CN104513175A - 一种光学活性α-氨基酸酯衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种光学活性α-氨基酸衍生物的制备方法，重氮化合物、苯甲酰胺、酸添加剂在金属催化剂和手性硫脲的共催化下，经两组分反应一步合成所述光学活性的α-氨基酸衍生物。本发明原料简单易得，操作简单安全，具有高原子经济性，高收率，高选择性的优势。对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于药物合成化学技术领域，涉及一种α-氨基酸衍生物的制备方法，该α-氨基酸衍生物具有光学活性。
背景技术
在生物界中，构成天然蛋白质的氨基酸具有其特定的结构特点，即其氨基直接连接在α-碳原子上。α-氨基酸是肽和蛋白质的构件分子，也是构成生命的基本砖石之一。具有光学活性的α-氨基酸衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构。如谷氨酸，不仅是人体一种重要的营养成分，而且是治疗肝病、神经系统疾病和精神病的常用药物，对肝病、精神分裂症、神经衰弱均有疗效。
近年来发展的一系列α-氨基酸衍生物的合成方法相互补充和改进(J.Am.Chem.Soc.1952，74，5376；Tetrahedron Lett.1966，7.J.Am.Chem.Soc.2007，129，5834-5835.)。现有的α-氨基酸衍生物合成方法大多通过发酵法和抽提法而得到。但是，对于发酵法的最大缺陷是：只能得到消旋的α-氨基酸衍生物。而络氨酸，胱氨酸等至今除了抽提法没有其他方法可以合成，无法得到高对映选择性地经济的目的。最近，合成此类结构是以芳基重氮乙酸甲酯和BocNH2的插入反应通过高效手性催化剂的对映选择性调控，高对映选择性地得到了α-氨基酸衍生物(Angew.Chem.Iht.Ed2011，50，1-5)。
但是目前对于具有光学活性的α-氨基酸衍生物的合成相关文献报道还很少，而且在得到光学纯的产物这方面，底物的普适性很窄，只局限在部分原料底物能取得光学纯的产物，催化剂特定专一，反应条件苛刻等不足。至今仍然没有一种方法能高效普遍经济地用于合成光学纯α-氨基酸衍生物。此外，现代工艺合成α-氨基酸衍生物大多都通过发酵法和抽提法。但对于目标分子的不对称选择性需要进一步进行拆分等技术手段，有着投入大、经济效益低等劣势。
本发明提供了一种简便合成光学纯α-氨基酸衍生物的方法，对各对映体化合物的生物活性筛选及研究具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是公开一种原料价廉易得，操作简单，高收率的光学活性α-氨基酸衍生物的合成工艺。
为了达到上述目的，本发明提供一种α-氨基酸酯衍生物的制备方法，重氮化合物，苯甲酰胺在金属催化剂和手性硫脲的共催化下，实现中等对映选择性(ee最高可得77％)和高收 率合成光学活性的α-氨基酸酯衍生物。本方法反应式如下所示：
其中，
M是金属催化剂，选自于Rh2(OAc)4，[Pd(C3H5)Cl]2，Pd2(OAc)4，或Rh[COD]2Cl，
NBSA是酸添加剂，是间硝基苯磺酸，
R1为芳基，包括苯基，对氟基苯基，对氯苯基或对溴苯基，
R2为芳基，包括于甲基或苄基。
上述手性硫脲催化剂，其结构式如下所示：
脲催化剂由原料反式环己二胺、3，5-双(三氟甲基)苯基异氰酸酯，叔丁基亚磺酰氯合成得到(请参阅Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，1315-1317)。
上述重氮包括芳基重氮乙酸甲酯，芳基重氮乙酸苄酯。芳基重氮乙酸乙酯由相应的酯和叠氮化合物加碱制备得到(请参阅J.Org.Chem.，1968，33，3610-3618)。
本发明光学活性α-氨基酸酯衍生物的制备方法包括以下步骤：将苯甲酰胺，手性硫脲，酸添加剂，金属催化剂及吸水剂加入有机溶剂；在-40℃～40℃下，滴加重氮溶解于有机溶剂中得到的重氮溶液，搅拌反应，经过滤、旋蒸得到所述光学活性α-氨基酸酯衍生物。
为了对粗产品进一步纯化，进一步包括，以乙酸乙酯-石油醚柱层析对所述光学活性α-氨基酸酯衍生物进行纯化；其中，乙酸乙酯：石油醚体积比＝1：10～1：8。
本发明中，所述苯甲酰胺：手性硫脲：酸添加剂：金属催化剂的摩尔比为1.0：0.2：0.2：0.02。
