TWI834819B - 製造高鏡像選擇性二級醇的方法 - Google Patents
製造高鏡像選擇性二級醇的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI834819B TWI834819B TW109105719A TW109105719A TWI834819B TW I834819 B TWI834819 B TW I834819B TW 109105719 A TW109105719 A TW 109105719A TW 109105719 A TW109105719 A TW 109105719A TW I834819 B TWI834819 B TW I834819B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- obi
- reacting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 234
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 56
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 56
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 56
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 48
- -1 2,2,2-trifluoroethyl butyrate (2,2,2-trifluoroethyl butyrate) Chemical compound 0.000 claims description 45
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 28
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 23
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 23
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 20
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 20
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 20
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 19
- PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N (S)-(-)-1,1'-Bi-2-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 18
- NWGZZGNICQFUHV-OAHLLOKOSA-N C[C@@H](OP(=O)(N1CC1)N1CC1)C1=CC(OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)=C(C=C1)[N+]([O-])=O Chemical compound C[C@@H](OP(=O)(N1CC1)N1CC1)C1=CC(OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)=C(C=C1)[N+]([O-])=O NWGZZGNICQFUHV-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- DEXWRCYOMLUJRF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(F)(F)F DEXWRCYOMLUJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 101710098554 Lipase B Proteins 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005067 haloformyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 14
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 abstract description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 56
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 17
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 16
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 16
- 238000005750 Corey-Bakshi-Shibata reduction reaction Methods 0.000 description 15
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 14
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 14
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 125000005750 substituted cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 4
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N [Na].OC(O)=O Chemical compound [Na].OC(O)=O WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N (3as)-1-methyl-3,3-diphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole Chemical compound C([C@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N chloro-bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)B(Cl)[C@H]2[C@H](C)[C@]3(C[C@@](C2)(C3(C)C)[H])[H])[C@@]2([H])C(C)(C)[C@]1([H])C2 PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 3
- PSEHHVRCDVOTID-YYNWCRCSSA-N chloro-bis[(1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@@H]([C@H]1C)B(Cl)[C@H]2C[C@@H]3C[C@@H](C3(C)C)[C@@H]2C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 PSEHHVRCDVOTID-YYNWCRCSSA-N 0.000 description 3
- 239000012004 corey–bakshi–shibata catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000013500 performance material Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-NJFSPNSNSA-N ((18)O)water Chemical compound [18OH2] XLYOFNOQVPJJNP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 2
- DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 2-[[10-(2,2-dicarboxyethyl)anthracen-9-yl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)O)C(O)=O)=C(C=CC=C3)C3=C(CC(C(O)=O)C(O)=O)C2=C1 DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100273064 Brassica oleracea var. botrytis CAL-B gene Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-AHCXROLUSA-N Bromine-79 Chemical compound [76Br] WKBOTKDWSSQWDR-AHCXROLUSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N Nitrogen-13 Chemical compound [13N] QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N Phosphorus-32 Chemical compound [32P] OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-NJFSPNSNSA-N Phosphorus-33 Chemical compound [33P] OAICVXFJPJFONN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-NJFSPNSNSA-N Sulfur-34 Chemical compound [34S] NINIDFKCEFEMDL-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N Sulfur-35 Chemical compound [35S] NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-RNFDNDRNSA-N Sulfur-36 Chemical compound [36S] NINIDFKCEFEMDL-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-IGMARMGPSA-N ac1l2y5t Chemical compound [32SH2] RWSOTUBLDIXVET-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-OUBTZVSYSA-N bromine-81 Chemical compound [81BrH] CPELXLSAUQHCOX-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-OUBTZVSYSA-N chlorane Chemical compound [36ClH] VEXZGXHMUGYJMC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-IGMARMGPSA-N chlorine-35 Chemical compound [35ClH] VEXZGXHMUGYJMC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-BJUDXGSMSA-N fluorine-18 atom Chemical compound [18F] YCKRFDGAMUMZLT-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-NJFSPNSNSA-N iodane Chemical compound [129IH] XMBWDFGMSWQBCA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N meta--hydroxybenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N octan-2-ol Chemical compound CCCCCCC(C)O SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N oxygen-15 atom Chemical compound [15O] QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940097886 phosphorus 32 Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-OUBTZVSYSA-N sulfur-33 atom Chemical compound [33S] NINIDFKCEFEMDL-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N water-17o Chemical compound [17OH2] XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- AILYJCHMDSZEOL-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1.CC(O)C1=CC=CC=C1 AILYJCHMDSZEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 102100021851 Calbindin Human genes 0.000 description 1
