，化学拆分法和酶催化拆分法。其中，不对称合成方法受到的关注比较少，公开的代表方法有Pictet-Spengler反应法，不对称氢化还原法及不对称加成法(如：J.Chem.Res.,2004,3,186-187；Tetrahedron:Asymmetry,2006,17,1415-1419；CN:108358916 A)。尽管这类方法是获取该手性药物最直接的手段，但其需要使用昂贵的手性试剂或毒性试剂，对于大规模制备仍具有一些局限性。化学拆分法常采用酸性或碱性拆分试剂分别对吡喹酮胺(如文献：PLoS Negl.Trop.Dis.,2011,5,1260-1266；Tetrahedron:Asymmetry,2014,25,133-140)、1-羧基四氢异喹啉类(如文献：CN:103539796A)、1-氨甲基四氢异喹啉类(如文献：Org.Biomol.Chem.,2013,11,4921-4924；WO2016078765A1)中间体进行成盐拆分反应，以获得其R-型对映体。对吡喹酮胺的化学拆分需在吡喹酮生产工艺的基础上进行二次水解拆分，原料及溶剂损耗大；而对其他两类中间体进行化学拆分后，需经多步反应才能获得(R)-吡喹酮，且在拆分步骤中，母液中的S-异构体未能被利用，从而影响了路线的总产率。酶催化水解方法通常以四氢异喹啉-1-氰基/甲酸/甲酸酯/甲酰胺为原料，在各类水解酶的作用下高选择性的得到(R)-吡喹酮中间体，再经多步反应获得(R)-吡喹酮(如文献：WO 2015055127A1；WO 2013127356A1；US2014370555A1；WO 2013127354A1；US 2014370556A1；CN 105237532A；US 20170121330A1等)。这类工艺不可避免使用环境不友好试剂(如水合肼，二氯亚砜，酰氯等)，酶试剂不易保存、成本较高，且多数需保护基团以及脱保护基的步骤，操作繁琐，不易使用。
Figure GDA0003108528980000021
Figure GDA0003108528980000031
综上，尽管目前已有多条(R)-吡喹酮药物的合成路线，但这些合成方法中大多存在生产成本高、操作繁琐、使用环境不友好的试剂、溶剂等问题，还有一些反应步骤冗长且成本较高。因此开发(R)-吡喹酮的高效、便捷、绿色合成路线具有迫切的必要性。
发明内容
本发明的目的为克服现有(R)-吡喹酮制备工艺中存在的使用大量溶剂、毒性试剂及腐蚀性试剂、生产成本高、效率低等问题，提供一种(R)-吡喹酮及其中间体的制备方法，它是利用机械球磨法促进无溶剂Aza-Henry反应来快速、高效地制备1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉；再经温和条件下的镍催化还原反应制备1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉中间体；该中间体与酸性拆分试剂进行结晶拆分反应制备(R)-吡喹酮中间体((R)-1-胺甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉)，并对结晶拆分后余下的母液进行消旋回收与再利用；最后以廉价易得且环境友好的羧酸为酰化试剂，经机械球磨促进的无溶剂酰胺化-环合反应获得(R)-吡喹酮，避免腐蚀性酰氯试剂的使用。
所述的一种(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
以式(Ⅰ)所示的二氢异喹啉与硝基甲烷为原料，进行机械球磨无溶剂Aza-Henry反应后，再加入氯乙酰氯继续球磨，得到式(Ⅱ)所示的化合物1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉；
2)将式(Ⅱ)所示的1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉溶于甲醇与氨水混合液中，加入镍催化剂，进行氢化还原反应得到式(Ⅲ)所示的化合物(1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉)；
3)将式(Ⅲ)所示的(1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉)与酸性拆分剂进行成盐拆分反应，得到式(Ⅳ)所示的(R)-吡喹酮中间体(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉；
4)将式(Ⅳ)所示的(R)-吡喹酮中间体(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉与环己甲酸进行机械球磨下的无溶剂酰胺化-环合反应得到式(Ⅴ)所示的目标产物(R)-吡喹酮；
其反应合成路线如下：
Figure GDA0003108528980000051
所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于步骤1)中式(Ⅱ)所示的1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，具体过程为：以二氢异喹啉与硝基甲烷为起始原料，在碱和助磨剂的作用下，以直径为6～14mm的不锈钢研磨球为研磨介质，于密闭研磨罐中，在行星式球磨仪或滚筒式球磨仪中，以100～400rpm的研磨转数，室温研磨10～70分钟，随后加入氯乙酰氯，在同一转数下继续研磨5～30分钟，反应结束后，将混合物用乙酸乙酯溶解、过滤，滤液用水和饱和食盐水洗涤，干燥、减压浓缩有机相，经重结晶得式(Ⅱ)所示化合物，其反应方程式如下：
Figure GDA0003108528980000052
所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于步骤1)中的二氢异喹啉、硝基甲烷与氯乙酰氯的投料物质的量比为1:1～3.5:1～3，优选为1:1.5～3:1～2；
所述的碱为三乙胺、二氮杂二环辛烷、叔丁胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种，碱的投料物质的量为二氢异喹啉的1～3倍，优选为1～2倍；
