CN102911979A - 一种制备左旋吡喹酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备左旋吡喹酮的方法，其利用蛋白酶的立体选择性对外消旋的草氨酸酯进行水解法拆分反应，得到反应与未反应的光学异构体混合物，用 R- 草酸继续合成，即得。该方法原料易得、成本较低，可以大规模生产左旋体吡喹酮 , 产品纯度可达到 >98% ，提升了质量标准，为创制优质原料药和制剂打下基础，由此解决了近 30 年来悬而未解的纯化吡喹酮工业难题。

Description

一种制备左旋吡喹酮的方法
技术领域
本发明涉及一种左旋吡喹酮((R)-praziquantel)的制备方法。
背景技术
吡喹酮又名环吡喹酮，为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮的作用特点是疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。
吡喹酮于1975年由Seubere等人首先合成，德国E-merck和Bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。在传统的吡喹酮生产过程中需要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾、环己亚酚氯等，而且它的工艺路线较长(参见下式)，反应条件也比较苛刻。
Figure BDA00002313031000011
最近，科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体，并通过临床前和初期临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分；相同剂量下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好。尽管世界卫生组织期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年来左旋吡喹酮化学合成收率低的工艺难题一直悬而未解。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备左旋吡喹酮的方法，其避免使用剧毒的氰化钾和氰化钠，工艺安全性大大提高。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是：
一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法，该方法采取以下合成路线：
Figure BDA00002313031000021
该方法以化合物4为原料，在蛋白酶的存在下以及有机溶剂中，在温度0℃～75℃，pH值为6.7～7.3的条件下进行反应，反应转化率达到38％～62％时停止反应，混合物经分离得到中间体5，其中，所述的蛋白酶选用木瓜蛋白酶，曲霉菌蛋白酶，芽孢杆菌蛋白酶，地衣芽孢杆菌蛋白酶，灰色链霉菌，糜蛋白酶中的一种或多种，上述的蛋白酶并不局限于天然来源，还包括通过分子生物学手段重组的酶。
该方法通过蛋白酶立体选择性水解外消旋的草氨酸酯类化合物。外消旋的草氨酸酯化合物4通过蛋白酶拆分成中间体5和S-草氨酸酯化合物6；然中间体5再反应形成正光性的化合物7，化合物7和氯乙酰氯反应就得到终产物左旋吡喹酮。拆分中间体5和化合物6是通过蛋白酶的立体选择性水解反应完成的。特别要强调的是只有R构象的草氨酸酯能同所用蛋白酶反应得到R-草酸。
优选地，pH值为6.8～7.2。
优选地，反应转化率达到40％～60％时，停止反应。
所用的蛋白酶形态没有限制性要求，既可以是干粉、酶液，也可以是固定化的酶，特别是由于固定化的酶后处理方便，以及在酶的回收方面的优势，因此，优选固定化的酶。
优选地，有机溶剂为甲苯、DMSO、乙醇、甲醇、DMF、二氧六环、乙腈中的一种或几种。
优选地，反应温度为0℃～70℃。
一种制备左旋吡喹酮的方法，该方法包括如下几个步骤：
(1)根据上述的方法制备中间体5；
(2)将步骤(1)中制得的中间体5加入到HCl中，加热回流至反应完全，混合物经分离提纯，制得化合物7；
(3)将步骤(2)中制得的化合物7在有机溶剂中与氯乙酰氯在室温下进行反应，反应完全后，加入催化剂，加热回流，反应结束后混合物经分离提纯，即得左旋吡喹酮，
Figure BDA00002313031000031
一种制备左旋吡喹酮的方法，还包括如下步骤：
(1)在反应器中将化合物(1)和氰化钾溶于水，激烈搅拌下向反应混合物中滴加环己酰氯并控制反应混合物温度不超过-10℃，滴加完毕后在0℃下继续搅拌3～5小时，反应结束后分离提纯，即得外消旋的氰中间体化合物2；
(2)在密闭容器中，加入步骤(1)制得的化合物2、溶剂及10％催化剂Pd/C，在氢气置换容器内的空气后，继续通入氢气至3MPa，将反应混合物升温至60～70℃，搅拌反应4～5小时，反应结束后，反应混合物经分离提纯，即得化合物3；
(3)在反应器中加入步骤(2)制得的化合物3、有机溶剂溶剂和碳酸氢钠，将混合物冷却至8～12℃，在搅拌下滴加草酰氯单乙酯和有机溶剂的混合溶液，并控制滴加过程中反应混合物温度不超过15℃，滴加完毕后升温至室温继续搅拌反应9～11小时，反应混合物经分离提纯，即得化合物4，
Figure BDA00002313031000041