- 108010031797 Candida antarctica lipase B Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100001325 Homo sapiens AKR1C3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000898082 Homo sapiens Calbindin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 101710178358 Peptidoglycan-associated lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101710189920 Peptidyl-alpha-hydroxyglycine alpha-amidating lyase Proteins 0.000 description 1
- 101001021643 Pseudozyma antarctica Lipase B Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000187392 Streptomyces griseus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000037237 body shape Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- AXSFXIYXBDIWQK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-hydroxyethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 AXSFXIYXBDIWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ZBZHVBPVQIHFJN-UHFFFAOYSA-N trimethylalumane Chemical compound C[Al](C)C.C[Al](C)C ZBZHVBPVQIHFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2466—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of cycloaliphatic amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/564—Three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本發明提供一種合成化合物
OBI-3424R-form 及 S-form產物的新製程。透過在後續階段再引進不穩定的磷酸鹽結構，由化合物
OBI-3424-5首次合成「R-form」化合物
OBI-3423時，總產率為48%。利用五步驟化學酶合成反應的組合建立立體化學結構，以使光學純度達99%。接著，由化合物
OBI-3424-5製備「S-form」化合物
OBI-3424時，總產率提升至54%。利用四步驟化學酶合成反應的組合建立立體化學結構，以使光學純度達極佳的99%。
Description
申請案相關文獻
本申請案主張2019年2月21日提交的美國專利臨時申請案第62/808,712號之優先權，該臨時申請案全文內容以引用方式併入本文中。
本揭露係關於設計為一抗癌小分子前驅藥之化合物OBI-3424原料藥的合成及對應鑑定資料。
癌症係導致人類生病及死亡的主要原因之一。癌症治療因為在殺死癌症細胞的過程中很難不同時破壞或殺死正常細胞而受到挑戰。癌症治療期間破壞或殺死正常細胞係引起病患副作用的原因，且可能限制投予癌症病患的抗癌藥物劑量。
醛-酮還原酶家族1成員C3(AKR1C3)係一種由人體AKR1C3基因編碼的酶。此基因替編碼由超過40種已知酶及蛋白質組成之醛-酮還原酶超家族其中的一員。該等酶以NADH及/或NADPH作為輔因子，以催化醛類及酮類轉化為其對應的醇類。
相對正常細胞，許多癌症細胞會過度表現AKR1C3還原酶(如Cancer Res.2010,70：1573-1584；Cancer Res.2010,66：2815-2825)。目前仍需要適用於治療癌症病患的化合物，包括用於治療癌症病患的經選擇性AKR1C3還原
酶活化的前驅藥。PCT專利申請案公開號WO 2017/087428A1揭露如式I或式II所示的化合物：
PCT專利案公開號WO 2019/062919A1揭露化合物(OBI-3424)及治療白血病的方法。化合物OBI-3424的性質列於表1中。
本揭露之一目的係提供一種用於化合物OBI-3424原料藥的合成及對應鑑定資料之製程，該原料藥設計為一抗癌小分子前驅藥。
根據本揭露之一態樣，提供一種製備式1化合物的方法，包含：
步驟(1)：在含甲硼烷(BH3)、B-二異松蒎基氯硼烷(B-Chlorodiisopinocampheylborane)(DIP-氯化物)、(S)-(-)-1,1’-聯-2-萘酚((S)-(-)-1,1‘-Bi-2-naphthol)或硼氫化鈉(NaBH4)的環境下，使一式2化合物與一式3a化合物反應：
根據本揭露之另一態樣，提供一種製備式1化合物的方法，包含：
步驟(1a)：在含甲硼烷、B-二異松蒎基氯硼烷(DIP-氯化物)、(S)-(-)-1,1’-聯-2-萘酚或硼氫化鈉的環境下，使一式2化合物與一式3a化合物反應：
根據本揭露之又一態樣，提供一種製備式4化合物的方法，包含：
步驟(1)：在含甲硼烷、DIP-氯化物、(S)-(-)-1,1’-聯-2-萘酚或硼氫化鈉的環境下，使一式2化合物與一式3b化合物反應：
根據本揭露之又一態樣，提供一種製備式4化合物的方法，包含：
步驟(1a)：在含甲硼烷、DIP-氯化物、(S)-(-)-1,1’-聯-2-萘酚或硼氫化鈉的環境下，使一式2化合物與一式3b化合物反應：
第1圖：製備化合物OBI-3423(R-form)及OBI-3424(S-form)。
第2圖：化合物OBI-3424-6的掌性HPLC資料：(a)經CBS還原法處理後的OBI-3424-6 R/S混合物，R/S=84.25/15.22(69.4% ee)；(b)經脂肪酶增進處理後的化合物OBI-3424-6-LR(99.8% ee)。
第3圖：使用溶於THF中的(R)-CBS及甲硼烷，對以S-form為主的化合物OBI-3424-6進行不對稱還原處理所得的掌性HPLC資料。
第4圖：以化合物OBI-3424-6-R/S混合物進行脂肪酶選擇性酯化後，化合物OBI-3424-6-LS酶反應的掌性HPLC分析資料。
定義
以下定義皆為協助讀者提供。除非另有定義，本文中所使用的技術詞彙、符號、其他科學或醫學術語皆具有化學及醫學領域中具通常知識者所理解的涵義。在某些情形下，本文所定義的通常涵義皆為達成便於理解及/或參照的目的，而本文所包含的定義不應被理解為和領域中具通常知識者所理解的定義有實質差異。
所有數值(如pH值、溫度、時間、濃度及重量等)以及各數值之範圍，皆為一般可能視需要增(+)減(-)0.1、1.0或10.0之近似值。所有數值皆可被理解為包含前飾詞「約」。本文所述之試劑皆為示例性，而其等效物皆為本發明所屬技術領域之習知技術。
除非另外指明，本文中的「一」和「該」等詞亦指涉複數。因此，例如一化合物即指涉一或多個化合物，或至少一化合物。因此，本文中的「一」、「一或多個」及「至少一個」等詞可彼此替代使用。
本文所使用的「包含」意指組合物及方法包括所列出的元素，但不排除其他元素。「基本上由...組合而成」用以定義組合物及方法時，應指排除對組合物或方法具任何重要性的其他元素。「由...組合而成」應指在所主張的組合物及實質方法步驟中，排除高於微量元素的其他成分。由前述各過渡詞所定義的實施例，皆落於本發明範圍中。由此，方法及組合
物可包括其他步驟及成分(「包含」)或另外包括不重要的步驟和組合物(「基本上由...組合而成」)或者僅指涉所述的方法步驟或組合物(「由...組合而成」)。
「具旋光性(optically active)」及「具鏡像異構物旋光性(enantiomerically active)」等詞指涉一系列具有不少於約10%、不少於約20%、不少於約30%、不少於約40%、不少於約50%、不少於約60%、不少於約70%、不少於約80%、不少於約90%、不少於約91%、不少於約92%、不少於約93%、不少於約94%、不少於約95%、不少於約96%、不少於約97%、不少於約98%、不少於約99%、不少於約99.5%、不少於約99.8%或不少於約99.9%之鏡像異構物過量值(enantiomeric excess,ee)的分子。在某些實施例中，具旋光性或具鏡像異構物旋光性化合物具有不少於約90%、不少於約95%、不少於約98%或不少於約99%的鏡像異構物過量值。
描述具旋光性之化合物所使用的前綴R及S，皆用以指涉關於分子掌性中心的絕對組態。前綴(+)或(-)皆用於指涉化合物的旋光度(optical rotation)，即偏振光平面被具旋光性的化合物旋轉的旋轉方向。前綴(-)係指化合物為左旋性，即化合物將偏振光平面向左旋或逆時鐘旋轉。前綴(+)係指化合物為右旋性，即化合物將偏振光平面向右旋或順時鐘旋轉。然而，旋光度的符號(+)和(-)與分子的絕對組態R和S無關。
「光學純(optically pure)」及「鏡像異構物純(enantiomerically pure)」等詞指涉一系列具有不少於約80%、不少於約90%、不少於約91%、不少於約92%、不少於約93%、不少於約94%、不少於約95%、不少於約96%、不少於約97%、不少於約98%、不少於約99%、不少於約99.5%、不少於約99.8%或不少於約99.9%之鏡像異構物過量值的分子。在某些實施例中，光學純或鏡像異構物純的化合物具有不少於約90%、不少於約95%、不少於約98%或不少於約99%
的鏡像異構物過量值。化合物的鏡像異構物過量值可由技術領域中具通常知識者透過標準方法測定，包括但不限於使用具旋光性固定相(optically active stationary phase)、同位素稀釋液(isotopic dilution)、電泳、量熱法(calorimetry)、偏振測量法(polarimetry)、利用掌性衍生化法(chiral derivatization)的核磁共振解析度法(NMR resolution methods)、以及利用掌性溶劑化試劑(chiral solvating agent)或掌性位移試劑(chiral shift agent)的核磁共振法，來進行掌性層析法(氣相層析法(GC)、高效能液相層析儀(HPLC)、薄層層析法(TLC))。
「實質上純」、「實質上同質」等詞係指足夠同質，因此如技術領域中具通常知識者使用標準分析方法測定，無呈現立即可測得的不純物，包括但不限於薄層層析法(TLC)、凝膠電泳(GE)、高效能液相層析儀(HPLC)、氣相層析法(GC)、核磁共振(NMR)及質譜儀(MS)；或足夠純，使得進一步純化無法對物質的物理、化學、生物及/或藥理性質(如酶活性及生物活性)造成可測得的變化。在某些實施例中，「實質上純」或「實質上同質」指一系列分子，其中按重量百分比至少約50%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%或至少約99.5%為一化合物的單獨立體異構物，其由標準分析方法測定。
「同位素變體」一詞，係指包含具非自然比例同位素的一化合物，該同位素位於組成化合物的一或多個原子處。在某些實施例中，化合物的「同位素變體」包含具非自然比例的一或多個同位素，包括但不限於氫(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、
溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)及碘-131(131I)。在某些實施例中，化合物的「同位素變體」具穩定形式，即不具放射性。在某些實施例中，化合物的「同位素變體」包含具非自然比例的一或多個同位素，包括但不限於氫(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)及碘-127(127I)。在某些實施例中，化合物的「同位素變體」具不穩定形式，即具放射性。在某些實施例中，化合物的「同位素變體」包含具非自然比例的一或多個同位素，包括但不限於氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)及碘-131(131I)。應了解，在本文所提供的任一化合物中，根據技術領域中具通常知識者判斷為可行時，例如任何氫可為2H、例如任何碳可為13C，或例如任何氮可為15N，且任何氧可為18O。在某些實施例中，化合物的「同位素變體」包含具非自然比例的氘。
「其『同位素變體』；或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物或前驅藥」之表述，概念與「其中所述的化合物之一『同位素變體』；或其中所述的化合物之一醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物或前驅藥」相同。
「給藥」或「投予」藥物予一病患(或其他對等表述方式)係指直接給藥，可由醫事人員對病患給藥或由病患自己給藥，以及/或間接給藥，其可為開立藥物的行為。舉例而言，若醫生囑咐病患自行給藥及/或替病患開立處方箋，即視同對病患投予藥物。
「病患」、「受試者」及「有需要的受試者」等詞可替代使用，
意指需要癌症治療的哺乳動物，癌症類型具體為白血病，更具體為T細胞急性淋巴性白血病。一般而言，該病患為人類。一般而言，該病患為確診罹患癌症的人類。在某些實施例中，「病患」、「受試者」及「有需要的受試者」等詞可指非人類哺乳類動物，如非人類靈長類、狗、貓、兔、豬、小鼠或大鼠，其用於篩選、定性及評估藥物及療法。