研磨球的填充率ΦMB＝0.04～0.20，优选为0.08～0.16；研磨转数优选为150～300rpm；本发明的研磨球填充率按以下公式计算：
ΦMB＝∑VMB/VMV
其中：VMB(cm3):研磨球的体积，VMV(cm3):研磨罐的体积；
所述的助磨剂为硅胶、中性氧化铝、氯化钠、无水硫酸钠、石英砂中的一种或任意两种质量比为1:1的组合物，助磨剂与二氢异喹啉的投料质量比为10～20:1，优选为15～18:1；
所述的重结晶溶剂为无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种。
所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于步骤2)中式(III)所示1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法具体为：将式(II)所示化合物在甲醇氨水混合溶液中溶解，经镍催化氢化还原得式(III)所示化合物。其反应方程式如下：
Figure GDA0003108528980000061
根据本发明，其中所涉及的将式(II)所示化合物经镍催化还原制备式(III)所示化合物，以及拆分剂或反消旋试剂的回收对于本领域技术人员来说是非常熟悉的公知常识，将通过下文的实施实例予以说明，此处不再赘述。
所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于步骤3)中式(Ⅳ)所示的(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法具体过程为：将式(Ⅲ)所示的化合物(1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉)与酸性拆分剂在拆分溶剂中反应1～8h，静置12h、过滤、冰甲醇洗涤、干燥得白色固体盐，保留母液用于消旋回收；将所得的盐在pH为11～12的碱性水溶液中游离，经乙酸乙酯萃取，重结晶纯化后得到式(Ⅳ)所示化合物，保留碱性水相，用于拆分剂的回收；其反应过程如下：
Figure GDA0003108528980000071
所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于所述酸性拆分剂为L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸、L(-)-樟脑磺酸、D-(-)-扁桃酸)中的一种；酸性拆分剂与式(Ⅲ)所示化合物的投料物质的量比为0.5～1.2:1；
拆分溶剂为水或极性溶剂与水的混合溶剂，极性溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈或丙酮中的一种，极性溶剂与水的混合溶剂中极性溶剂与水体积比为1～10:0～1；拆分溶剂的体积与式(Ⅲ)所示化合物的投料质量比为5～10:1，优选为6～8:1，体积单位为mL，质量单位为g；拆分时间为3～6h；
重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。
所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于所述结晶拆分后余下母液的消旋回收的具体过程为：将结晶拆分后余下母液减压浓缩，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩得黄色固体(VI)，将所得黄色固体与消旋试剂在醇类溶剂中回流反应3～6h，静置、过滤、滤饼用冰甲醇洗涤、干燥后得白色固体盐；将白色固体盐在pH为11～12的碱性水溶液中游离，经乙酸乙酯萃取，得到式(VI)所示化合物的部分消旋体，再与消旋试剂进行反应，依次循环3～5次，保留每次碱性水相，用于消旋试剂的回收。
所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于所述的消旋试剂为DL-酒石酸、DL-扁桃酸、DL-樟脑磺酸、二苯甲酰基-DL-酒石酸、二对甲基苯甲酰基-DL-酒石酸中的一种；消旋试剂与式(VI)所示化合物的投料物质的量之比为0.5～2:1；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种，或任意两种体积比为1:1醇的混合溶剂；醇溶剂体积与式(VI)所示化合物的投料质量比为5～15:1，体积单位为mL，质量单位为g。
所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于步骤4)中式(Ⅴ)所示的(R)-吡喹酮的制备过程为：将环己甲酸与偶联试剂置于密闭研磨罐中，加入直径为6～14mm的不锈钢研磨球，在行星式球磨仪或滚筒式球磨仪中，以100～400rpm的研磨转数，室温研磨10～60min；随后加入式(Ⅳ)所示的化合物，在同一转数下继续研磨10～60min；反应结束后混合物直接用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，过滤，用乙酸乙酯溶解滤饼，再加饱和碳酸氢钠溶液洗涤，减压浓缩有机相，重结晶纯化得到目标化合物(R)-吡喹酮。
所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于偶联试剂为N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺/1-羟基苯并三唑(EDCI/HOBt)、二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBt)中的一种。环己甲酸、偶联试剂与式(IV)所示化合物的投料物质的量之比为1～3:1～3:1，优选1～2:1～2:1；研磨球填充率ΦMB＝0.04～0.20，优选为0.08～0.16；研磨转数优选为150～300rpm。
