CN107266311B - 一种利用微流体芯片反应器连续制备α-酮酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用微流体芯片反应器连续制备α‑酮酸酯的方法，它是将乙酰苯类化合物、醇、碘和DBU溶于DMF中，得到均相溶液A；将对应比例的叔丁醇过氧化氢水溶液DMF中，得到均相溶液B；配置饱和的硫代硫酸钠溶液用于反应液的淬灭。在将均相溶液A、均相溶液B和淬灭液注入到微流体芯片，反应物在芯片中进行混合、反应、淬灭后，经后处理得到α‑酮酸酯。与现有技术相比，本发明具有操作简便、安全，高效，可连续化制备α‑酮酸酯，反应条件温和，而且具有良好的底物普适性。

Description

一种利用微流体芯片反应器连续制备α-酮酸酯的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种利用微流体芯片反应器连续制备α-酮酸酯的方法。
背景技术
α-酮酸酯及其衍生物是一种结构简单而又特殊的化合物，具有相邻的两个羰基，因反应中心多而呈现出比一般化合物更为特殊的化学性质，在有机合成及生物代谢过程中起着承上启下的作用，是合成各种杂环化合物、糖类、蛋白质、核糖、酶抑制剂、酶作用底物及生物碱等的中间体，可作为众多物质的消化前体和合成前体，在药物的合成和研发中应用也十分广泛，包括抗肿瘤药、抗高血压药、抗病毒药等等。目前，某些结构的α-酮酸酯已经用来治疗尿毒症、氮聚集紊乱症等疾病，作为中间体也可用来合成一大类降血脂药物-西斯他汀，还作为酶抑制剂及药物中酶作用物的模型等。
α-酮酸酯的羰基碳是前手性碳，由它可以合成许多具有重要用途的手性化合物.比如，α-酮酸酯与金属有机物的不对称加成可以得到手性α-叔羟基酸酯类医药中间体；α-酮酸酯与端基炔烃进行不对称加成可得到合成M受体拮抗剂等药物的重要中间体：含手性的炔醇类化合物；α-酮酸酯与硝基化合物进行不对称缩合，将缩合物还原可得到具有重要生物活性的手性β-氨基酸；α-酮酸直接不对称氨化还原可得到具有生物活性的手性α-氨基酸；α-酮酸酯进行不对称还原可以得到合成手性药物如布洛芬、萘普生等的重要中间体：手性的α-羟基酸酯；手性的芳基羟基乙酸酯或芳基烷氧基乙酸酯是用核磁共振法测定手性胺、醇等绝对构型的磁各向异性效应试剂，可用于测定手性胺、醇、酸类化合物的绝对构型。
α-酮酸酯及其衍生物的合成方法主要有格氏试剂法、Friedel-Crafts酰基化法、双羰基化法、重排法、水解法、氧化法等，而近年来的合成研究主要以不同体系的氧化法为主。氧化法是目前合成α-酮酸酯最为普遍的合成方法，近年来，不同类型的氧化底物及氧化体系都有所报道。但是，这些方法也存在一些缺陷，比如：使用比较昂贵的起始原料、反应原子经济性差、反应条件苛刻、反应流程周期长、能耗高等问题。近年来，微反应器技术已逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。微反应器是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三位结构元件。微反应器通常含有很小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应。因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积(表面积/体积)。由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。这些都是提高收率、选择性、安全性，以及产品质量的关键。
本发明使用的微流体芯片反应器是一种通道直径和反应体积极小的一种微反应器。该反器集成物料的混合段、反应段、淬灭段于玻璃材质的芯片中，反应体积在微米级 (V＝10μl)。因此，它具有更好的传质和传热效率，而且反应过程简便、安全、高效。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种利用微流体芯片反应器连续制备α-酮酸酯的方法，以解决现有技术存在的经济性差、反应条件苛刻、反应流程周期长和能耗高等问题。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种利用微流体芯片反应器连续制备α-酮酸酯的方法，包括如下步骤：
(1)将乙酰苯类化合物Ⅰ、醇Ⅱ、碘和1，8-二氮双环[5.4.0]十一烯溶解于有机溶剂中，得到均相溶液A；
(2)将叔丁醇过氧化氢水溶液溶解于有机溶剂中，得到均相溶液B；
(3)将步骤(1)和(2)中制备得到的均相溶液A和均相溶液B同时分别泵入微流体芯片反应器的混合段中，混合充分后进入微流体芯片反应器的反应段中反应；收集淬灭后的反应液，反应液经乙酸乙酯萃取和柱层析分离后，即得α-酮酸酯；
Figure BDA0001254117880000021
其中，
乙酰苯类化合物Ⅰ和α-酮酸酯中，Ar为苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基；