本发明中，所述吸水剂是分子筛；吸水剂分子筛的加入量为2-5g/mmol苯甲酰胺。
本发明中，所述有机溶剂是氯代烷烃，甲苯或四氢呋喃；苯甲酰胺，手性硫脲，酸添加剂，金属催化剂及吸水剂加入有机溶剂中，所述有机溶剂的用量为25-30ml/mmol苯甲酰胺；所述用于溶解重氮的有机溶剂的量为25-30ml/mmol苯甲酰胺。
本发明所用的有机溶剂和重氮原料芳基乙酸甲酯、芳基乙酸苄酯，脲催化剂原料，洗脱剂乙酸乙酯，石油醚均可市场购得。氯代烷烃、甲苯或四氢呋喃在使用前经氢化钙脱水处理，其他有机溶剂在反应前和柱层析时均预先作纯化或蒸馏处理。
本发明采用两组分反应一步获得产物光学活性α-氨基酸酯衍生物，如下式II所示。具体的，光学活性α-氨基酸酯衍生物包括(S)-IIA、(S)-IIB、(S)-IIC、(S)-IID、(S)-IIE等。
本发明以重氮化合物，苯甲酰胺为原料，醋酸铑，手性硫脲为催化剂，分子筛为吸水剂进行一步不对称催化，得到一系列α-氨基酸酯的产物。本发明的应用是用重氮，苯甲酰胺作为原料得到药物活性中间体α-氨基酸酯。本发明原料简单易得，操作简单安全，具有高原子经济性，高收率，高选择性的优势。对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。
本发明具有以下优点：
本发明所用的原料重氮化合物、苯甲酰胺和有机溶剂价廉易得，因此本发明合成α-氨基酸酯衍生物的成本低廉。本发明的合成路线简单，一步构建目标产物。本发明具有原子经济性，高选择性，高收率等，符合绿色化学的要求。本发明能简单快捷地合成α-氨基酸衍生物，提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明光学活性的α-氨基酸酯衍生物的制备方法，具备过程如下：
先称取反应底物苯甲酰胺：脲：酸添加剂间硝基苯磺酸：金属催化剂＝1.0：0.2：0.2：0.02摩尔比，吸水剂分子筛2-5g/mmol。将苯甲酰胺，脲，酸添加剂间硝基苯磺酸，醋酸铑，以及吸水剂分子筛和有机溶剂，加入反应瓶中，有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol苯甲酰胺化合物，吸水剂分子筛的投料量为2-5g/mmol苯甲酰胺。将重氮溶解于有机溶剂中，得到重氮溶液，用于溶解重氮的有机溶剂的量为25-30ml/mmol苯甲酰胺。然后在一定反应温度条件下通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应体系，1小时滴加完毕后，继续搅拌1小时后，40-50℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品。将粗产品用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1：10～1：8的溶液中柱层析，得到具有光学活性的α-氨基酸衍生物纯品。
上述金属催化剂是Rh2(OAc)4，[Pd(C3H5)Cl]2，Pd2(OAc)4，Rh[COD]2Cl；
上述温度条件是在-40℃～40℃下，例如在室温25℃，0℃，-20℃，-40℃，40℃下进行反应：
上述有机溶剂是氯代烷烃、甲苯或四氢呋喃；
上述重氮是芳基重氮乙酸甲酯，芳基重氮乙酸苄酯。
实施例1
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在室温下加入重蒸的1ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)溶于1ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率84％，ee值73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81(s，1H)，7.32-7.79(m，10H)，5.77(d，J＝6.8Hz，1H)，3.71 (s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ52.92，56.83，127.16，127.34，128.62，128.66，129.05，129.13，131.89，133.63，136.57，166.57，171.53.