所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于重结晶溶剂为甲醇、丙酮、体积比为1：1的丙酮/正己烷、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷中的一种。
通过采用上述技术，本发明与现有技术相比具有以下优点：
(1)本发明首次将机械球磨法用于无溶剂Aza-Henry反应制备1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(式II)，并利用该方法实现羧酸为酰化试剂的一步无溶剂酰胺化-环合反应获得高光学纯度的(R)-吡喹酮，有效避免了传统合成工艺中的毒性试剂(如水合肼)、溶剂及腐蚀性酰化试剂(如二氯亚砜、苯甲酰氯、环己基甲酰氯等)的使用，符合绿色环保要求。
(2)本发明采用常规易得试剂，首次实现连接于仲碳上的脂肪族伯胺(式III所示化合物)的消旋反应，使得结晶拆分后余下的母液可进行回收套用，大大提高拆分反应的收率。本发明中的拆分剂及消旋试剂同样能够进行回收套用。
(3)本发明涉及的(R)-吡喹酮的制备方法，具有条件温和、步骤简短、操作简便、污染少、产品光学纯度高、收率好、反应成本低、时间短等优点，为大规模生产(R)-吡喹酮，开拓其海内外市场奠定基础。
具体实施方式
下述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。
实施例11-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备
Figure GDA0003108528980000101
例1-1：将二氢异喹啉(6.56g,50mmol)，硝基甲烷(9.16g,150mmol)，三乙胺(5.06g,50mmol)，中性氧化铝(120g)依次加入至250mL不锈钢研磨罐中，再加入直径为6mm的不锈钢研磨球(ΦMB＝0.16)。密封研磨罐后，将研磨罐置于行星式球磨机中，在150rpm研磨转数下室温研磨30分钟，随后加入氯乙酰氯(11.29g,100mmol)，在同一转数下继续研磨30分钟。反应结束后，将反应混合经乙酸乙酯(120mL)溶解，过滤。滤液依次用水洗涤(3×30mL)，饱和食盐水洗涤(3×30mL)，干燥、减压浓缩得1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品，在回流温度下经乙酸乙酯重结晶得纯品11.15g(83％yield)。
白色固体，熔点98.9–100.7℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.15(m,4H),6.16(dd,J＝5.6,5.6Hz,0.77H,major),5.72(dd,J＝4.0,4.0Hz,0.23H,minor),4.88-4.66(m,2H),4.34(d,J＝12.4Hz,0.23H,minor),4.19(d,J＝12.4Hz,0.77H,major),4.11(d,J＝12.4Hz,0.77H,major),4.06(d,J＝12.4Hz,0.23H,minor),3.95-3.86(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.15-2.98(m,1H),2.93-2.73(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3),δ166.5major,166.2minor,134.8minor,134.1major,131.0major,130.3minor,130.1minor,129.2major,128.9minor,128.5major,127.4major,127.3major,127.2minor,126.7minor,78.2minor,78.0major,55.3minor,52.0major,41.32major,41.26major,40.8minor,36.3minor,28.8major,27.3minor.HRMS(ESI):C12H13 35ClN2O3[M+H]+:calcd.268.0687,Found:268.0681.
例1-2：将二氢异喹啉(6.56g,50mmol)，硝基甲烷(3.05g,50mmol)，叔丁胺(10.95g,150mmol)，硅胶(120g)依次加入至250mL不锈钢研磨罐中，再加入直径为10mm不锈钢研磨球(ΦMB＝0.14)。密封研磨罐后，将研磨罐置于滚筒式球磨机中，在100rpm研磨转数下室温研磨30分钟，随后加入氯乙酰氯(16.94g,150mmol)，在同一转数下继续研磨30分钟。反应结束后，将反应混合经乙酸乙酯(120mL)溶解，过滤。滤液依次用水洗涤(3×30mL)，饱和食盐水洗涤(3×30mL)，干燥、减压浓缩得1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品，在回流温度下经乙醇重结晶得纯品10.48g(78％yield)。物性数据同实施例1-1。
例1-3：将二氢异喹啉(6.56g,50mmol)，硝基甲烷(4.58g,75mmol)，二氮杂二环辛烷(11.22g,100mmol)，氯化钠(100g)依次加入至250mL不锈钢研磨罐中，再加入直径为8mm不锈钢研磨球(ΦMB＝0.08)。密封研磨罐后，将研磨罐置于行星式球磨机中，在200rpm研磨转数下室温研磨10分钟，随后加入氯乙酰氯(5.65g,50mmol)，在同一转数下继续研磨30分钟。反应结束后，将反应混合经乙酸乙酯(120mL)溶解，过滤。滤液依次用水洗涤(3×30mL)，饱和食盐水洗涤(3×30mL)，干燥、减压浓缩得1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品，在回流温度下经甲醇重结晶得纯品10.88g(81％yield)。物性数据同实施例1-1。