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明利用蛋白酶的高度立体、位点、区域选择性对外消旋体中的某一对映体进行拆分，得到反应与未反应的光学异构体混合物，进一步反应、合成得到目标产物，拆分法主要用于制备手性醇、酸、胺、酯、腈、酰胺等化合物。该制备方法原料易得、成本较低，产品纯度可达到＞98％，提升了质量标准，为创制优质原料药和制剂打下基础，由此解决了近30年来悬而未解的纯化吡喹酮工业难题。本发明采用生物酶催化的核心技术，开发了高收率的手性合成左旋吡喹酮的工艺，为进一步进行临床前和临床成药性评价，大规模产业化生产左旋吡喹酮并进入国际市场铺平了道路。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
将曲霉菌蛋白酶(0.1g酶液，P6110，Sigma，500u/g)加入到磷酸钾缓冲溶液中(43mL，pH7.0，0.1M)，将N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4(3.72g，10mmol)溶于5mL乙腈，并将此乙腈溶液加入到磷酸钾缓冲溶液，反应混合溶液在激烈搅拌下于23℃温度下进行，通过连续滴加1N氢氧化钠溶液控制反应溶液PH值为7.0，HPLC监测反应进程，当反应转化率达到50％时，用二氯甲烷熄灭反应并萃取反应产物，二氯甲烷有机层经减压浓缩后，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶20)得到1.3g中间体5，收率约38％，ee值99％。
中间体5核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32-1.86(m，10H，5xCH2)，2.73-2.85(m，2H，CH2)，3.05-3.06(m，1H，CH2)，3.11-3.18(m，1H，CH2)，3.32-3.37(m，1H，CH2)，3.53-3.62(m，1H，CH2)，3.73-3.81(m，1H，CH2)，5.12(dd，1H，CH)，7.17-7.20(m，4H，Ar-H)。
实施例2
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
将曲霉菌蛋白酶(0.2g酶液，P6110，Sigma，500u/g)加入到磷酸钾缓冲溶液中(43mL，pH7.0，0.1M)，将N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4(3.72g)溶于5mL甲苯，并将此甲苯溶液加入到磷酸钾缓冲溶液，反应混合溶液在激烈搅拌下于0℃温度下进行，通过连续滴加1N氢氧化钠溶液控制反应溶液PH值为7.0，HPLC监测反应进程，当反应转化率达到40％时，用二氯甲烷熄灭反应并萃取反应产物，二氯甲烷有机层经减压浓缩后，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶20)得到1.1g中间体5，收率约31％，ee值89％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例3
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
将曲霉菌蛋白酶(0.2g酶液，P6110，Sigma，500u/g)加入到磷酸钾缓冲溶液中(43mL，pH7.0，0.1M)，将N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4(3.72g)溶于5mLDMSO，并将此DMSO溶液加入到磷酸钾缓冲溶液，反应混合溶液在激烈搅拌下于70℃温度下进行，通过连续滴加1N氢氧化钠溶液控制反应溶液PH值为7.0，HPLC监测反应进程，当反应转化率达到60％时，用二氯甲烷熄灭反应并萃取反应产物，二氯甲烷有机层经减压浓缩后，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶20)得到1.3g中间体5，收率约38％，ee值99％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例4
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
将木瓜蛋白酶(50mg，干粉，AD244857，3u/mg，广州和为化工有限公司)加入到磷酸钾缓冲溶液中(43mL，pH6.8，0.1M)，将N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4(3.72g)溶于5mL乙腈，并将此乙腈溶液加入到磷酸钾缓冲溶液，反应混合溶液在激烈搅拌下于30℃温度下进行，通过连续滴加1N氢氧化钠溶液控制反应溶液PH值为7.0，HPLC监测反应进程，当反应转化率达到50％时，用二氯甲烷熄灭反应并萃取反应产物，二氯甲烷有机层经减压浓缩后，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶20)得到1.2g中间体5，收率约35％，ee值99％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例5
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
将木瓜蛋白酶(50mg，干粉，AD244857，3u/mg，广州和为化工有限公司)加入到磷酸钾缓冲溶液中(43mL，pH6.8，0.1M)，将N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4(3.72g)溶于5Ml DMF，并将此DMF溶液加入到磷酸钾缓冲溶液，反应混合溶液在激烈搅拌下于0℃温度下进行，通过连续滴加1N氢氧化钠溶液控制反应溶液PH值为7.0，HPLC监测反应进程，当反应转化率达到40％时，用二氯甲烷熄灭反应并萃取反应产物，二氯甲烷有机层经减压浓缩后，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶20)得到1.1g中间体5，收率约31％，ee值88％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例6