本文所使用的「有效量」一詞，係指各活性試劑能對受試者產生預期療效的所需劑量，試劑可單獨或與一或多個其他活性試劑共同給藥。技術領域中具通常知識者了解，有效量會依接受治療病患的條件而變化，如病情嚴重性或病患個別參數，包括年齡、身體條件、身材、性別及體重、接受治療時間、同時接受的療程類型(若有)、給藥特定途徑或醫事人員已知及專業內的因素。這些因素為技術領域中具通常知識者所習知，且僅需透過例行實驗測定。給藥時，一般傾向使用個別成分或組合的最大劑量，即根據嚴謹醫療判斷的最高安全劑量。然而，技術領域中具通常知識者將了解，病患可能會基於醫學、心理或任何其他因素，堅持使用較低劑量或可耐受劑量。
針對病情或病患的「治療」或「療法」，係指按步驟獲得有助益或預期的結果，包括臨床結果。根據本發明的目的，有助益或預期的結果包括但不限於減輕或改善癌症的一或多個症狀；減緩病症嚴重程度；延後或減緩病情發展；改善、舒緩或穩定病況；或其他有助益的結果。某些情形下，癌症治療可能會導致部分反應或病情無變化。
「醫藥上可接受」成分(如載體或賦形劑)，係指適合投予受試者以達本文所述治療的化合物或組合物，且不會對疾病嚴重程度及治療需要造成過多且有害的副作用。「載體」係指不會對生物體引發顯著刺激，且不會破壞某化合物的生物活性及特性的材料。「賦形劑」係指添加入醫藥組合物以利投予該化合物的惰性物質。
可使用的醫藥上可接受載體或賦形劑已揭露於諸多文獻中，包括由Raymond C Rowe、Paul J Sheskey及Marian E Quinn編纂的Handbook of Pharmaceuticals Excipients一書。在一無限制實施例中，前述醫藥上可接受載體或賦形劑可選自由惰性稀釋劑、分散劑及/或顆粒劑、表面活性劑及/或乳化劑、崩散劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油所組成的群組。前述組合物選擇性進一步包含至少一種額外的生物活性化合物或試劑。
醫藥組合物可包含但不限於一單位劑量的活性成分(例如本揭露的化合物)。為達治療目的，單位劑量可具備散裝形式，例如但不限於錠劑或膠囊，或可為體積可量測的溶液、懸浮液等包含單位劑量活性成分的液體。本文使用的「單位劑量」一詞係指活性成分一單位的量，不限於透過經口、靜脈內、肌肉內、經皮、皮下、脊髓腔內、穿皮、移植式、舌下、口腔內、直腸內、陰道內、眼部、耳部、鼻部、吸入式或噴霧式給藥治療患有包括但不限於酒癮、鴉片類藥物成癮、疼痛緩解或其他疾病的患者。治療可能需要定期投予單位劑量的本揭露化合物，例如一日投予兩次或兩次以上的一單位劑量、每餐投予一單位劑量、每四小時投予一單位劑量或以其他間隔投予一單位劑量，或者每日僅投予一單位劑量。
實施例
在一實施例中，一種製備式1化合物的方法包含以下步驟：
步驟(1)：在含甲硼烷(BH3)、B-二異松蒎基氯硼烷(B-Chlorodiisopinocampheylborane)(DIP-氯化物)、(S)-(-)-1,1’-聯-2-萘酚((S)-
(-)-1,1‘-Bi-2-naphthol)或硼氫化鈉(NaBH4)的環境下，使一式2化合物與一式3a化合物反應：
在一實施例中，該反應可如下述途徑所示：
在一實施例中，一種製備式1化合物的方法包含以下步驟：
步驟(1a)：在含甲硼烷、DIP-氯化物、(S)-(-)-1,1’-聯-2-萘酚或硼氫化鈉的環境下，使一式2化合物與一式3a化合物反應：
在一實施例中，該反應可如下述途徑所示：
在一實施例中，一種製備式4化合物的方法包含以下步驟：
步驟(1)：在含甲硼烷、DIP-氯化物、(S)-(-)-1,1’-聯-2-萘酚或硼氫化鈉的環境下，使一式2化合物與一式3b化合物反應：
在一實施例中，該反應可如下述途徑所示：
在一實施例中，一種製備式4化合物的方法包含以下步驟：
步驟(1a)：在含甲硼烷、DIP-氯化物、(S)-(-)-1,1’-聯-2-萘酚或硼氫化鈉的環境下，使一式2化合物與一式3b化合物反應：
在一實施例中，該反應可如下述途徑所示：
在一實施例中，該脂肪鏈的碳數為C6至C20。
在一實施例中，該環狀基為一芳香基、一環狀飽和或部分未飽和基、或一雜環基。較佳地，該雜環基包括N、O或S等雜原子。
在一實施例中，該拉電子基為一鹵基(F、Cl、Br、I)、亞硝基(-N=O)、胺羰基(aminocarbonyl)(-CONH2；-CONHR；-CONR2，其中R=烷基)、羧基(-CO2H)、烷氧羰基(-CO2R，其中R=烷基)、甲醯基(-CHO)、醯基(-COR，其中R=烷基)、鹵代甲醯基(-COX，其中X=Cl、Br、I)、三鹵甲基(-CX3，其中X=F、Cl、Br、I)、氰基(-C≡N)、硝基(-NO2)、銨基(ammonium group)(-NR3 +，其中R=烷基或H)、疊氮基(-N- 3)或磺醯基(-SO2R，其中R=H、CF3、烷基)。較佳地，該烷基為C1-C5烷基。
在一實施例中，該推電子基為一低碳數烷基(如-CH3、-C2H5)、乙烯基(-CH=CH2)、苯基(-C6H5)、醯氧基(-OCOR，其中R=烷基)、醯胺基(acylamido)(-NHCOR，其中R=烷基)、烷硫基(-SR，其中R=烷基)、氫硫基(sulfhyfryl)(-SH)、羥基(-OH)、烷氧基(-OR，其中R=烷基)、胺基(amino group)(-NH2；-NHR；-NR2，其中R=烷基)。較佳地，該烷基為C1-C5烷基。
在一實施例中，化合物OBI-3424(S-form)經Corey-Bakshi-Shibata(CBS)不對稱還原法及脂肪酶酯化之兩個結合步驟被成功合成，產率54%(源
自化合物OBI-3424-5)及99%光學純度。透過CBS還原法及應用脂肪酶之兩個化學酶結合步驟建立立體化學結構(stereo chemistry)，以使光學純度達至少99%(第1圖)。
實例
本揭露的諸多特徵及實施例將透過以下代表性實例詳細說明。以下實例僅具示例性，不作為限制本揭露內容之用。本發明技術領域中具通常知識者將立即理解，特定實例僅用於說明本發明內容，更完整的描述如所附申請專利範圍所述。本申請案所述的各實施例及特徵，應被理解為可和本申請案其他實施例互換和結合。
臨床測試化合物OBI-3424由「Asymchem」經三步驟率先合成，產率為19%(見底下的途徑1)。為提升產率並減少可能的不純物，發明人嘗試設計其他合成途徑(見途徑2)，最後選定兩種方法以達成目的。首先，在較後續的階段再引進不穩定的磷酸鹽結構(labile phosphate motif)，而在最後階段形成氮丙啶，以避免對間苯衍生物產生親核性破壞。合成途徑經消旋(racemic)化合物OBI-3424-6完成，其使用還原劑硼氫化鈉製備而成，在後續步驟中則進行磷酸化並形成氮丙啶。其次，為改善立體選擇性，立體中心設計為可透過CBS不對稱還原法及脂肪酶選擇性保護增進(enrichment)的結合建立(見途徑3)。結合這些方法預期可產出產率優、具高光學純度的產物。因此，本發明開發出替代合成途徑以獲得化合物OBI-3424。CBS試劑被其鏡像異構物取代，以製備以S-form為主的化合物OBI-3424-6混合物。少量R-form化合物OBI-3424-6可在經脂肪酶處理後被選擇性乙醯化。接著，純S-form化合物OBI-3424-6可經由管柱純化獲得。
材料及方法
器材如表2所列。
反應途徑2及反應途徑3使用的化學合成試劑如表3所列。
實驗用基質(Substrates)
基質1：1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)乙醇(1-(3-(3-N,N-dimethylaminocarbonyl)phenoxyl-4-nitrophenyl)ethanol)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=0.4Hz,1H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),7.11-7.09(m,2H),7.03(d,J=1.2Hz,1H),4.88(q,J=6.4Hz,1H),3.08(s,3H),2.97(s,3H),1.44(d,J=6.4Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 170.5(C),156.2(C),154.0(C),150.0(C),140.2(C),138.0(C),130.2(CH),126.0(CH),122.6(CH),120.8(CH),119.9(CH),118.2(CH),117.1(CH),68.9(CH),39.5(CH3),35.3(CH3),25.2(CH3)ppm；HRMS(ESI,M+Na+)calcd for C17H18N2O5Na 353.1108,found 353.1108.
基質2：1-(3-氟-4-硝基苯基)乙-1-醇(1-(3-fluoro-4-nitrophenyl)ethan-1-ol)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(t,J=8.0Hz,1H),7.34(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),4.99(q,J=6.8Hz,1H),2.49(s,1H),1.51(d,J=6.8Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 157.0(C),155.3(C),155.2(C),154.4(C),126.2(CH),121.2(CH),115.2(CH),114.9(CH),68.9(CH),25.3(CH3)ppm；HRMS(ESI,M+Na+)calcd for C8H8FNO3Na 208.0380,found 208.0354.
基質3：1-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-4-硝基苯基)乙-1-醇(1-(3-(4-(trifluoromethyl)phenoxyl)-4-nitrophenyl)ethan-1-ol)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.31(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),4.95(q,J=6.4Hz,1H),2.02(s,1H),1.48(d,J=6.4Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 159.2(C),153.7(C),149.0(C),140.7(C),127.43(CH),127.40(CH),126.3(CH),121.6(CH),119.1(CH),117.8(CH),69.1(CH),25.5(CH3)ppm；HRMS(ESI,
M+Na+)calcd for C15H12F3NO4Na 350.0611,found 350.0607.
基質4：1-(3-(4-(2-甲基苯基)苯氧基)-4-硝基苯基)乙-1-醇(1-(3-(4-(2-methylphenyl)phenoxyl)-4-nitrophenyl)ethan-1-ol)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.32(dd,J=6.4,2.0Hz,2H),7.27-7.20(m,5H),7.16(d,J=1.6Hz,1H),7.07(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),4.91(q,J=6.8Hz,1H),2.29(s,3H),1.47(d,J=6.4Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 154.8(C),153.2(C),150.8(C),140.8(C),140.2(C),138.1(C),135.4(C),130.8(CH),130.4(CH),129.8(CH),127.4(CH),126.1(CH),125.8(CH),120.1(CH),118.4(CH),117.6(CH),69.3(CH),25.4(CH3),20.5(CH3)ppm；HRMS(ESI,M+Na+)calcd for C21H19NO4Na 372.1206,found 372.1204.
基質5：1-(2-氯-4-硝基苯基)乙-1-醇(1-(2-chloro-4-nitrophenyl)ethan-1-ol)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.4Hz,1H),8.16(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),5.34(q,J=6.4Hz,1H),2.24(s,1H),1.51(d,J=6.8Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 150.5(C),147.2(C),132.1(C),127.3(CH),124.6(CH),122.2(CH),66.8(CH),23.6(CH3)ppm；HRMS(ESI,M+Na+)calcd for C8H8ClNO3Na 224.0085,found 224.0085.
基質6：1-(3-氯-4-硝基苯基)乙-1-醇(1-(3-chloro-4-nitrophenyl)ethan-1-ol)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),4.97(q,J=6.4Hz,1H),2.40(s,1H),1.51(d,J=6.4Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 152.1(C),146.5(C),128.7(CH),127.3(C),125.9(CH),124.4(CH),68.9(CH),25.4(CH3)ppm；HRMS(ESI,M+Na+)calcd for C8H8ClNO3Na 224.0085,found 224.0065.