实施例2
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，[Pd(C3H5)Cl]2(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在室温下加入重蒸的1ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于1ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率71％，ee值73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81(s，1H)，7.32-7.79(m，10H)，5.77(d，J＝6.8Hz，1H)，3.71(s，3H).13C NMR(100MHz，CDC13)：δ52.92，56.83，127.16，127.34，128.62，128.66，129.05，129.13，131.89，133.63，136.57，166.57，171.53.
实施例3
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，Pd2(OAc)4(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在室温下加入重蒸的1ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于1ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率75％，ee值63％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81(s，1H)，7.32-7.79(m，10H)，5.77(d，J＝6.8Hz，1H)，3.71(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ52.92，56.83，127.16，127.34，128.62，128.66，129.05，129.13，131.89，133.63，136.57，166.57，171.53.
实施例4
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，Rh[COD]2Cl醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在室温下加入重蒸的1ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于1ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率20％，ee值67％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81(s，1H)，7.32-7.79(m，10H)，5.77(d，J＝6.8Hz，1H)，3.71(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ52.92，56.83，127.16，127.34，128.62，128.66，129.05，129.13，131.89，133.63，136.57，166.57，171.53.
实施例5
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在室温下加入重蒸的1ml DCM(二氯甲烷)。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于1ml重蒸的DCM中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率38％，ee值60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81(s，1H)，7.32-7.79(m，10H)，5.77(d，J＝6.8Hz，1H)，3.71(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ52.92，56.83，127.16，127.34，128.62，128.66，129.05，129.13，131.89，133.63，136.57，166.57，171.53.
实施例6
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在室温下加入重蒸的1mlDEC。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于1ml重蒸的DEC中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率55％，ee值55％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81(s，1H)，7.32-7.79(m，10H)，5.77(d，J＝6.8Hz，1H)，3.71(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：852.92，56.83，127.16，127.34，128.62，128.66，129.05，129.13，131.89，133.63，136.57，166.57，171.53.
实施例7
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在室温下加入重蒸的1ml氯仿。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于1ml重蒸的氯仿中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率84％，ee值63％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81(s，1H)，7.32-7.79(m，10H)，5.77(d，J＝6.8Hz，1H)，3.71(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：852.92，56.83，127.16，127.34，128.62，128.66，129.05，129.13，131.89，133.63，136.57，166.57，171.53.
实施例8
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在常温下加入重蒸的1ml四氢呋喃。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于1ml重蒸的四氢呋喃中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率80％，ee值69％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81(s，1H)，7.32-7.79(m，10H)，5.77(d，J＝6.8Hz，1H)，3.71(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：852.92，56.83，127.16，127.34，128.62，128.66，129.05，129.13，131.89，133.63，136.57，166.57，171.53.
实施例9
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在0℃下加入重蒸的1ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于1ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续0℃搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率65％，ee值73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81(s，1H)，7.32-7.79(m，10H)，5.77(d，J＝6.8Hz，1H)，3.71(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：852.92，56.83，127.16，127.34，128.62，128.66，129.05，129.13，131.89，133.63，136.57，166.57，171.53.
实施例10
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在-20℃下加入重蒸的1ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于1ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续-20℃搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率20％，ee值77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81(s，1H)，7.32-7.79(m，10H)，5.77(d，J＝6.8Hz，1H)，3.71(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：852.92，56.83，127.16，127.34，128.62，128.66，129.05，129.13，131.89，133.63，136.57，166.57，171.53.
实施例11
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在-40℃下加入重蒸的1ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于1ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续-40℃搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率22％，ee值71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81(s，1H)，7.32-7.79(m，10H)，5.77(d，J＝6.8Hz，1H)，3.71(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：852.92，56.83，127.16，127.34，128.62，128.66，129.05，129.13，131.89，133.63，136.57，166.57，171.53.