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
将木瓜蛋白酶(80mg，干粉，AD244857，3u/mg，广州和为化工有限公司)加入到磷酸钾缓冲溶液中(43mL，pH6.8，0.1M)，将N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4(3.72g)溶于5mL二氧六环，并将此二氧六环溶液加入到磷酸钾缓冲溶液，反应混合溶液在激烈搅拌下于70℃温度下进行，通过连续滴加1N氢氧化钠溶液控制反应溶液PH值为7.0，HPLC监测反应进程，当反应转化率达到60％时，用二氯甲烷熄灭反应并萃取反应产物，二氯甲烷有机层经减压浓缩后，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶20)得到1.23g中间体5，收率约36％，ee值99％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例7
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
将芽孢杆菌蛋白酶(0.5g酶液，SG170459，2.4u/g，广州和为化工有限公司)加入到磷酸钠缓冲溶液中(43mL，pH7.2，0.1M)，将N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4(3.72g)溶于5Ml DMSO，并将此DMSO溶液加入到磷酸钾缓冲溶液，反应混合溶液在激烈搅拌下于30℃温度下进行，通过连续滴加1N氢氧化钠溶液控制反应溶液PH值为7.2，HPLC监测反应进程，当反应转化率达到50％时，用二氯甲烷熄灭反应并萃取反应产物，二氯甲烷有机层经减压浓缩后，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶20)得到1.1g中间体5，收率约32％，ee值99％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例8
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
将芽孢杆菌蛋白酶(0.5g酶液，SG170459，2.4u/g，广州和为化工有限公司)加入到磷酸钠缓冲溶液中(43mL，pH7.2，0.1M)，将N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4(3.72g)溶于5mL二氧六环，并将此二氧六环溶液加入到磷酸钠缓冲溶液，反应混合溶液在激烈搅拌下于0℃温度下进行，通过连续滴加1N氢氧化钠溶液控制反应溶液PH值为7.2，HPLC监测反应进程，当反应转化率达到40％时，用二氯甲烷熄灭反应并萃取反应产物，二氯甲烷有机层经减压浓缩后，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶20)得到1g中间体5，收率约30％，ee值86％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例9
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
将芽孢杆菌蛋白酶(0.5g酶液，SG170459，2.4u/g，广州和为化工有限公司)加入到磷酸钠缓冲溶液中(43mL，pH7.2，0.1M)，将N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4(3.72g)溶于5mL二氧六环，并将此二氧六环溶液加入到磷酸钾缓冲溶液，反应混合溶液在激烈搅拌下于70℃温度下进行，通过连续滴加1N氢氧化钠溶液控制反应溶液PH值为7.2，HPLC监测反应进程，当反应转化率达到60％时，用二氯甲烷熄灭反应并萃取反应产物，二氯甲烷有机层经减压浓缩后，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶20)得到1.1g中间体5，收率约31％，ee值99％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例10
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
将地衣芽孢杆菌蛋白酶(0.3g酶液，P5985，16u/g，Sigma)加入到磷酸钾缓冲溶液中(43mL，pH7.2，0.1M)，将N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4(3.72g)溶于5mL甲醇，并将此甲醇溶液加入到磷酸钾缓冲溶液，反应混合溶液在激烈搅拌下于30℃温度下进行，通过连续滴加1N氢氧化钠溶液控制反应溶液PH值为7.2，HPLC监测反应进程，当反应转化率达到50％时，用二氯甲烷熄灭反应并萃取反应产物，二氯甲烷有机层经减压浓缩后，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶20)得到0.96g中间体5，收率约28％，ee值99％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例11