基質7：1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)乙-1-醇(1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)ethan-1-ol)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=1.6Hz,1H),6.97
(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),4.96(q,J=6.4Hz,1H),3.97(s,3H),2.42(s,1H),1.50(d,J=6.4Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 153.3(C),138.1(C),126.0(CH),117.0(CH),110.1(CH),69.5(CH),56.4(CH3),25.4(CH3)ppm；HRMS(ESI,M+Na+)calcd for C9H11NO4Na 220.0580,found 220.0555.
基質8：1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)乙-1-醇(1-(2-methoxy-4-nitrophenyl)ethan-1-ol)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.71(d,J=2.0Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),5.18(q,J=6.4Hz,1H),3.96(s,3H),2.43(s,1H),1.49(d,J=6.4Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 156.4(C),147.9(C),141.3(C),126.3(CH),116.2(CH),105.3(CH),65.5(CH),55.9(CH3),23.1(CH3)ppm；HRMS(ESI,M+Na+)calcd for C9H11NO4Na 220.0580,found 220.0557.
基質9：1-苯基乙醇(1-phenylethanol)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.30(m,4H),7.27-7.24(m,1H),4.84(q,J=6.4Hz,1H),2.31(s,1H),1.46(d,J=6.4Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ
145.7(C),128.4(CH),127.4(CH),125.3(CH),70.3(CH),25.0(CH3)ppm；HRMS(ESI,M+Na+)calcd for C8H10ONa 145.0624,found 145.0621.
基質10：2-辛醇(2-Octanol)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.83-3.75(m,1H),1.76(s,1H),1.46-1.26(m,10H),1.18(d,J=6.0Hz,3H),0.89(t,J=6.8Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 68.1(CH),39.3(CH2),31.8(CH2),29.3(CH2),25.7(CH2),23.4(CH3),22.6(CH2),14.0(CH3)ppm；HRMS(ESI,M+Na+)calcd for C8H18ONa 153.1250,found 153.1237.
基質11：N-[4-(1-羥乙基)苯基]乙醯胺(N-[4-(1-Hydroxyethyl)phenyl]acetamide)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),4.79(q,J=6.4Hz,1H),2.11(s,3H),1.42(d,J=6.4Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.8(C),143.5(C),138.9(C),127.1(CH),121.2(CH),70.6(CH),25.6(CH3),23.9(CH3)ppm；HRMS(ESI,M+Na+)calcd for C10H13NO2Na 202.0838,found 202.0809.
基質12：1-O-乙醯基-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)乙烷(1-O-acetyl-1-(3-(3-N,N-dimethylaminocarbonyl)phenoxyl-4-nitrophenyl)ethane)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.42(td,J=7.6,2.4Hz,1H),7.24-7.20(m,2H),7.09-7.04(m,3H),5.78(q,J=6.8Hz,1H),3.10(s,3H),2.98(s,3H),2.06(s,3H),1.48(d,J=6.8Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 170.3(C),169.9(C),155.9(C),150.0(C),149.4(C),140.6(C),138.4(C),130.2(CH),126.2(CH),122.8(CH),121.2(CH),119.6(CH),118.7(CH),117.1(CH),70.9(CH),39.5(CH3),35.3(CH3),22.1(CH3),21.2(CH3)ppm；HRMS(ESI,M+Na+)calcd for C19H20N2O6Na 395.1214,found 395.1146.
基質13：1-O-乙醯基-1-(3-氟-4-硝基苯基)乙烷(1-O-acetyl-1-(3-fluoro-4-nitrophenyl)ethane)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),5.87(q,J=6.8Hz,1H),2.13(s,3H),1.55(d,J=6.8Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,
CDCl3)δ 169.9(C),157.0(C),154.3(C),150.9(C),150.8(C),126.5(CH),121.82(CH),121.79(CH),115.8(CH),115.6(CH),70.6(CH),22.1(CH3),21.0(CH3)ppm；HRMS(ESI,M+Na+)calcd for C10H10FNO4Na 250.0486,found 250.0445.
實例1：化合物OBI-3424中間產物的合成(由化合物OBI-3424-3製備化合物OBI-3424-5)
合成化合物OBI-3424-3
在圓底燒瓶中，將化合物OBI-3424-1(9g，48.6mmol)、二甲基甲醯胺(0.1g，mmol)和亞硫醯氯(SOCl2，30mL，mmol)的混合物在75℃下回流3小時。在回流過程中，在室溫(約25℃)下，將無水MgCl2(2.79g，mmol)、丙二酸二甲酯(dimethyl malonate)(5.7mL，mmol)和三乙胺(triethylamine)(14.1mL，mmol)於另一圓型燒瓶中混合。將混合後得到的白色懸浮液攪拌1.5小時，使之變為白色泥狀物(white mud)。回流3小時後，將化合物OBI-3424-1和SOCl2的反應混合物冷卻至約40℃。接著使用旋轉蒸發儀濃縮反應混合物，以除去過量溶劑。接著，將所得漿液(syrup)用15mL甲苯稀釋。將所得的甲苯溶液滴加到預先製備的白色泥狀物混合物中。混合1.5小時後，使
用TLC(EtOAc/正己烷體積比=1：4)檢查反應。以30mL、6N的HCl處理所得混合物，並以60mL EtOAc萃取。再次使用60mL EtOAc萃取水層。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾，並使用旋轉蒸發儀濃縮(水浴溫度約35℃，壓力約130mbar)，得到帶紅色的漿液。將所得漿液與30mL、6N HCl混合，再於100℃下回流約17小時。接著將所得反應粗產物冷卻至室溫，以60mL EtOAc稀釋並萃取。再次用60mL EtOAc萃取水層。收集有機層，用MgSO4乾燥、過濾，並使用旋轉蒸發儀濃縮(水浴溫度約35℃，壓力約130mbar)，得到帶紅色的漿液。使用管柱層析法透過矽膠墊(10g化合物OBI-3424-1使用200g凝膠粉末)純化所得漿液。用矽膠混合己烷/EtOAc/CH2Cl2體積比=12/1/0.5的管柱。建議使用以下沖提液(eluent)系統：己烷/EtOAc/CH2Cl2=12/1/0.5(1管柱體積)、10/1/1(2-3管柱體積)。使用旋轉蒸發儀(水浴溫度約35℃，壓力約130mbar)和高真空(約25℃，約17小時)濃縮所收集的產物，以取得預期產物化合物OBI-3424-3黃色固體(5.4g，分離產率55%)。
合成化合物OBI-3424-4
將間羥基苯甲酸(m-hydroxybenzoic acid)(15g)溶於THF(無水，300mL)中，然後在氮氣保護下將反應冷卻至-30℃。攪拌20分鐘後，在15分鐘內將三乙胺(67mL)加入到冷卻的反應中。攪拌15分鐘後，反應物變為白色懸浮液。在15分鐘內將氯甲酸異丁酯(isobutyl chloroformate)(31mL)添加到所得懸浮液中。攪拌2小時後，以TLC檢查反應(CH2Cl2/EtOAc體積比=2/1)。在間羥基苯甲酸停止反應後，在30分鐘內將二甲胺(溶於THF中濃度2M，270
mL)加入反應中。加入後，再攪拌反應30分鐘，接著加熱至室溫(約25℃)，並持續攪拌18小時。反應完成後，將水(90mL)加入反應中，然後使用旋轉蒸發儀除去THF(水浴溫度35℃，約100mbar)。然後，使用冷卻的1N HCl(30mL)和EtOAc(200mL)萃取反應粗產物。將水層用EtOAc(200mL)萃取兩次。合併有機萃取物並以MgSO4乾燥、過濾，然後利用旋轉蒸發儀濃縮至約30%體積，其中有些晶體析出(水浴溫度35℃，約120mbar)。將所得的粗樣品邊攪拌(360rpm)邊以己烷(200mL)處理，以形成白色懸浮液。過濾所得固體，並用冷卻的己烷/EtOAc混合物(體積比=20/1)洗滌，再使用高真空系統乾燥約16小時(25℃)，以取得預期的化合物OBI-3424-4白色固體(12.7g，71%分離產率)。
合成化合物OBI-3424-5
在室溫(約23℃)及氮氣保護下，將化合物OBI-3424-3(0.35g)加入置於適當二口圓底瓶中的化合物OBI-3424-4(0.25g)的無水THF溶液(4mL)中。將反應混合物冷卻15分鐘至0℃。將Cs2CO3(0.84g)加入冷卻的反應中。加入1小時後，使用TLC檢查反應(CH2Cl2/EtOAc體積比=2/1，化合物OBI-3424-5的Rf值=0.3)。化合物OBI-3424-4反應停止後，將反應以8mL EtOAc稀釋，並用4mL飽和NH4Cl萃取。將水層以8mL EtOAc萃取兩次。合併有機層並以4mL飽和食鹽水(brine)洗滌、以MgSO4乾燥，接著使用旋轉蒸發儀濃縮(水浴約35℃，約130mbar)，取得黃色漿液。使用管柱層析法透過矽膠墊純化所得漿