实施例12
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在40℃下加入重蒸的1ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于1ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续40℃搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率80％，ee值77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.74(s，1H)，6.93-7.72(m，9H)，5.67(d，J＝6.8Hz，1H)，3.68(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：855.03，55.12，115.86，116.08，127.14，128.66，129.05，129.13，131.99，133.47，166.53，171.40.
实施例13
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在-40℃下加入重蒸的1ml甲苯。称取对氟苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于1ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续40℃搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率67％，ee值71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：87.32-7.50(m，12H)，7.07-7.11(m，2H)，6.70(d，J＝6.4Hz，2H)，6.39-6.56(m，4H)，5.91(s，1H)，5.24(d，J＝10.3Hz，1H)，5.09(d，J＝Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.61(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：855.03，55.12，115.86，116.08，127.14，128.66，129.05，129.13，131.99，133.47，166.53，171.40.
实施例14
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在-40℃下加入重蒸的1ml甲苯。称取对氯苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于1ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续40℃搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率64％，ee值64％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.83(s，1H)，7.26-7.81(m，9H)，5.75(d，J＝6.4Hz，1H)，3.77(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ53.10，56.20，127.13，128.67，128.86，129.19，132.01，133.40，134.56，135.22，166.50，171.17.
实施例15
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在-40℃下加入重蒸的1ml甲苯。称取对溴苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于1ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续40℃搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率53％，ee值60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.73(s，1H)，7.21-7.71(m，9H)，5.64(d，J＝6.8Hz，1H)，3.67(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ53.12，56.27，122.70，127.14，128.68，128.99，132.03，132.15，133.39，135.76，166.50，171.10.
实施例16
产物结构
称取苯甲酰胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，脲(9.46mg，0.01mmmol)，间硝基苯磺酸(0.04mmol)分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在-40℃下加入重蒸的1ml甲苯。称取苯基重氮乙酸苄酯(0.26mmol)溶于1ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续40℃搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10～1：8)分离出得到光学活性α-氨基酸酯。收率71％，ee值56％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.69(s，1H)，7.16-7.67(m，15H)，5.65(d，J＝7.2Hz，1H)，3.99-4.12(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：855.86，62.07，127.15，127.28，127.94，128.52，128.61，128.68，128.97，129.19，131.85，132.03，133.71，136.75，166.54，171.05。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (6)
1.一种光学活性α-氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，重氮化合物、苯甲酰胺、酸添加剂在金属催化剂和手性硫脲的共催化下，经两组分反应一步合成所述光学活性的α-氨基酸衍生物，反应式如下所示：
其中，
M是金属催化剂，选自于Rh2(OAc)4，[Pd(C3H5)Cl]2，Pd2(OAc)4，或Rh[COD]2Cl，
NBSA是酸添加剂，是间硝基苯磺酸，
R1为芳基，选自于苯基，对氟基苯基，对氯苯基或对溴苯基，
R2为芳基，选自于甲基或苄基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将苯甲酰胺，手性硫脲，酸添加剂，金属催化剂及吸水剂加入有机溶剂；在-40℃～40℃下，滴加重氮溶解于有机溶剂中得到的重氮溶液，搅拌反应，经过滤、旋蒸得到所述光学活性α-氨基酸酯衍生物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包括，以乙酸乙酯-石油醚柱层析对所述光学活性α-氨基酸酯衍生物进行纯化；其中，乙酸乙酯：石油醚体积比＝1：10～1：8。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述苯甲酰胺：手性硫脲：酸添加剂：金属催化剂的摩尔比为1.0：0.2：0.2：0.02。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述吸水剂是分子筛；吸水剂分子筛的加入量为2-5g/mmol苯甲酰胺。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是氯代烷烃，甲苯或四氢呋喃，用量皆为1ml；苯甲酰胺，手性硫脲，酸添加剂，金属催化剂及吸水剂加入有机溶剂中，所述有机溶剂的用量为25-30ml/mmol苯甲酰胺；所述用于溶解重氮的有机溶剂的量为25-30ml/mmol苯甲酰胺。
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-
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