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
将地衣芽孢杆菌蛋白酶(0.3g酶液，P5985，16u/g，Sigma)加入到磷酸钾缓冲溶液中(43mL，pH7.2，0.1M)，将N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4(3.72g)溶于5mL甲醇，并将此甲醇溶液加入到磷酸钾缓冲溶液，反应混合溶液在激烈搅拌下于0℃温度下进行，通过连续滴加1N氢氧化钠溶液控制反应溶液PH值为7.2，HPLC监测反应进程，当反应转化率达到40％时，用二氯甲烷熄灭反应并萃取反应产物，二氯甲烷有机层经减压浓缩后，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶20)得到1.1g中间体5，收率约31％，ee值89％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例12
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
将地衣芽孢杆菌蛋白酶(0.5g酶液，P5985，16u/g，Sigma)加入到磷酸钾缓冲溶液中(43mL，pH7.2，0.1M)，将N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4(3.72g)溶于5mL乙腈，并将此乙腈溶液加入到磷酸钾缓冲溶液，反应混合溶液在激烈搅拌下于70℃温度下进行，通过连续滴加1N氢氧化钠溶液控制反应溶液PH值为7.2，HPLC监测反应进程，当反应转化率达到60％时，用二氯甲烷熄灭反应并萃取反应产物，二氯甲烷有机层经减压浓缩后，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶20)得到1.2g中间体5，收率约35％，ee值99％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例13
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
将糜蛋白酶(5mg酶粉，C4129，≥40u/mg，Sigma)加入到磷酸钾缓冲溶液中(43mL，pH7.0，0.1M)，将N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4(3.72g)溶于5mL乙醇，并将此乙醇溶液加入到磷酸钾缓冲溶液，反应混合溶液在激烈搅拌下于30℃温度下进行，通过连续滴加1N氢氧化钠溶液控制反应溶液PH值为7.0，HPLC监测反应进程，当反应转化率达到50％时，用二氯甲烷熄灭反应并萃取反应产物，二氯甲烷有机层经减压浓缩后，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶20)得到1.24g中间体5，收率约36％，ee值99％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例14
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
将糜蛋白酶(5mg酶粉，C4129，≥40u/mg，Sigma)加入到磷酸钾缓冲溶液中(43mL，pH7.0，0.1M)，将N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4(3.72g)溶于5mL乙醇，并将此乙醇溶液加入到磷酸钾缓冲溶液，反应混合溶液在激烈搅拌下于0℃温度下进行，通过连续滴加1N氢氧化钠溶液控制反应溶液PH值为7.0，HPLC监测反应进程，当反应转化率达到40％时，用二氯甲烷熄灭反应并萃取反应产物，二氯甲烷有机层经减压浓缩后，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶20)得到1.1g中间体5，收率约31％，ee值93％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例15
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法：
将糜蛋白酶(10mg酶粉，C4129，≥40u/mg，Sigma)加入到磷酸钾缓冲溶液中(43mL，pH7.0，0.1M)，将N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4(3.72g)溶于5ml DMSO，并将此DMSO溶液加入到磷酸钾缓冲溶液，反应混合溶液在激烈搅拌下于70℃温度下进行，通过连续滴加1N氢氧化钠溶液控制反应溶液PH值为7.0，HPLC监测反应进程，当反应转化率达到40％时，用二氯甲烷熄灭反应并萃取反应产物，二氯甲烷有机层经减压浓缩后，剩余物经硅胶层析柱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶20)得到1.14g中间体(5)，收率约33％，ee值87％。
中间体5核磁数据：同实施例1。
实施例16
化合物7的制备：
在反应器中将中间体5(3.44g，10mmol)加入到4NHCl(20mL)中，加热至回流5-6小时，HPLC监测反应进程，当原料转化完全时，停止反应，反应混合物以二氯甲烷萃取，水层调至pH值10-11并用二氯甲烷(2x20mL)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到2.58g光学纯N-((1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)环己基甲酰胺化合物7，收率95％，熔点111-112度，ee值99％。化合物7不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