液。建議使用以下沖提液系統：(己烷/EtOAc體積比=5/1)己烷/EtOAc=4/1(1管柱體積)、己烷/EtOAc=1/1(1管柱體積)、己烷/EtOAc=1/2(3管柱體積)，直到收集到預期產物為止。使用旋轉蒸發儀(水浴溫度約35℃，約140mbar)和高真空(約25℃，16小時)濃縮分離液，以取得化合物OBI-3424-5淡黃色固體(0.46g，分離產率93%)。
發明人根據文獻記載的方法(PCT專利公開號WO 2016/145092A1)，首先成功合成出產率可接受的化合物OBI-3424-3和化合物OBI-3424-4。接著，將化合物OBI-3424-3和化合物OBI-3424-4耦合，以製備化合物OBI-3424-5，在基本處理條件下產率約80%。基於操作便利並為了提高產率，發明人測試了數種條件。幾次測試後發現，無水THF和Cs2CO3能帶來最高的產率(表4)。使用THF作為反應溶劑和Cs2CO3作為鹼時分離產率最好。此外，一般認為Cs2CO3是操作方便的溫和鹼，操作上可有利於大量生產。
註：所有溶劑均為無水(商業)溶劑，無需進一步處理即可直接使用。
實例2：由化合物OBI-3424-5合成化合物OBI-3424-6(消旋)
為證明所設計的路徑是否可行(見途徑2)，將化合物OBI-3424-5迅速被硼氫化鈉還原，以得到化合物OBI-3424-6(消旋)，分離產率為85%(見途徑4)，反應在冰浴中穩定進行。請注意，添加硼氫化鈉後會釋放出氫氣。將所得化合物OBI-3424-6(消旋)進一步用於化合物OBI-3424的合成，觀察其反應。
將化合物OBI-3424-5(500mg)溶於甲醇，並冷卻至0℃。將硼氫化鈉(58mg)添加到此溶液中(注意：反應期間會釋放出氣體)。攪拌30分鐘後，以TLC檢查反應(CH2Cl2/EtOAc體積比=2/1，化合物OBI-3424-5的Rf值=0.3，化合物OBI-3424-6的Rf值=0.2)。反應完成後，將反應以EtOAc(50mL)和1N HCl(5mL)稀釋。分離所得的粗產物。再次用EtOAc萃取水層。收集有機層並以MgSO4乾燥、過濾，接著使用旋轉蒸發儀濃縮取得漿液(水浴溫度35℃，約70mbar)。使用管柱層析法透過矽膠墊(矽膠=20g)純化所得漿液。建議使用以下沖提液系統：(密封的己烷/EtOAc體積比=3/1)、沖提液：己烷/EtOAc=1/1(1管柱體積)、CH2Cl2/EtOAc=2/1(1管柱體積)、CH2Cl2/EtOAc=1/1(3管柱體積)，直到獲得預期產物。使用旋轉蒸發儀(水浴溫度約35℃，約120mbar)和高真空(約25℃，16小時)濃縮所得產物，以取得化合物OBI- 3424-6(消旋)黃色漿液(428mg，85%分離產率)。
實例3：合成化合物OBI-3424-6-LR
1981年，S.Itsuno率先提出此方法。幾年後，E.J.Corey表示，在含有甲硼烷/THF的環境下，經調整後的催化劑可快速、大量地以高鏡像選擇性方式還原非掌性酮。具催化性的噁唑硼烷被稱為Corey-Bakshi-Shibata(CBS)還原。該催化劑被應用在許多基質上，並且具有良好的高鏡像選擇性(J.Mol.Catal.B Enz.1997,3：65-72)。根據公開的實驗結果，類似的基質更傾向透過S-CBS催化劑形成R-form產物。因此，發明人在基質(化合物OBI-3424-5)中嘗試使用S-CBS，發現選擇性大約為R/S體積比3：1至6：1。為了提升R-form產物的鏡像異構物過量值ee%，發明人接著組合脂肪酶選擇性乙醯化法(lipase selective acetylation)以提高R/S比(見途徑2)。非掌性醇的脂肪酶選擇性乙醯化法為一項成熟技術。根據公開的實驗結果，脂肪酶傾向與R-form基質反應。測試兩種不同的脂肪酶CAL-B和PAL後發現，使用CAL-B能得到較佳的結果。結合S-CBS還原法和脂肪酶乙醯化法後，HPLC中化合物OBI-3424-6終產物的ee%可提高至不低於97%。
步驟1：S-CBS不對稱還原(以R form為主)
接著，我們聚焦於不對稱還原及和光學純度提升。已知Prof.E.J.Corey(J.Am.Chem.Soc.1987,109：7925-7926)開發出商業CBS試劑((S)-5,5-聯苯-2-甲基-3,4-丙醇-1,3,2-噁唑硼烷，CAS編號：112022-81-8)。該試劑可用酮進行掌性還原，以提供良好的R-form醇產率，並使甲硼烷在THF中有高立體選擇性。化合物OBI-3435-5以0.2mol當量的CBS試劑和1.05mol當量的硼烷(在THF中的濃度為1M)處理，在數小時內於氮氣保護下得到還原產物(化合物OBI-3424-6鏡像異構物混合物)，產率為80%。經掌性HPLC分析測得光學解析度為48%(第2圖)。將CBS的量增加到0.5mol當量並將反應溫度降至-20℃，便可將光學純度提高至70%ee，不過，產率會降至65%，反應時間會拉長至22小時(表
5)。
步驟2：脂肪酶選擇性醯基保護
具有高R-form選擇性的脂肪酶是用於分離化合物OBI-3424-6R/S混合物的極佳酶，它可以向R-form化合物OBI-3424-6主動添加乙醯基，並被動留下未乙醯化的S-form化合物OBI-3424-6(見途徑5)。接著用脂肪酶處理該鏡像異構物混合物，以選擇性酯化R-form鏡像異構物的羥基。所得乙醯化產物「化合物OBI-3424-6-Ac」的光學純度可提升至99% ee值。接著在溫和的鹼性條件下，除去化合物OBI-3424-6-Ac的乙醯基，以得到自製化合物OBI-3424-6-LR，並成功轉化為「化合物OBI-3424-LR」，分離產率為77%。
實例4：合成化合物OBI-3424-6-LS
步驟1：R-CBS不對稱還原(以S form為主)
結構確認後，發明人接著修飾合成途徑以產生化合物OBI-3424-6(見途徑6)。CBS試劑被替換為(R)-5,5-聯苯-2-甲基-3,4-丙醇-1,3,2-噁唑硼烷(CAS編號：112022-83-0)。不對稱還原化合物OBI-3424-5後得到R/S比為1/4的化合物OBI-3424-6鏡像異構物混合物，分離產率為90%(第3圖)。接著使用酶(脂肪酶)處理該混合物以提升光學純度。
步驟2：脂肪酶選擇性醯基保護
令人欣喜的是，脂肪酶可選擇性地使R/S混合物中的R-form化合物OBI-3424-6乙醯化。純化後可直接獲得被動選擇和未乙醯化的S-form化合物OBI-3424-6(OBI-3424-6-LS)。相較於合成化合物OBI-3424-6-LR的步驟(除去化合物OBI-3424-6-Ac的乙醯基)，此處省略了一個步驟。使用矽膠墊進行簡單管柱純化後，可以收集到具77%產率和99% ee值的化合物OBI-3424-6-LS(途徑7，第4圖)。
實例5：化合物OBI-3424-6 R/S混合物的一般合成
在氮氣保護下，於0℃混合甲硼烷(溶於THF中濃度為1M，1.05mol當量)和CBS試劑(0.2mol當量)(註：分別使用兩種不同的CBS試劑，自(S)-5,5-聯苯-2-甲基-3,4-丙醇-1,3,2-噁唑硼烷獲得以R-form為主的產物，同時使用(R)-5,5-聯苯-2-甲基-3,4-丙醇-1,3,2-噁唑硼咯烷得到以S-form為主的產物)。攪拌5分鐘後，將化合物OBI-3424-5(1.0mol當量，即取0.45g化合物溶於2mL無水THF中)加入反應中。進行攪拌反應並在氮氣保護下加溫至25℃。攪拌添加物約1.5小時後，以TLC檢查反應(CH2Cl2/EtOAc體積比=2/1，化合物OBI-3424-6的Rf值=0.3)。在化合物OBI-3424-5停止反應後，將反應粗產物與EtOAc混合(v/v為反應粗產物的4倍)並冷卻1N HCl(25%體積的EtOAc)。萃取並分離反應粗產物，接著以EtOAc萃取水層兩次。使用飽和NaHCO3、飽和食鹽水洗滌合併後的有機層，並以MgSO4乾燥、過濾，然後利用旋轉蒸發儀濃縮(水浴溫度35℃，約100mbar)取得黃色漿液。使用管柱層析法透過矽膠墊純化所得漿液。建議使
用以下沖提液系統：(密封的己烷/EtOAc體積比=3/1)、沖提液：己烷/EtOAc=1/1(1管柱體積)、CH2Cl2/EtOAc=2/1(1管柱體積)、CH2Cl2/EtOAc=1/1(3管柱體積)，直到獲得預期產物。使用旋轉蒸發儀(水浴溫度約35℃，約120mbar)和高真空(約25℃，16小時)濃縮收集到的產物，以取得化合物OBI-3424-6 R/S混合物黃色漿液(分離產率約90%，使用含掌性柱的HPLC測定R/S比率)。
此外，發明人亦測試數種掌性還原劑(如DIP-氯化物、硼氫化鈉或(S)-(-)-1,1'-聯-2-萘酚)以取代CBS催化劑。
使用(R)/(S)-Me-CBS試劑的程序
在氮氣保護下，將含不同酮基質與(R)/(S)ME-CBS催化劑(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)的溶液冷卻10分鐘至0℃。將甲硼烷(於THF中的濃度為1M)(Acros Organics；批號：A0400505)緩慢加入反應中，並攪拌10分鐘。接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完成後，將反應混合物用1N HCl和水終止反應(quenched)。使用兩份EtOAc萃取水層。使用NaHCO3和飽和食鹽水洗滌所收集的有機層，以無水MgSO4乾燥、過濾，並利用旋轉蒸發儀濃縮取得黃色粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠墊(FUJI Silysia Chemical Ltd.；批號：HT80186)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。
使用(+)/(-)-DIP-氯化物試劑的程序
在氮氣保護下，將含不同酮基質的THF溶液(Acros Organics；批號：1850266)冷卻10分鐘至0℃。將(+)/(-)-DIP-氯化物(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)緩慢加入反應中，並攪拌10分鐘。接著將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應完成後，將反應混合物用1N HCl和MeOH終止反應。使用兩份EtOAc萃取水層。使用NaHCO3和飽和食鹽水洗滌所收集的有機層，以無水MgSO4乾燥、過濾，並利用旋轉蒸發儀濃縮取得黃色粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠
墊(FUJI Silysia Chemical Ltd.；目錄號：HT80186)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。
使用硼氫化鈉(NaBH4)的程序
將含不同酮基質的MeOH溶液降至室溫。將硼氫化鈉緩慢加入反應中。接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完成後，將反應混合物用水終止反應。使用兩份EtOAc萃取水層。使用NaHCO3和飽和食鹽水洗滌所收集的有機層，以無水MgSO4乾燥、過濾，並利用旋轉蒸發儀濃縮取得粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠墊(FUJI Silysia Chemical Ltd.；目錄號：HT80186)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。