例1-4：将二氢异喹啉(6.56g,50mmol)，硝基甲烷(10.68g,175mmol)，碳酸铯(24.44g,75mmol)，石英砂(120g)依次加入至250mL不锈钢研磨罐中，再加入直径为12mm不锈钢研磨球(ΦMB＝0.2)。密封研磨罐后，将研磨罐置于滚筒式球磨机中，在400rpm研磨转数下室温研磨70分钟，随后加入氯乙酰氯(11.29g,100mmol)，在同一转数下继续研磨5分钟。反应结束后，将反应混合经乙酸乙酯(120mL)溶解，过滤。滤液依次用水洗涤(3×30mL)，饱和食盐水洗涤(3×30mL)，干燥、减压浓缩得1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品，在回流温度下经丙酮重结晶得纯品9.94g(74％yield)。物性数据同实施例1-1。
例1-5：将二氢异喹啉(6.56g,50mmol)，硝基甲烷(7.63g,125mmol)，碳酸钠(5.83g,55mmol)，无水硫酸钠(130g)依次加入至250mL不锈钢研磨罐中，再加入直径为6mm不锈钢研磨球(ΦMB＝0.12)。密封研磨罐后，将研磨罐置于滚筒式球磨机中，在250rpm研磨转数下室温研磨30分钟，随后加入氯乙酰氯(14.12g,125mmol)，在同一转数下继续研磨25分钟。反应结束后，将反应混合经乙酸乙酯(120mL)溶解，过滤。滤液依次用水洗涤(3×30mL)，饱和食盐水洗涤(3×30mL)，干燥、减压浓缩得1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品，在回流温度下经乙醇重结晶得纯品10.75g(80％yield)。物性数据同实施例1-1。
例1-6：将二氢异喹啉(6.56g,50mmol)，硝基甲烷(6.10g,100mmol)，碳酸氢钠(6.30g,75mmol)，硅胶(33g)和无水硫酸钠(33g)依次加入至250mL不锈钢研磨罐中，再加入直径为14mm不锈钢研磨球(ΦMB＝0.04)。密封研磨罐后，将研磨罐置于滚筒式球磨机中，在300rpm研磨转数下研磨30分钟，随后加入氯乙酰氯(8.47g,75mmol)，在同一转数下继续研磨25分钟。反应结束后，将反应混合经乙酸乙酯(120mL)溶解，过滤。滤液依次用水洗涤(3×30mL)，饱和食盐水洗涤(3×30mL)，干燥、减压浓缩得1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品，在回流温度下经乙酸乙酯重结晶得纯品10.21g(76％yield)。物性数据同实施例1-1。
实施例21-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备
Figure GDA0003108528980000141
用150mL甲醇和氨水(VMeOH/VNH3·H2O＝10:1)的混合液溶解1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(6.72g,25mmol)，加入12.5mL镍催化剂(100g固体/125mL)，在15psi的压力下向反应液中通入氢气，室温下反应3小时。反应完成后，将反应混合物过滤，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得黄色油状粗品(5.80g)。将粗品溶于40mL甲醇中，加入3.75g DL-酒石酸，回流搅拌4h，冷却过滤，冰水(3×10mL)洗涤滤饼，干燥，得白色固体盐7.76g(80％yield)。将上述盐溶于50mL水，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，再用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉纯品4.48g(75％yield)。
淡黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.11(m,4H),4.90-4,83(m,1H),4.80(dd,J＝10.0,4.4Hz,1H),3.77-3.71(m,1H),3.68(d,J＝17.3Hz,1H)3.53(d,J＝17.3Hz,1H),3.03-2.94(m,1H),2.93-2.71(m,3H),1.93(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.3,135.0,134.2,129.4,127.0,126.6,124.7,56.9,50.1,49.8,38.8,28.9.HRMS(ESI):C12H15 35ClN2O2[M+H]+:calcd.239.0946,Found:239.0936.
实施例3(R)-吡喹酮中间体((R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉)的制备
Figure GDA0003108528980000151
例3-1：将1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(11.91g，50mmol)和L-酒石酸(3.75g，25mmol)溶于120mL乙醇水溶液中(V乙醇:V水＝5:1)，在回流温度下搅拌3h。反应结束后，冷却至室温，静置12h。过滤混悬液，滤饼用冰甲醇(3×10mL)洗涤，干燥，得白色固体盐。将该盐溶于40mL水中，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品(95.1％ee)。粗品在回流温度下经甲醇重结晶，得(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉3.10g(26％yield,99.3％ee)。保留碱性水相，用于拆分剂的回收。
白色固体，m.p.121.7-123.2℃.HPLC analysis:99.7％ee,Chiralcel AD-Hcolumn,ethanol/hexane 30:70,flow rate 0.7mL/min,UV detection at 254nm,tminor＝16.3min,tmajor＝20.8min.