醇Ⅱ和α-酮酸酯中，R为1-氯-4-乙基苯、1-甲基-2-乙基苯、2-乙基-噻吩、2-乙基萘、1-甲基苯、环己基、正丁基或乙基。
其中，Ar和R的优选方案如下：
Figure BDA0001254117880000031
步骤(1)中，乙酰苯类化合物Ⅰ和醇Ⅱ的摩尔比为1：2～7，碘的摩尔用量为乙酰苯类化合物Ⅰ摩尔用量的20～80％，乙酰苯类化合物Ⅰ和1，8-二氮双环[5.4.0]十一烯的摩尔比为1：1～2；在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，乙酰苯类化合物Ⅰ的浓度为 0.08～0.24g/ml。
步骤(1)中，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或甲苯。
步骤(2)中，所述的叔丁醇过氧化氢水溶液浓度为50～80wt％；在均相溶液B中，溶质丁醇过氧化氢和乙酰苯类化合物Ⅰ的摩尔比为3～6：1。
步骤(2)中，溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和甲苯中的任意一种或几种的组合。
步骤(3)中，均相溶液A在微流体芯片反应器中的流速为6～10μl/min，均相溶液 B在微流体芯片反应器中的流速为6～10μl/min。
步骤(3)中，反应段中，反应温度为80～140℃，停留时间为30～50s。
步骤(3)中，所述的淬灭的方法为：将饱和的硫代硫酸钠溶液经淬灭液进口泵入微流体芯片反应器中，与微流体芯片反应器中反应段的出料混合，进行在线淬灭。
步骤(3)中，饱和的硫代硫酸钠溶液在微流体芯片反应器中的流速为5～20μl/min。
其中，所述的微流体芯片反应器包括依次相连的混合段、反应段和淬灭段；其中，混合段的进料口连接有2个物料进口，反应段的出料口出还连接有1个淬灭液进口。
有益效果：
与现有技术相比，本发明采用微流体芯片反应器，反应时间从传统的数小时缩短至几十秒，产物收率较高，显著的提高了反应效率。使用较为廉价易得的乙酰苯类化合物和醇类化合物作为起始原料，原子经济性高，底物普适性好。通过微量注射泵及微流体芯片反应器，从进料、混合、反应以及淬灭过程全部为连续流反应，制备工艺易操作控制，安全性高，反应条件温和，具有更好的工业放大潜力。
附图说明
图1为本发明所用微流体芯片反应器的照片；
图2为本发明所用微流体芯片反应器的结构示意图。
具体实施方式
下述实施例中，所用的反应器的主机购置于ChemTrix，型号为A-3211；所用的微量注射泵购置于ChemTrix，型号为3-0001；所用的反应器温度控制器购置于ChemTrix，型号为5-0001；所用的反应器反应芯片购置于ChemTrix，型号为3223。
下述实施例中，所用的反应器如图2所示，注射泵a、b并联，分别连接到固定在温度控制器上的反应芯片的两个进料口。主机与温度控制器相连，主机的作用在于设定温度控制器的加热温度，温度控制器承载着反应芯片在主机的控制下加热到设定温度。
实施例1
化合物3a的合成：
将2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(1.22g)苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g) 1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液A，添加到微量注射泵a中；将8mmol(1.02g)70％叔丁醇过氧化氢谁溶液溶于3 mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液B，添加到微量注射泵b中；将饱和的硫代硫酸钠添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均为5μl/min，微流体芯片反应体积V＝10μl(反应时间1min)，反应器温度为130℃；反应历经两个周期后(2min)，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为84％，柱层析分离后得到产物3a；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝1.2Hz,2H),7.58–7.53(m,1H),7.40 –7.35(m,2H),7.26–7.16(m,5H),4.54(t,J＝7.0Hz,2H),3.01(t,J＝7.0Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.41,163.84,137.06,135.01,132.41,130.15,129.14,128.97, 128.81,126.99,66.54,35.05；HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C16H14O3 277.0835 found 277.0886.