使用(S)-(-)-BINOL試劑的程序
在氮氣保護下，於室溫下攪拌(S)-(-)-1,1'-聯-2-萘酚(東京化學工業株式會社；批號：4HN7B-OD)和三甲基鋁(trimethylaluminum)溶液(Sigma-Aldrich,Inc.；批號STBG1135V)10分鐘後，形成白色沉澱。將酮基質2和2-丙醇(Tedia Company Inc.；批號：15040128)加入反應，並於室溫下攪拌16小時。反應完成後，利用旋轉蒸發儀濃縮反應混合物取得粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠墊(FUJI Silysia Chemical Ltd.；批號：HT80186)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。
表6顯示使用不同的化合物OBI-3424-6掌性還原試劑所得的產率。如表所示，CBS催化劑係合成化合物OBI-3424-6的最有效試劑，反而無法使用硼氫化鈉產生S-form或R-form的專一產物。
表6：使用不同的化合物OBI-3424-6掌性還原試劑所得的產率
此外，發明人亦使用R-CBS/S-CBS、(-)-DIP-氯化物/(+)-氯化物、硼氫化鈉或(S)-(-)-1,1'-聯-2-萘酚測試數種酮基質(見表7)。表7顯示使用不同酮基質所得的產率。
3、使用基質
及(+)-DIP-氯化物試劑的產率為96%、91% ee、R form。
實例6：利用脂肪酶酶催化選擇法(lipase enzymatic selection)自化合物OBI-3426-6 R/S混合物中分離鏡像異構物
使用乙酸異丙酯將化合物OBI-3424-6溶解，以作為預混合物溶液。將脂肪酶(CALB)和碳酸鈉添加到預混合物溶液中，並置於室溫(25℃)下。請注意，反應時間與R-form和S-form選擇的時間不同(第2.1節，R-選擇為4小時，而S-選擇為20小時)。反應完成後，將上層溶液過濾(或移液(pipetted)))以去除脂肪酶樹脂，並移至乾淨的試管中進一步純化(TLC檢查系統中，CH2Cl2/EtOAc/己烷體積比=1/2/1)。利用旋轉蒸發儀濃縮酶催化反應溶液(水浴溫度約35℃，壓力約50mbar)以得到漿液。接著將該漿液置於矽膠墊上(密封的正己烷/EtOAc體積比=5/1)，建議使用以下沖提液系統：正己烷/EtOAc體積比=3/1(1管柱體積)，接著為1/1(1.5管柱體積)，接著為1/4(3管柱體積)，直到收集到預期產物為止；以TLC檢查沖提液系統中，CH2Cl2/EtOAc/己烷=1/2/1，化合物OBI-3424-6-LS的Rf=0.3，化合物OBI-3424-6-Ac的Rf=0.5)。在此步驟中將獲得化合物OBI-3424-6-LS。此外，發明人亦測試不同種類的脂肪酶(例如取自米麴菌(Aspergillus oryzae)的脂肪酶B或取自南極假絲酵母(Candida Antarctica)固定化的脂肪酶)的反應活性。取得在室溫下溶解於乙酸異丙酯
(Sigma-Aldrich Inc.；批號：STBH5768)中的羥基質溶液。將碳酸鈉(Showa.；批號：KDL-100W)和脂肪酶丙烯酸樹脂(Sigma-Aldrich,Inc.；批號：SLBW1544)或固定在Immobead 150上的南極假絲酵母脂肪酶B，或取自米麴菌(Sigma-Aldrich,Inc.；批號：BCBZ7604)的重組物或取自南極假絲酵母固定化的脂肪酶(Sigma-Aldrich,Inc.；批號BCBD5551)加入溶液中。將反應混合物在室溫下放置16小時。過濾反應混合物，並以旋轉蒸發儀濃縮之以得到粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠墊(FUJI Silysia Chemical Ltd.；目錄號：HT80186)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。
另外，發明人亦測試另一種試劑，即丁酸2,2,2-三氟乙基酯(2,2,2-trifluoroethyl butyrate)代替乙酸異丙酯。取得在室溫下溶解於丁酸2,2,2-三氟乙基酯(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.；批號：CORPC-HQ)中的羥基質溶液。將碳酸鈉(Showa.；批號KDL-100W)和脂肪酶丙烯酸樹脂(Sigma-Aldrich，Inc.；批號SLBW1544)加入溶液中。將反應混合物在室溫下放置16小時。過濾反應混合物，並以旋轉蒸發儀濃縮以得到粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠墊(FUJI Silysia Chemical Ltd.；目錄號：HT80186)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。表8顯示使用不同脂肪酶所得的產率。如表所示，使用不同種類的脂肪酶所得的產率無顯著差異。
此外，發明人亦使用不同種類脂肪酶測試數種基質(見表9)。表9顯示使用數種不同基質和脂肪酶所得的產率。
實例7：以S-form為主之脂肪酶選擇性水解
步驟A：在室溫下，將乙醯基質溶於THF(Acros Organics；批號：1850266)和0.1M pH 7.0的磷酸鉀緩衝液(Sigma-Aldrich,Inc.；批號：MKBX6388V)中。將脂肪酶丙烯酸樹脂(Sigma-Aldrich,Inc.；批號：SLBW1544)加入溶液中。將反應混合物在室溫下放置16小時。過濾反應混合物，並利用旋轉蒸發儀濃縮以得到粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠墊(FUJI Silysia Chemical Ltd.；目錄號：HT80186)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。
步驟B：在室溫下，將乙醯基質溶於MeOH(BioSuperStar Co.,Ltd.；批號：14022569)中。將NaOMe加入溶液中。接著於室溫下攪拌反應混合物1小時。反應完成後，將反應混合物用HCl(溶於MeOH，濃度1N)終止反應，並利用旋轉蒸發儀濃縮以得到粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠墊(FUJI
Silysia Chemical Ltd.；目錄號：HT80186)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。表10顯示使用乙醯基質的脂肪酶試劑的產率。
實例8：自化合物OBI-3426-6 R/S混合物進行蛋白酶酶催化選擇性轉酯化
步驟A：在室溫下，將羥基基質溶於丁酸2,2,2-三氟乙基酯(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.；批號：CORPC-HQ)中。將來自不同種類的蛋白酶(Sigma-Aldrich,Inc.，取自地衣芽孢桿菌(Bacillus licheniformis)，批號：SLBX1986；或取自灰色鏈黴菌(Streptomyces griseus)，批號：SLCB9815)加入溶液中。將反應混合物在室溫下放置16小時。過濾反應混合物，並利用旋轉蒸發儀
濃縮以得到粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠墊(FUJI Silysia Chemical Ltd.；目錄號：SY350)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。
步驟B：在室溫下，將乙醯基質溶於MeOH中。將NaOMe加入溶液中。接著於室溫下攪拌反應混合物1小時。反應完成後，將反應混合物用HCl(溶於MeOH，濃度1N)終止反應，並利用旋轉蒸發儀濃縮以得到粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠墊(FUJI Silysia Chemical Ltd.；目錄號：HT80186)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。表11顯示使用不同蛋白酶所得的產率。如表所示，使用兩種蛋白酶皆得到低產率。
實例9：以S-form為主的蛋白酶選擇性水解
在室溫下，將乙醯基質溶於乙醚(Avantor Performance Materials,Inc.；批號：0000128533)和0.1M、pH 7.0的磷酸鉀緩衝液(Sigma-Aldrich,Inc.；批號：MKBX6388V)中。將蛋白酶(Sigma-Aldrich,Inc.，取自地衣芽孢桿菌；批號：SLBX1986)加入溶液中。將反應混合物在室溫下放置16小時。過濾反應混合物，並利用旋轉蒸發儀濃縮以得到粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠墊(FUJI Silysia Chemical Ltd.；目錄號：HT80186)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。表12顯示使用乙醯基質的蛋白酶所得的產率。
實例10：酮的鏡像選擇性還原-以R-form為主
步驟A：在室溫下，將羥基質溶解於乙酸異丙酯(Sigma-Aldrich,Inc.；批號：STBH5768)中。將碳酸鈉和脂肪酶丙烯酸樹脂(Sigma-Aldrich,Inc.；
批號：SLBW1544)加入溶液中。將反應混合物在室溫下放置16小時。過濾反應混合物，並以旋轉蒸發儀濃縮以得到粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠墊(FUJI Silysia Chemical Ltd.；目錄號：HT80186)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。
步驟B：在室溫下，將乙醯基質溶於MeOH中。將NaOMe加入溶液中。接著於室溫下攪拌反應混合物1小時。反應完成後，將反應混合物用HCl(溶於MeOH，濃度1N)終止反應，並利用旋轉蒸發儀濃縮以得到粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠墊(FUJI Silysia Chemical Ltd.；目錄號：HT80186)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。表13顯示使用乙醯基質的脂肪酶試劑所得的產率。
實例11：以R-form為主的脂肪酶選擇性水解
在室溫下，將乙醯基質溶於乙醚(Avantor Performance Materials,Inc.；批號：0000128533)和0.1M、pH 7.0的磷酸鉀緩衝液中。將蛋白酶(Sigma-Aldrich,Inc.；批號：SLBW1544)加入溶液中。將反應混合物在室溫下放置16小時。過濾反應混合物，並利用旋轉蒸發儀濃縮以得到粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠墊(FUJI Silysia Chemical Ltd.；目錄號：HT80186)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。表14顯示使用乙醯基質的脂肪酶試劑所得的產率。