例3-2：将1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(11.91g，50mmol)和二苯甲酰基-L-酒石酸(21.48g，60mmol)溶于60mL丙酮溶液中，在回流温度下搅拌1h。反应结束后，冷却至室温，静置12h。过滤混悬液，滤饼用冰甲醇(3×10mL)洗涤，干燥，得白色固体盐。将该盐溶于40mL水中，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品(85.5％ee)。粗品在回流温度下经丙酮重结晶得(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉4.53g(38％yield,98.9％ee)。保留碱性水相，用于拆分剂的回收。物性数据同实施例3-1。
例3-3：将1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(11.91g，50mmol)和二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸(9.66g，25mmol)溶于80mL甲醇水溶液中(V甲醇:V水＝10:1)，溶液中，在回流温度下搅拌3h。反应结束后，冷却至室温，静置12h。过滤混悬液，滤饼用冰甲醇(3×10mL)洗涤，干燥，得白色固体盐。将该盐溶于40mL水中，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，减压浓缩得(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品(90.6％ee)。粗品在回流温度下经乙酸乙酯重结晶得(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉3.58g(30％yield,99.0％ee)。保留碱性水相，用于拆分剂的回收。物性数据同实施例3-1。
例3-4：将1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(11.91g，50mmol)和L-酒石酸(6.00g，40mmol)溶于95mL异丙醇水溶液中(V异丙醇:V水＝7:1)，溶液中，在回流温度下搅拌8h。反应结束后，冷却至室温，静置12h。过滤混悬液，滤饼用冰甲醇(3×10mL)洗涤，干燥，得白色固体盐。将该盐溶于40mL水中，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品(93.5％ee)。粗品在回流温度下经二氯甲烷重结晶得(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉3.81g(32％yield,99.7％ee)。保留碱性水相，用于拆分剂的回收。物性数据同实施例3-1。
例3-5：将1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(11.91g，50mmol)和D-(-)-扁桃酸(4.56g，30mmol)溶于70mL乙腈水溶液中(V乙腈:V水＝1:1)，在回流温度下搅拌3h，反应结束后，冷却至室温，静置12h。过滤混悬液，滤饼用冰甲醇(3×10mL)洗涤，干燥，得白色固体盐。将该盐溶于40mL水中，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品(96.7％ee)。粗品在回流温度下经乙醇重结晶得(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉3.10g(26％yield,99.5％ee)。保留碱性水相，用于拆分剂的回收。物性数据同实施例3-1。
例3-6：将1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(11.91g，50mmol)和L(-)-樟脑磺酸(5.81g，25mmol)溶于100mL水中，在回流温度下搅拌6h。反应结束后，冷却至室温，静置12h。过滤混悬液，滤饼用冰甲醇(3×10mL)洗涤，干燥，得白色固体盐。将该盐溶于40mL水中，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品(94.5％ee)。粗品在回流温度下经异丙醇重结晶得(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉2.98g(25％yield,99.6％ee)。保留碱性水相，用于拆分剂的回收。物性数据同实施例3-1。
实施例4步骤(3)结晶拆分后余下母液的消旋回收
Figure GDA0003108528980000171
将例3-1结晶拆分后余下的母液减压浓缩，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，减压浓缩得到黄色固体(8.66g，37.8％ee)。保留碱性水相，用于拆分剂的回收。
例4-1：将母液中收回的黄色固体(8.66g，36.3mmol，37.8％ee)与DL-酒石酸(5.45g，36.3mmol)溶于130mL叔丁醇中，在回流温度下搅拌6h，反应结束后，冷却至室温，静置12h。过滤混悬液，滤饼用冰甲醇洗涤(3×10mL)，干燥后得白色固体盐。将该盐溶于60mL水中，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到式(VI)所示化合物的部分消旋体(24.8％ee)。再与DL-酒石酸进行反应，依次循环5次操作后，获得消旋1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(5.96g，69％yield，5.8％ee)。保留每次碱性水相，用于消旋试剂的回收。
例4-2：将母液中收回的黄色固体(8.66g，36.3mmol，37.8％ee)与DL-二苯甲酰基酒石酸(6.50g，18.2mmol)溶于100mL异丙醇和甲醇体积比为1:1的混合溶液中，在回流温度下搅拌3h，反应结束后，冷却至室温，静置12h。过滤混悬液，滤饼用冰甲醇洗涤(3×10mL)，干燥后得白色固体盐。将该盐溶于60mL水中，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到式(VI)所示化合物的部分消旋体(23.6％ee)。再与DL-二苯甲酰基酒石酸进行反应，依次循环3次操作后，获得消旋1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(6.50g，75％yield，3.8％ee)。保留每次碱性水相，用于消旋试剂的回收。