化合物7核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16-1.27(m，4H，CH2)，1.35-1.47(m，2H，CH2)，1.64-1.85(m，4H，CH2)，2.73-2.85(m，2H，CH2)，3.03-3.06(m，1H，CH2)，3.13-3.18(m，1H，CH2)，3.32-3.37(m，1H，CH2)，3.52-3.62(m，1H，CH2)，3.73-3.81(m，1H，CH2)，4.10(dd，1H，CH)，6.30(br s，1H，NH)，7.08-7.20(m，4H，Ar-H)，MS(ESI，+ve)：m/z：273[M+H]+。
实施例17
本实施例提供一种制备左旋吡喹酮的方法：
将化合物7(2.7g，10mmol)，乙酸乙酯(30mL)和无水碳酸钾(3.2g，23mmol)加入反应器中，搅拌均匀，向反应混合物中滴加氯乙酰氯(1.4g，12mmol)，滴加完毕后室温搅拌反应3小时，HPLC检测反应完全，向反应混合物中加入苄基三乙基氯化铵(22.7mg，0.1mmol)，加热至回流，反应6～8小时，HPLC检测反应完全，过滤除去不溶物，乙酸乙酯层依次用水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压去溶剂得粗品，将粗品用无水乙醇重结晶得到纯品左旋吡喹酮(0.24g)。收率约78％，熔点113～115℃，ee值大于99％。
左旋吡喹酮核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21-1.96(m，10H，5xCH2)，2.45-2.50(m，1H，CH)，2.78-3.05(m，4H，CH2)，4.10(d，1H，CH2)，4.48(d，1H，CH2)，4.79-4.85(m，2H，CH2)，5.20(d，1H，CH)，7.12-7.30(m，4H，Ar-H).MS(ESI，+ve)：m/z：313[M+H]+。
实施例18
化合物2的制备
在反应器中加入化合物1(12.9g，0.1mol)，吡啶(0.4g，5mmol)和氰化钠(5.9g，0.12mol)，然后再加入水300mL，1，2-二氯乙烷300mL，搅拌均匀后将反应混合物降温到-20℃，缓慢滴加环己甲酰氯(16.2g，0.11mol)，滴加过程中保持反应混合物温度-15℃，滴加完毕后继续在零℃下搅拌反应4小时，慢慢升温至室温，TLC检测原料转化完全，加入二氯甲烷300mL稀释，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到淡黄色固体4g化合物2，收率90％，熔点125～127℃。化合物2不需进一步纯化可直接用于下一步反应。
化合物2核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32-1.86(m，10H，5xCH2)，2.35(dd，1H，CH)，6.08(d，1H，CH)，6.58(s，1H，CH)，6.65(s，1H，CH)，7.12-7.31(m，4H，Ar-H).MS(ESI，+ve)：m/z：267[M+H]+。
实施例19
化合物3的制备
在密闭容器中，加入化合物2(3g，0.01mol)、无水甲醇60ml及10％催化剂Pd/C(0.2g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气(3MPa)，升温至65℃，搅拌反应4小时，检测反应完全，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，剩余物经快速色谱分离纯化得到2.6克固体化合物3，收率约95％。熔点112～114℃。
化合物3核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.17-1.36(m，5H，CH2)，1.65-1.76(m，5H，CH2)，2.00-2.08(m，1H，CH)，2.85-3.01(m，2H，CH2)，3.16-3.22(m，1H，CH2)，3.36-3.43(m，1H，CH2)，3.52-3.62(m，1H，CH2)，3.78-3.83(m，1H，CH2)，4.48(d，1H，CH)，6.43(br s，2H，NH)，7.07-7.20(m，4H，Ar-H).MS(ESI，+ve)：m/z：273[M+H]+。
实施例20
化合物4的制备
在反应器中加入N-((1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)环己基甲酰胺化合物3(2.7g，10mmol)，二氯甲烷30mL和碳酸氢钠(2.1g，25mmol)，冷却至10℃，搅拌下滴加草酰氯单乙酯(1.5g，11mmol)和二氯甲烷15mL的混合溶液，滴加过程保持反应混合物温度不超过15度，滴加完毕后自然升温至室温继续搅拌10小时，然后过滤除去不溶物，溶液中加入水30mL，搅拌30分钟，静置分层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到3.47g粗品N-((2-草酸单乙酯酰-1，2，3，4-四氢异喹宁-1-基)甲基)环己基甲酰胺化合物4，收率约92％。化合物4不须进一步纯化可直接用于下一步酶催化反应。