實例12：以R-form為主的蛋白酶選擇性水解
步驟A：在室溫下，將乙醯基質溶於乙醚(Avantor Performance Materials,Inc.；批號：0000128533)和0.1M、pH 7.0的磷酸鉀緩衝液中。將蛋白酶(Sigma-Aldrich,Inc.；取自地衣芽孢桿菌，批號：SLBX1986)加入溶液中。將反應混合物在室溫下放置16小時。過濾反應混合物，並利用旋轉蒸發儀濃縮以
得到粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠墊(FUJI Silysia Chemical Ltd.；目錄號：HT80186)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。
步驟B：在室溫下，將乙醯基質溶於MeOH中。將NaOMe加入溶液中。接著於室溫下攪拌反應混合物1小時。反應完成後，將反應混合物用HCl(溶於MeOH，濃度1N)終止反應，並利用旋轉蒸發儀濃縮以得到粗產物。將殘餘物以管柱層析法透過矽膠墊(FUJI Silysia Chemical Ltd.；目錄號：HT80186)純化。沖提液系統的EtOAc/己烷體積比=1/4至3/1。利用旋轉蒸發儀和高真空濃縮收集到的分離液以取得產物。表15顯示使用乙醯基質蛋白酶所得的產率。
除非另有說明，本文所有技術及科學用語及任何縮寫，其涵義皆與本發明技術領域具通常知識者所理解的相同。雖然實施本發明時，亦可使用與本文相似或對等的任何組合物、方法、套組及資訊傳達方式，但本文已描述較佳的組合物、方法、套組及資訊傳達方式。
本文引述的所有參考文獻，皆落在法律允許的最大範圍內。針對前述文獻的討論，目的僅為替作者的主張進行摘要。本文未認定任何文獻(或任
何文獻的一部分)皆屬相關習知技術。申請人保有質疑任何所述文獻準確性及相關性的權利。
Claims (16)
- 一種製備式1化合物的方法，包含：
；以及步驟(2)：使步驟(1)的產物與以下化合物反應：(A)脂肪酶丙烯酸樹脂(lipase acrylic resin)、碳酸鈉(Na2CO3)，以及乙酸異丙酯(isopropenyl acetate)和丁酸2,2,2-三氟乙基酯(2,2,2-trifluoroethyl butyrate)其中一者，其中該脂肪酶丙烯酸樹脂為取自米麴菌的脂肪酶B或取自南極假絲酵母的脂肪酶；或(B)蛋白酶、碳酸鈉，以及乙酸異丙酯和丁酸2,2,2-三氟乙基酯其中一者；且在含甲醇之環境下使步驟(B)之產物與甲氧基鈉(sodium methoxide)反應，其中R為
、
或
；其中Rx為氫、未經取代或經取代的芳香基、環狀飽和或部分未飽和基、雜環基、鹵基、亞硝基、胺基羰基、羧基、烷氧基羰基、甲醯基、醯基、鹵代甲醯基、三鹵甲基、氰基、硝基、銨基、疊氮基、磺醯基、烷基、乙烯基、醯氧基、醯胺基、烷硫基、氫硫基、羥基、烷氧基或胺基。
- 如請求項1所述的方法，其中式1化合物為一式OBI-3424-6-LS化合物，且式2化合物為一式OBI-3424-5化合物：
- 如請求項2所述的方法，其中步驟(1)的產物為一式5化合物：
- 如請求項2所述的方法，其中該式OBI-3424-5化合物是藉由一式OBI-3424-3化合物與一式OBI-3424-4化合物及Cs2CO3反應所獲得；該式OBI-3424-3化合物是藉由一式OBI-3424-1化合物與SOCl2、丙二酸二甲酯、MgCl2及HCl反應所獲得；以及其中該式OBI-3424-6-LS化合物是用於藉由與POCl3、三乙胺及H2NCH2CH2Br反應以製備得一式OBI-3424-7-LS化合物；及一式OBI-3424化合物是藉由該式OBI-3424-7-LS化合物與Ag2O反應所獲得，
- 一種製備式1化合物的方法，包含：
、
或
；其中Rx為氫、未經取代或經取代的芳香基、環狀飽和或部分未飽和基、雜環基、鹵基、亞硝基、胺基羰基、羧基、烷氧基羰基、甲醯基、醯基、鹵代甲醯基、三鹵甲基、氰基、硝基、銨基、疊氮基、磺醯基、烷基、乙烯基、醯氧基、醯胺基、烷硫基、氫硫基、羥基、烷氧基或胺基。
- 如請求項5所述的方法，其中式1化合物為一式OBI-3424-6-LS化合物，且式2化合物為一式OBI-3424-5化合物：
- 如請求項6所述的方法，其中步驟(1b)的產物為一式6化合物：
- 如請求項6所述的方法，其中該式OBI-3424-5化合物是藉由一式OBI-3424-3化合物與一式OBI-3424-4化合物及Cs2CO3反應所獲得；該式OBI-3424-3化合物是藉由一式OBI-3424-1化合物與SOCl2、丙二酸二甲酯、MgCl2及HCl反應所獲得；以及其中該式OBI-3424-6-LS化合物是用於藉由與POCl3、三乙胺及H2NCH2CH2Br反應以製備得一式OBI-3424-7-LS化合物；及一式OBI-3424化合物是藉由該式OBI-3424-7-LS化合物與Ag2O反應所獲得，
- 一種製備式4化合物的方法，包含：
；以及步驟(2)：使步驟(1)的產物與以下化合物反應：(A)脂肪酶丙烯酸樹脂、碳酸鈉，以及乙酸異丙酯和2,2,2-三氟乙基丁酸酯其中一者；且在含甲醇之環境下使步驟(A)的產物與甲氧基鈉反應，其中該脂肪酶丙烯酸樹脂為取自米麴菌的脂肪酶B或取自南極假絲酵母的脂肪酶；或(B)蛋白酶、碳酸鈉，以及乙酸異丙酯和2,2,2-三氟乙基丁酸酯其中一者， 其中R為
、
或
；其中Rx為氫、未經取代或經取代的芳香基、環狀飽和或部分未飽和基、雜環基、鹵基、亞硝基、胺基羰基、羧基、烷氧基羰基、甲醯基、醯基、鹵代甲醯基、三鹵甲基、氰基、硝基、銨基、疊氮基、磺醯基、烷基、乙烯基、醯氧基、醯胺基、烷硫基、氫硫基、羥基、烷氧基或胺基。
- 如請求項9所述的方法，其中式4化合物為一式OBI-3424-6-LR化合物，且式2化合物為一式OBI-3424-5化合物：
- 如請求項10所述的方法，其中步驟(1)的產物為一式5化合物：
- 如請求項10所述的方法，其中該式OBI-3424-5化合物是藉由一式OBI-3424-3化合物與一式OBI-3424-4化合物及Cs2CO3反應所獲得；該式OBI-3424-3化合物是藉由一式OBI-3424-1化合物與SOCl2、丙二酸二甲酯、MgCl2及HCl反應所獲得；以及其中該式OBI-3424-6-LR化合物是用於藉由與POCl3、三乙胺及H2NCH2CH2Br反應以製備得一式OBI-3424-7-LR化合物；及一式OBI-3423化合物是藉由該式OBI-3424-7-LR化合物與Ag2O反應所獲得，
- 一種製備式4化合物的方法，包含：
、
或
；其中Rx為氫、未經取代或經取代的芳香基、環狀飽和或部分未飽和基、雜環基、鹵基、亞硝基、胺基羰基、羧基、烷氧基羰基、甲醯基、醯基、鹵代甲醯基、三鹵甲基、氰基、硝基、銨基、疊氮基、磺醯基、烷基、乙烯基、醯氧基、醯胺基、烷硫基、氫硫基、羥基、烷氧基或胺基。
- 如請求項13所述的方法，其中式4化合物為一式OBI-3424-6-LR化合物，且式2化合物為一式OBI-3424-5化合物：
- 如請求項14所述的方法，其中步驟(1b)的產物為一式6化合物：
- 如請求項14所述的方法，其中該式OBI-3424-5化合物是藉由一式OBI-3424-3化合物與一式OBI-3424-4化合物及Cs2CO3反應所獲得；該式OBI-3424-3化合物是藉由一式OBI-3424-1化合物與SOCl2、丙二酸二甲酯、MgCl2及HCl反應所獲得；以及其中該式OBI-3424-6-LR化合物是用於藉由與POCl3、三乙胺及H2NCH2CH2Br反應以製備得一式OBI-3424-7-LR化 合物；及一式OBI-3423化合物是藉由該式OBI-3424-7-LR化合物與Ag2O反應所獲得，
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962808712P | 2019-02-21 | 2019-02-21 | |
| US62/808,712 | 2019-02-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202045731A TW202045731A (zh) | 2020-12-16 |
| TWI834819B true TWI834819B (zh) | 2024-03-11 |
Family
ID=72145033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW109105719A TWI834819B (zh) | 2019-02-21 | 2020-02-21 | 製造高鏡像選擇性二級醇的方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11773118B2 (zh) |
| EP (1) | EP3921295A4 (zh) |
| JP (1) | JP7416831B2 (zh) |
| KR (1) | KR20210132092A (zh) |
| CN (2) | CN114941015B (zh) |
| AU (1) | AU2020225477B2 (zh) |
| BR (1) | BR112021016472A2 (zh) |
| CA (1) | CA3131116A1 (zh) |
| IL (1) | IL285721A (zh) |
| TW (1) | TWI834819B (zh) |
| WO (1) | WO2020172506A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110693892A (zh) * | 2018-07-09 | 2020-01-17 | 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 | 化合物用于制备预防、治疗或改善疼痛的药物的用途 |
| JP2024508678A (ja) * | 2021-02-26 | 2024-02-28 | アセンタウィッツ ファーマシューティカルズ リミテッド | Ａｋｒ１ｃ３活性化化合物の使用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201726695A (zh) * | 2015-11-16 | 2017-08-01 | 施瑞修德製藥公司 | （ｒ）-及（ｓ）-１-（３-（３-ｎ，ｎ-二甲基胺基羰基）苯氧基-４-硝苯基）-１-乙基-ｎ，ｎ’-雙（伸乙基）胺基磷酸酯、組合物及其使用及製備方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL1015313C2 (nl) * | 2000-05-26 | 2001-11-27 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van enantiomeer verrijkte esters en alcoholen. |
| CN1197836C (zh) * | 2001-03-23 | 2005-04-20 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种不对称合成二级丙炔醇类化合物的方法 |