例4-3：将母液中收回的黄色固体(8.66g，36.3mmol，37.8％ee)与DL-二对甲基苯甲酰基酒石酸(28.05g，72.6mmol)溶于95mL乙醇中，在回流温度下搅拌4h，反应结束后，冷却至室温，静置12h。过滤混悬液，滤饼用冰甲醇洗涤(3×10mL)，干燥后得白色固体盐。将该盐溶于60mL水中，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到式(VI)所示化合物的部分消旋体(25.0％ee)。再与DL-二对甲基苯甲酰基酒石酸进行反应，依次循环4次操作后，获得消旋1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(6.15g，71％yield，2.5％ee)。保留每次碱性水相，用于消旋试剂的回收。
例4-4：将母液中收回的黄色固体(8.66g，36.3mmol，37.8％ee)与DL-樟脑磺酸(12.64g，54.4mmol)溶于80mL甲醇中，在回流温度下搅拌5h，反应结束后，冷却至室温，静置12h。过滤混悬液，滤饼用冰甲醇洗涤(3×10mL)，干燥后得白色固体盐。将该盐溶于60mL水中，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到式(VI)所示化合物的部分消旋体(20.9％ee)。再与DL-樟脑磺酸进行反应，依次循环3次操作后，获得消旋1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(5.63g，65％yield，2.7％ee)。保留每次碱性水相，用于消旋试剂的回收。
例4-5：将母液中收回的黄色固体(8.66g，36.3mmol，37.8％ee)与DL-扁桃酸(4.42g，29.0mmol)溶于45mL正丁醇中，在回流温度下搅拌4h，反应结束后，冷却至室温，静置12h。过滤混悬液，滤饼用冰甲醇洗涤(3×10mL)，干燥，得到白色固体盐。将该盐溶于60mL水中，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到式(VI)所示化合物的部分消旋体(25.7％ee)。再与DL-扁桃酸进行反应，依次循环5次操作后，获得消旋1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(5.20g，60％yield，1.3％ee)。保留每次碱性水相，用于消旋试剂的回收。
例4-6：将母液中收回的黄色固体(8.66g，36.3mmol，37.8％ee)与DL-酒石酸(5.45g，36.3mmol)溶于95mL异丙醇中，在回流温度下搅拌4h，反应结束后，冷却至室温，静置12h。过滤混悬液，滤饼用冰甲醇洗涤(3×10mL)，干燥，得到白色固体盐。将该盐溶于60mL水中，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到式(VI)所示化合物的部分消旋体(20.5％ee)。再与DL-扁桃酸进行反应，依次循环3次操作后，获得消旋1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(6.07g，70％yield，1.8％ee)。保留每次碱性水相，用于消旋试剂的回收。
实施例5拆分剂及消旋试剂的回收，以L-酒石酸及DL-酒石酸为例
例5-1：合并例3-1结晶拆分过程及母液碱化过程的碱性水相或例4-1母液消旋过程中的碱性水相，加入氯化钙(25.0mmol或157.2mmol)形成L-酒石酸钙盐或DL-酒石酸钙盐，过滤沉淀，干燥，加入等投料物质的量的浓硫酸(1.36mL或8.53mL)，室温下搅拌4h，得到白色混悬液。过滤混悬液，滤饼用冰甲醇(3×5mL)洗涤三次，干燥，在80℃水中重结晶，得到L-酒石酸(2.70g,72％)或DL-酒石酸(17.22g,73％)。
实施例6(R)-吡喹酮的制备。
Figure GDA0003108528980000211
例6-1：将环己甲酸(6.41g,50mmol)，CDI(8.11g,50mmol)，依次加入到250mL不锈钢研磨罐中，再加入直径为12mm不锈钢研磨球(ΦMB＝0.16)。密封研磨罐后，将研磨罐置于行星式球磨机中，在400rpm研磨转数下室温研磨10分钟，随后加入(R)-吡喹酮中间体(11.91g,50mmol,99.7％ee)，在同一转数下继续研磨30分钟。反应结束后，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液(3×100mL)洗涤，过滤，滤饼用乙酸乙酯(120mL)溶解，再用饱和碳酸钠溶液(3×50mL)洗涤，减压浓缩有机相，干燥得(R)-吡喹酮粗品。将粗品在回流温度下经甲醇重结晶，得(R)-吡喹酮纯品10.16g(65％yield，98.7％ee)。
白色固体，熔点112–113℃(PLOS Neg.Trop.Dis.2011,5,1260-1266：113.5–114.5℃).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.13(m,4H),5.15(d,J＝13.2Hz,1H),4.91-4.73(m,2H),4.46(d,J＝17.2Hz,0.77H,major),4.36(d,J＝17.2Hz,0.23H,minor),4.07(d,J＝17.2Hz,0.77H,major),4.07(d,J＝17.2Hz,0.23H,minor),3.30-2.74(m,4H),2.61-2.40(m,1H),1.89-1.22(m,10H).13C NMR(100MHz,CDCl3),δ174.8,164.4,134.7,132.8,129.7minor,129.3major,127.7minor,127.5major,127.0,125.5major,125.2minor,55.8minor,55.0major,49.6minor,49.0major,46.3minor,45.2major,40.8,39.1major,38.7minor,29.5minor,29.3major,29.2minor,29.0major,28.9minor,28.7major,25.7.HPLCanalysis:99.8％ee,Chiralcel OD-H column,isopropanol/hexane 25:75,flow rate1.0mL/min,UV detection at 240nm,tminor＝11.2min,tmajor＝15.3min.