化合物4核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.31(t，3H，CH3)，1.32-1.86(m，10H，5xCH2)，2.73-2.85(m，2H，CH2)，3.03-3.06(m，1H，CH2)，3.13-3.18(m，1H，CH2)，3.32-3.37(m，1H，CH2)，3.52-3.62(m，1H，CH2)，3.73-3.81(m，1H，CH2)，4.19-4.24(m，2H，-CH2CH3)，5.10(dd，1H，CH)，7.17-7.20(m，4H，Ar-H)。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于：该方法采取以下合成路线：
该方法以化合物(4)为原料，在蛋白酶的存在下以及有机溶剂中，在温度0℃～75℃，pH值为6.7～7.3的条件下进行反应，反应转化率达到38％～62％时停止反应，混合物经分离得到中间体(5)，其中，所述的蛋白酶选用木瓜蛋白酶，曲霉菌蛋白酶，芽孢杆菌蛋白酶，地衣芽孢杆菌蛋白酶，灰色链霉菌，糜蛋白酶中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于：所述的pH值为6.8～7.2。
3.根据权利要求1所述的制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于：所述的反应转化率达到40％～60％时，停止反应。
4.根据权利要求1所述的制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于：所述的蛋白酶为酶干粉、酶液或固定化的酶。
5.根据权利要求1所述的制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯、DMSO、乙醇、甲醇、DMF、二氧六环、乙腈中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于：所述的蛋白酶催化反应温度为0℃～70℃。
7.一种制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于：该方法包括如下几个步骤：
(1)根据权利要求1至6中任一项所述的方法制备中间体(5)；
(2)将步骤(1)中制得的中间体(5)加入到HCl中，加热回流至反应完全，混合物经分离提纯，制得化合物(7)；
(3)将步骤(2)中制得的化合物(7)在有机溶剂中与氯乙酰氯在室温下进行反应，反应完全后，加入催化剂，加热回流，反应结束后混合物经分离提纯，即得左旋吡喹酮，
Figure FDA00002313030900021
8.根据权利要求7所述的制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于：该方法还包括如下步骤：
(1)在反应器中将化合物(1)和氰化钾溶于水，激烈搅拌下向反应混合物中滴加环己酰氯并控制反应混合物温度不超过-10℃，滴加完毕后在0℃下继续搅拌3～5小时，反应结束后分离提纯，即得外消旋的氰中间体化合物(2)；
(2)在密闭容器中，加入步骤(1)制得的化合物(2)、溶剂及10％催化剂Pd/C，用氢气置换密闭容器内的空气后，再继续通入氢气至3MPa，将反应混合物升温至60～70℃，搅拌反应4～5小时，反应结束后，反应混合物经分离提纯，即得化合物(3)；
(3)在反应器中加入步骤(2)制得的化合物(3)、有机溶剂溶剂和碳酸氢钠，将混合物冷却至8～12℃，在搅拌下滴加草酰氯单乙酯和有机溶剂的混合溶液，并控制滴加过程中反应混合物温度不超过15℃，滴加完毕后升温至室温继续搅拌反应9～11小时，反应混合物经分离提纯，即得化合物(4)，
Figure FDA00002313030900022
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015055126A1 (zh) * 2013-10-17 2015-04-23 苏州同力生物医药有限公司 左旋吡喹酮晶型及其制备方法和应用
CN107151244A (zh) * 2016-03-03 2017-09-12 上海医药工业研究院 消旋吡喹胺的回收制备方法
US9802934B2 (en) 2013-10-17 2017-10-31 Tongli Biomedical Co., Ltd. Process for the synthesis of (R)-praziquantel
CN111171027A (zh) * 2020-02-18 2020-05-19 浙江工业大学 一种(r)-吡喹酮的制备方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013127356A1 (zh) * 2012-02-28 2013-09-06 苏州同力生物医药有限公司 左旋吡喹酮的合成方法
CN103160562B (zh) * 2013-02-28 2014-04-23 苏州同力生物医药有限公司 一种合成左旋吡喹酮的方法
CN104557911B (zh) * 2013-10-17 2016-08-31 苏州同力生物医药有限公司 一种左旋吡喹酮的制备方法
CN103539796B (zh) * 2013-10-25 2015-05-20 田雷 一种左旋吡喹酮及其中间体的制备方法
CN107151245B (zh) * 2016-03-04 2019-04-05 苏州同力生物医药有限公司 一种左旋吡喹酮的制备方法