实施例2
化合物3b的合成：
将2mmol(0.31g)对氯苯乙酮、10mmol(1.22g)苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液A，添加到微量注射泵a中；将8mmol(1.02g)70％叔丁醇过氧化氢谁溶液溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液B，添加到微量注射泵b中；将饱和的硫代硫酸钠添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均为5 μl/min，微流体芯片反应体积V＝10μl(反应时间1min)，反应器温度为130℃；反应历经两个周期后(2min)，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为88％，柱层析分离后得到产物3b；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝8.9,5.4Hz,2H),7.22 (dt,J＝23.2,7.5Hz,5H),7.03(t,J＝8.6Hz,2H),4.54(t,J＝6.9Hz,2H),3.01(t,J＝6.9Hz, 2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.93,163.23,141.70,136.99,131.53,130.83,129.37, 129.14,128.83,127.03,66.67,35.01；HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C16H13O3Cl 311.0445found 311.0477.
实施例3
化合物3c的合成：
将2mmol(0.33g)间硝基苯乙酮、10mmol(1.22g)苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液A，添加到微量注射泵a中；将8mmol(1.02g)70％叔丁醇过氧化氢谁溶液溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液B，添加到微量注射泵b中；将饱和的硫代硫酸钠添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均为5 μl/min，微流体芯片反应体积V＝10μl(反应时间1min)，反应器温度为130℃；反应历经两个周期后(2min)，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为86％，柱层析分离后得到产物3c；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86–8.64(m,1H),8.33(ddd,J＝ 8.2,2.2,1.0Hz,1H),8.28–8.18(m,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.29–7.16(m,5H),4.51 (t,J＝7.0Hz,2H),3.04(t,J＝7.0Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.47,148.36, 132.12,129.75,129.07,128.78,127.50,126.92,124.70,66.43,35.24；HRMS(TOF)m/z[M +Na]+Calcd for C16H13NO5 322.0686found 322.0677.
实施例4
化合物3d的合成：
将2mmol(0.27g)对甲基苯乙酮、10mmol(1.22g)苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液A，添加到微量注射泵a中；将8mmol(1.02g)70％叔丁醇过氧化氢谁溶液溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液B，添加到微量注射泵b中；将饱和的硫代硫酸钠添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均为5 μl/min，微流体芯片反应体积V＝10μl(反应时间1min)，反应器温度为130℃；反应历经两个周期后(2min)，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为80％，柱层析分离后得到产物3d；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.24–7.14 (m,7H),4.51(t,J＝6.9Hz,2H),2.99(t,J＝7.0Hz,2H),2.33(s,3H)；13C NMR(101MHz, CDCl3)δ186.04,164.02,146.32,137.09,130.24,129.67,129.10,128.76,126.93,66.40, 35.03,22.00；HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C17H16O3291.0992found 291.0988.
实施例5
化合物3e的合成：
将2mmol(0.27g)间甲基苯乙酮、10mmol(1.22g)苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液A，添加到微量注射泵a中；将8mmol(1.02g)70％叔丁醇过氧化氢谁溶液溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液B，添加到微量注射泵b中；将饱和的硫代硫酸钠添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均为5 μl/min，微流体芯片反应体积V＝10μl(反应时间1min)，反应器温度为130℃；反应历经两个周期后(2min)，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为82％，柱层析分离后得到产物3e；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62–7.51(m,2H),7.35(d,J＝7.6 Hz,1H),7.26–7.13(m,6H),4.52(t,J＝7.0Hz,2H),2.99(t,J＝7.0Hz,2H),2.29(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.54,163.91,138.82,137.00,135.77,132.36,130.27, 129.01,128.76,128.69,127.41,126.87,66.38,34.97,21.27；HRMS(TOF)m/z[M+Na]+ Calcd for C17H16O3 291.0992found 291.0998.
实施例6
化合物3f的合成：
将2mmol(0.34g)2-萘乙酮、10mmol(1.22g)苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液A，添加到微量注射泵a中；将8mmol(1.02g)70％叔丁醇过氧化氢谁溶液溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液B，添加到微量注射泵b中；将饱和的硫代硫酸钠添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均为5 μl/min，微流体芯片反应体积V＝10μl(反应时间1min)，反应器温度为130℃；反应历经两个周期后(2min)，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为77％，柱层析分离后得到产物3f；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H), 7.83–7.75(m,3H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.26-7.15(m,5H),4.59 (t,J＝7.0Hz,2H),3.04(t,J＝6.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.31,163.94, 137.17,136.49,133.65,132.36,130.18,129.84,129.69,129.15,128.83,128.02,127.22, 127.02,124.06,66.62,35.12；HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C20H16O3 327.0992 found 327.1008.