例6-2：将环己甲酸(9.61g,75mmol)，EDCI(14.38g,75mmol)，HOBt(10.13g,75mmol)依次加入到250mL不锈钢研磨罐中，再加入直径为8mm不锈钢研磨球(ΦMB＝0.08)。密封研磨罐后，将研磨罐置于行星式球磨机中，在200rpm研磨转数下室温研磨30分钟，随后加入(R)-吡喹酮中间体(11.91g,50mmol,99.7％ee)，在同一转数下继续研磨60分钟。反应结束后，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液(3×100mL)洗涤，过滤，滤饼用乙酸乙酯(120mL)溶解，再用饱和碳酸钠溶液(3×50mL)洗涤，减压浓缩有机相，干燥得(R)-吡喹酮粗品。将粗品在回流温度下经丙酮重结晶，得(R)-吡喹酮12.81g(82％yield，99.3％ee)。物性数据同实施例6-1。
例6-3：将环己甲酸(12.82g,100mmol)，DCC(20.62g,100mmol)，HOBt(13.51g，100mmol)依次加入到250mL不锈钢研磨罐中，再加入直径为6mm不锈钢研磨球(ΦMB＝0.20)。密封研磨罐后，将研磨罐置于滚筒式球磨机中，在150rpm研磨转数下室温研磨20分钟，随后加入(R)-吡喹酮中间体(11.91g,50mmol,99.7％ee)，在同一转数下继续研磨40分钟。反应结束后，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液(3×100mL)洗涤，过滤，滤饼用乙酸乙酯(120mL)溶解，再用饱和碳酸钠溶液(3×50mL)洗涤，减压浓缩有机相，干燥得(R)-吡喹酮粗品。将粗品在回流温度下经丙酮/正己烷(体积比为1:1)重结晶，得(R)-吡喹酮12.50g(80％yield，98.9％ee)。物性数据同实施例6-1。
例6-4：将环己甲酸(19.22g,150mmol)，DIC(18.9g,150mmol)，依次加入到250mL不锈钢研磨罐中，再加入直径为14mm不锈钢研磨球(ΦMB＝0.04)。密封研磨罐后，将研磨罐置于滚筒式球磨机中，在100rpm研磨转数下室温研磨60分钟，随后加(R)-吡喹酮中间体(11.91g,50mmol,99.7％ee)，在同一转数下继续研磨20分钟。反应结束后，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液(3×100mL)洗涤，过滤，滤饼用乙酸乙酯(120mL)溶解，再用饱和碳酸钠溶液(3×50mL)洗涤，减压浓缩有机相，干燥得(R)-吡喹酮粗品。将粗品在回流温度下经乙酸乙酯重结晶，得(R)-吡喹酮10.94g(70％yield，98.5％ee)。物性数据同实施例6-1。
例6-5：将环己甲酸(6.41g,50mmol)，DCC(10.32g,50mmol)，依次加入到250mL不锈钢研磨罐中，再加入直径为12mm不锈钢研磨球(ΦMB＝0.12)。密封研磨罐后，将研磨罐置于滚筒式球磨机中，在300rpm研磨转数下研磨30分钟，随后加入(R)-吡喹酮中间体(11.91g,50mmol,99.7％ee)，在同一转数下继续研磨10分钟。反应结束后，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液(3×100mL)洗涤，过滤，滤饼用乙酸乙酯(120mL)溶解，再用饱和碳酸钠溶液(3×50mL)洗涤，减压浓缩有机相，干燥得(R)-吡喹酮粗品。将粗品在回流温度下经甲醇重结晶，得(R)-吡喹酮11.40g(73％yield，99.1％ee)。物性数据同实施例6-1。
例6-6：将环己甲酸(6.41g,50mmol)，EDCI(9.59g,50mmol)，依次加入到250mL不锈钢研磨罐中，再加入直径为10mm不锈钢研磨球(ΦMB＝0.12)。密封研磨罐后，将研磨罐置于行星式球磨机中，在200rpm研磨转数下室温研磨30分钟，随后加入(R)-吡喹酮中间体(11.91g,50mmol,99.7％ee)，在同一转数下继续研磨30分钟。反应结束后，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液(3×100mL)洗涤，过滤，滤饼用乙酸乙酯(120mL)溶解，再用饱和碳酸钠溶液(3×50mL)洗涤，减压浓缩有机相，干燥得(R)-吡喹酮粗品。将粗品在回流温度下经乙醇重结晶，得(R)-吡喹酮12.34g(79％yield，99.0％ee)。物性数据同实施例6-1。
例6-7：将环己甲酸(6.41g,50mmol)，EDCI(9.59g,50mmol)，HOBt(6.75g，50mmol)，依次加入到250mL不锈钢研磨罐中，再加入直径为10mm不锈钢研磨球(ΦMB＝0.12)。密封研磨罐后，将研磨罐置于行星式球磨机中，在200rpm研磨转数下研磨30分钟，随后加入(R)-吡喹酮中间体(11.91g,50mmol,99.7％ee)，在同一转数下继续研磨30分钟。反应结束后，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液(3×100mL)洗涤，过滤，滤饼用乙酸乙酯(120mL)溶解，再用饱和碳酸钠溶液(3×50mL)洗涤，减压浓缩有机相，干燥得(R)-吡喹酮粗品。将粗品在回流温度下经二氯甲烷重结晶，得(R)-吡喹酮12.50g(80％yield，99.1％ee)。物性数据同实施例6-1。
综上所述，本发明利用机械球磨法进行无溶剂Aza-Henry反应制备1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉，随后经温和条件下的硝基还原及不对称拆分反应制备(R)-吡喹酮中间体，其中结晶拆分后余下的母液可进行消旋回收，且拆分剂与消旋试剂可回收套用。最后，以羧酸为酰化试剂经机械球磨促进的无溶剂酰化-环合反应得到(R)-吡喹酮药物。本发明方法与现有工艺路线相比，步骤简短，操作简便，成本较低，环境友好，极大地减少了毒性试剂(如氰化物、水合肼)、溶剂及腐蚀性酰化试剂(如二氯亚砜、苯甲酰氯、环己基甲酰氯等)的使用，所得产品光学纯度高、收率好。为大规模生产(R)-吡喹酮，开拓海内外市场奠定基础。

Claims (9)

1.一种(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)以式(Ⅰ)所示的二氢异喹啉与硝基甲烷为起始原料，在碱和助磨剂的作用下，以直径为6～14mm的不锈钢研磨球为研磨介质，于密闭研磨罐中，在行星式球磨仪或滚筒式球磨仪中，以100～400rpm的研磨转数，室温研磨10～70分钟，随后加入氯乙酰氯，在同一转数下继续研磨5～30分钟，反应结束后，将混合物用乙酸乙酯溶解、过滤，滤液用水和饱和食盐水洗涤，干燥、减压浓缩有机相，经重结晶得式(Ⅱ)所示化合物；