| ES2398434T3 (es) | 2001-08-31 | 2013-03-19 | Novartis Ag | Isómeros ópticos de un metabolito de iloperidona |
| KR100644165B1 (ko) * | 2002-03-14 | 2006-11-10 | 학교법인 포항공과대학교 | 아미노시클로펜타디에닐 루테늄 촉매를 이용한 키랄화합물 분할 방법 |
| IN2002DE00399A (zh) * | 2002-03-28 | 2007-03-09 | ||
| DE10336270B3 (de) | 2003-08-07 | 2005-04-14 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von sekundären Alkoholen durch lipasenkatalysierte Solvolyse der korrespondierenden Acetessigester |
| US20090192168A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-30 | Alex Muci | Compounds, Compositions and Methods |
| TWI674258B (zh) | 2015-03-10 | 2019-10-11 | 大陸商深圳艾欣達偉醫藥科技有限公司 | Ｄｎａ烷化劑 |
| TW201919644A (zh) | 2017-09-29 | 2019-06-01 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 治療血癌的方法 |
-
2020
- 2020-02-21 BR BR112021016472-3A patent/BR112021016472A2/pt active Search and Examination
- 2020-02-21 CN CN202210660813.8A patent/CN114941015B/zh active Active
- 2020-02-21 US US17/432,668 patent/US11773118B2/en active Active
- 2020-02-21 CA CA3131116A patent/CA3131116A1/en active Pending
- 2020-02-21 JP JP2021572259A patent/JP7416831B2/ja active Active
- 2020-02-21 TW TW109105719A patent/TWI834819B/zh active
- 2020-02-21 WO PCT/US2020/019176 patent/WO2020172506A1/en unknown
- 2020-02-21 AU AU2020225477A patent/AU2020225477B2/en active Active
- 2020-02-21 EP EP20759522.4A patent/EP3921295A4/en active Pending
- 2020-02-21 CN CN202080015925.7A patent/CN113474315B/zh active Active
- 2020-02-21 KR KR1020217029285A patent/KR20210132092A/ko not_active Application Discontinuation
-
2021
- 2021-08-19 IL IL285721A patent/IL285721A/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201726695A (zh) * | 2015-11-16 | 2017-08-01 | 施瑞修德製藥公司 | （ｒ）-及（ｓ）-１-（３-（３-ｎ，ｎ-二甲基胺基羰基）苯氧基-４-硝苯基）-１-乙基-ｎ，ｎ’-雙（伸乙基）胺基磷酸酯、組合物及其使用及製備方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 專書 , DI THOMAS LINDER, Synthetic lignans targeting cardiovascular diseases, Dissertation, Vienna University of Technology, 2016. * |
| 期刊 , A GHANEM and HY ABOUL-ENEIN, "Application of lipases in kinetic resolution of racemates", Chirality, 17, Wiley, 2005: 1~15.; * |
| 期刊 , AM SALUNKHE and ER BURKHARDT, "Highly enantioselective reduction of prochiral ketones with N,N-diethylaniline·borane (DEANB) in oxazaborolidine-catalyzed reductions", Tetrahedron Letters, 38(9), Elsevier, 1997: 1523~1526.; * |
| 期刊 , C KIM, et al., "Hydrolysis and reverse hydrolysis: dynamic kinetic resolution", Comprehensive Chirality, 7, Elsevier, 2012: 156~180.; * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3921295A1 (en) | 2021-12-15 |
| US20220106339A1 (en) | 2022-04-07 |
| EP3921295A4 (en) | 2022-05-04 |
| US11773118B2 (en) | 2023-10-03 |
| WO2020172506A1 (en) | 2020-08-27 |
| JP7416831B2 (ja) | 2024-01-17 |
| JP2022521106A (ja) | 2022-04-05 |
| CN113474315B (zh) | 2022-07-05 |
| AU2020225477A1 (en) | 2021-09-09 |
| KR20210132092A (ko) | 2021-11-03 |
| CN114941015A (zh) | 2022-08-26 |
| CN114941015B (zh) | 2024-05-03 |
| TW202045731A (zh) | 2020-12-16 |
| BR112021016472A2 (pt) | 2021-10-13 |
| IL285721A (en) | 2021-10-31 |
| CA3131116A1 (en) | 2020-08-27 |
| CN113474315A (zh) | 2021-10-01 |
| AU2020225477B2 (en) | 2024-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Qu et al. | Synthesis of optically pure 4-fluoro-glutamines as potential metabolic imaging agents for tumors | |
| CN102911979B (zh) | 一种制备左旋吡喹酮的方法 | |
| TWI377205B (en) | Isoxazoline derivative and novel process for its preparation | |
| CN103333942B (zh) | 左旋吡喹酮的合成方法 | |
| TWI834819B (zh) | 製造高鏡像選擇性二級醇的方法 | |
| SG175608A1 (en) | Boronic acids and esters as inhibitors of fatty amide hydrolase | |
| WO2004069146A2 (en) | L-dopa amide derivatives and uses thereof | |
| NL2000374C2 (nl) | Bereiding van gamma-aminozuren met een affiniteit voor het alfa-2-delta-eiwit. | |
| Kim et al. | Highly improved copper-mediated michael addition of ethyl bromodifluoroacetate in the presence of protic additive | |
| Gonzalez-Sabin et al. | A biocatalytic approach to synthesizing optically active orthogonally protected trans-cyclopentane-1, 2-diamine derivatives | |
| Zeng et al. | A practical synthesis of trifluorophenyl R-amino acid: The key precursor for the new anti-diabetic drug sitagliptin | |
| CN108341807B (zh) | 含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| KR100933172B1 (ko) | 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법 | |
| CN110669013A (zh) | 一种噁拉戈利中间体的制备方法 | |
| CN116969957A (zh) | 一种吲唑类化合物及其制备方法与应用 | |
| Huang et al. | Asymmetric synthesis of difluorinated α-quaternary amino acids (DFAAs) via Cu-catalyzed difluorobenzylation of aldimine esters | |
| CN117897146A (zh) | 用于合成对映纯(s)-美沙酮、(r)-美沙酮、外消旋(r,s)-美沙酮和相关类似物质的新型方法 | |
| CN109503401A (zh) | 一种普瑞巴林的制备方法 | |
| CN1380279A (zh) | (4－炔基)－芳香酮酸类化合物、合成方法及应用 | |
| JPS61126083A (ja) | ４−アミノコチニン及びその製造方法 | |
| CN104513175A (zh) | 一种光学活性α-氨基酸酯衍生物的制备方法 | |
| CA2389373A1 (fr) | Cristal d'acide amine (s- ou r-methylphenylglycine) chiral et son procede de preparation |