CN106434785B (zh) * 2016-06-08 2019-08-06 遵义医科大学 2-n-庚基-4-羟基喹啉的制备方法
WO2018063472A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Reyoung Corporation Compositions for treating parasitic diseases and methods thereof
CN106749028B (zh) * 2016-11-28 2019-03-12 无锡福祈制药有限公司 一种拆分美托咪啶的方法
CN108794466A (zh) * 2017-04-26 2018-11-13 苏州同力生物医药有限公司 一种无定形左旋吡喹酮固体及其制备方法和应用
CN112779304B (zh) * 2019-11-06 2023-11-03 广东东阳光药业股份有限公司 一种并环吡啶酮化合物的制备方法
WO2022171150A1 (en) * 2021-02-09 2022-08-18 Tongli Biomedical Co., Ltd. Methods and pharmaceutical composition for treating diseases

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4523013A (en) * 1982-01-29 1985-06-11 Sanofi, S.A. 4-Acyl-2,6-dioxo-1-phenethyl piperozines
CN1608052A (zh) * 2001-09-12 2005-04-20 阿诺麦德股份有限公司 对映体纯的氨基取代稠合双环的合成
CN101445507A (zh) * 2008-12-26 2009-06-03 上海万祥实业有限公司 一种吡喹酮的制备方法
WO2009115333A1 (de) * 2008-03-20 2009-09-24 Doemling Alexander Neue synthesen von praziquantel
CN102093346A (zh) * 2010-03-16 2011-06-15 浙江金伯士药业有限公司 一种吡喹酮的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01228964A (ja) * 1988-03-10 1989-09-12 Rikagaku Kenkyusho 光学活性イソキノリンアルカロイドの製造法
CN100503582C (zh) * 2005-03-01 2009-06-24 江苏工业学院 吡喹酮合成工艺

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4523013A (en) * 1982-01-29 1985-06-11 Sanofi, S.A. 4-Acyl-2,6-dioxo-1-phenethyl piperozines
CN1608052A (zh) * 2001-09-12 2005-04-20 阿诺麦德股份有限公司 对映体纯的氨基取代稠合双环的合成
WO2009115333A1 (de) * 2008-03-20 2009-09-24 Doemling Alexander Neue synthesen von praziquantel
CN101445507A (zh) * 2008-12-26 2009-06-03 上海万祥实业有限公司 一种吡喹酮的制备方法
CN102093346A (zh) * 2010-03-16 2011-06-15 浙江金伯士药业有限公司 一种吡喹酮的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROSZKOWSKI,P.,ET AL.: "Enantioselective synthesis of (R)-(-)-praziquantel (PZQ)", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 *
王东升: "吡喹酮合成研究进展", 《化学世界》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015055126A1 (zh) * 2013-10-17 2015-04-23 苏州同力生物医药有限公司 左旋吡喹酮晶型及其制备方法和应用
US9657017B2 (en) 2013-10-17 2017-05-23 Tongli Biomedical Co., Ltd. Crystal form of (R)-praziquantel and preparation method and application thereof
US9802934B2 (en) 2013-10-17 2017-10-31 Tongli Biomedical Co., Ltd. Process for the synthesis of (R)-praziquantel
CN107151244A (zh) * 2016-03-03 2017-09-12 上海医药工业研究院 消旋吡喹胺的回收制备方法
CN111171027A (zh) * 2020-02-18 2020-05-19 浙江工业大学 一种(r)-吡喹酮的制备方法
CN111171027B (zh) * 2020-02-18 2021-07-30 浙江工业大学 一种(r)-吡喹酮的制备方法

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