2)将式(Ⅱ)所示的1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉溶于甲醇与氨水混合液中，加入镍催化剂，进行氢化还原反应得到式(Ⅲ)所示的化合物(1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉)；
3)将式(Ⅲ)所示的化合物(1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉)与酸性拆分剂在拆分溶剂中反应1～8h，静置12h、过滤、冰甲醇洗涤、干燥得白色固体盐，保留母液用于消旋回收；将所得的盐在pH为11～12的碱性水溶液中游离，经乙酸乙酯萃取，重结晶纯化后得到式(Ⅳ)所示化合物，保留碱性水相，用于拆分剂的回收；所述酸性拆分剂为L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸、L(-)-樟脑磺酸、D-(-)-扁桃酸中的一种；酸性拆分剂与式(Ⅲ)所示化合物的投料物质的量比为0.5～1.2:1；
所述母液消旋回收的具体过程为：将结晶拆分后余下母液减压浓缩，用5mol/L的NaOH溶液调pH至11-12，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩得黄色固体(VI)，将所得黄色固体与消旋试剂在醇类溶剂中回流反应3～6h，静置、过滤、滤饼用冰甲醇洗涤、干燥后得白色固体盐；将白色固体盐在pH为11～12的碱性水溶液中游离，经乙酸乙酯萃取，得到式(VI)所示化合物的部分消旋体，再与消旋试剂进行反应，依次循环3～5次，保留每次碱性水相，用于消旋试剂的回收；
4)将式(Ⅳ)所示的(R)-吡喹酮中间体(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉与环己甲酸进行机械球磨下的无溶剂酰胺化-环合反应得到式(Ⅴ)所示的目标产物(R)-吡喹酮；
其反应合成路线如下：
Figure FDA0003108528970000011
式(Ⅴ)所示的(R)-吡喹酮的制备过程为：将环己甲酸与偶联试剂置于密闭研磨罐中，加入直径为6～14mm的不锈钢研磨球，在行星式球磨仪或滚筒式球磨仪中，以100～400rpm的研磨转数，室温研磨10～60min；随后加入式(Ⅳ)所示的化合物，在同一转数下继续研磨10～60min；反应结束后混合物直接用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，过滤，用乙酸乙酯溶解滤饼，再加饱和碳酸氢钠溶液洗涤，减压浓缩有机相，重结晶纯化得到目标化合物(R)-吡喹酮。
2.根据权利要求1所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于二氢异喹啉、硝基甲烷与氯乙酰氯的投料物质的量比为1:1～3.5:1～3；
所述的碱为三乙胺、二氮杂二环辛烷、叔丁胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种，碱的投料物质的量为二氢异喹啉的1～3倍；
研磨球的填充率ΦMB＝0.04～0.20；研磨转数为150～300rpm；
所述的助磨剂为硅胶、中性氧化铝、氯化钠、无水硫酸钠、石英砂中的一种或任意两种质量比为1:1的组合物，助磨剂与二氢异喹啉的投料质量比为10～20:1；
所述的重结晶溶剂为无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种。
3.根据权利要求1所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于二氢异喹啉、硝基甲烷与氯乙酰氯的投料物质的量比为1:1.5～3:1～2；
所述碱的投料物质的量为二氢异喹啉的1～2倍；
研磨球的填充率ΦMB＝0.08～0.16；
所述的助磨剂与二氢异喹啉的投料质量比为15～18:1。
4.根据权利要求1所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于所述拆分溶剂为水或极性溶剂与水的混合溶剂，极性溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈或丙酮中的一种，极性溶剂与水的混合溶剂中极性溶剂与水体积比为1～10:0～1；拆分溶剂的体积与式(Ⅲ)所示化合物的投料质量比为5～10:1，体积单位为mL，质量单位为g；拆分时间为3～6h；
重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。
5.根据权利要求1所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于所述拆分溶剂的体积与式(Ⅲ)所示化合物的投料质量比为6～8:1。
6.根据权利要求1所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于所述的消旋试剂为DL-酒石酸、DL-扁桃酸、DL-樟脑磺酸、二苯甲酰基-DL-酒石酸、二对甲基苯甲酰基-DL-酒石酸中的一种；消旋试剂与式(VI)所示化合物的投料物质的量之比为0.5～2:1；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种，或任意两种体积比为1:1醇的混合溶剂；醇溶剂体积与式(VI)所示化合物的投料质量比为5～15:1，体积单位为mL，质量单位为g。
7.根据权利要求1所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于偶联试剂为N,N'-羰基二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺/1-羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑中的一种，环己甲酸、偶联试剂与式(IV)所示化合物的投料物质的量之比为1～3:1～3:1；研磨球填充率ΦMB＝0.04～0.20；研磨转数优选为150～300rpm。
8.根据权利要求1所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于偶联试剂与式(IV)所示化合物的投料物质的量之比为1～2:1～2:1；研磨球填充率ΦMB＝0.08～0.16。
9.根据权利要求1所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于重结晶溶剂为甲醇、丙酮、体积比为1：1的丙酮/正己烷、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷中的一种。
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