实施例7
化合物3g的合成：
将2mmol(0.25g)2-乙酰基噻吩、10mmol(1.22g)苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液A，添加到微量注射泵a中；将8mmol(1.02g)70％叔丁醇过氧化氢谁溶液溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液B，添加到微量注射泵b中；将饱和的硫代硫酸钠添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均为5 μl/min，微流体芯片反应体积V＝10μl(反应时间1min)，反应器温度为130℃；反应历经两个周期后(2min)，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为80％，柱层析分离后得到产物3g；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝3.8,1.2Hz,1H),7.74 –7.67(m,1H),7.26–7.14(m,5H),7.06(t,J＝4.4Hz,1H),4.50(t,J＝7.1Hz,2H),3.02(t, J＝7.1Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.41,161.69,139.19,137.55,137.39, 137.02,129.12,128.80,128.77,126.99,67.03,34.98；HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C14H12O3S 283.0399found 283.0391.
实施例8
化合物3h的合成：
将2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(1.56g)对氯苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液A，添加到微量注射泵a中；将8mmol(1.02g)70％叔丁醇过氧化氢谁溶液溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液B，添加到微量注射泵b中；将饱和的硫代硫酸钠添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均为5 μl/min，微流体芯片反应体积V＝10μl(反应时间1min)，反应器温度为130℃；反应历经两个周期后(2min)，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为74％，柱层析分离后得到产物3h；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.3Hz,2H),7.57(t,J＝ 7.4Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,2H),7.20(t,J＝6.7Hz,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),4.52(t, J＝6.8Hz,2H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.27,163.74, 135.62,135.11,132.90,132.38,130.52,130.11,129.00,128.95,66.13,34.44；HRMS(TOF) m/z[M+Na]+Calcd for C16H13O3Cl 311.0445found 311.0454.
实施例9
化合物3i的合成：
将2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(1.36g)邻甲基苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液A，添加到微量注射泵a中；将8mmol(1.02g)70％叔丁醇过氧化氢谁溶液溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液B，添加到微量注射泵b中；将饱和的硫代硫酸钠添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均为5 μl/min，微流体芯片反应体积V＝10μl(反应时间1min)，反应器温度为130℃；反应历经两个周期后(2min)，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为85％，柱层析分离后得到产物3i；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(t,J＝6.2Hz,2H),7.65(t,J＝ 6.9Hz,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,2H),7.17(dd,J＝12.4,5.1Hz,4H),4.59(t,J＝7.0Hz,2H), 3.12(t,J＝7.2Hz,2H),2.38(d,J＝4.6Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.34, 163.79,136.68,135.08,135.00,132.50,130.66,130.18,129.81,128.98,127.17,126.38, 65.71,32.35,19.50；HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd forC17H16O3 291.0992found 291.1001.
实施例10
化合物3j的合成：
将2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(1.28g)2-噻吩乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液A，添加到微量注射泵a中；将8mmol(1.02g)70％叔丁醇过氧化氢谁溶液溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液B，添加到微量注射泵b中；将饱和的硫代硫酸钠添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均为5 μl/min，微流体芯片反应体积V＝10μl(反应时间1min)，反应器温度为130℃；反应历经两个周期后(2min)，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为68％，柱层析分离后得到产物3j；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98–7.87(m,2H),7.68–7.62(m, 1H),7.49(td,J＝7.6,1.7Hz,2H),7.19(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.01–6.88(m,2H),4.62(t, J＝6.8Hz,2H),3.31(t,J＝6.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.22,163.70, 138.98,135.04,132.44,130.17,128.99,127.18,126.14,124.43,66.21,29.22；HRMS(TOF) m/z[M+Na]+Calcd for C14H12O3S283.0399found 283.0417.
实施例11
化合物3k的合成：
将2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(1.72g)2-萘乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液A，添加到微量注射泵a中；将8mmol(1.02g)70％叔丁醇过氧化氢谁溶液溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液B，添加到微量注射泵b中；将饱和的硫代硫酸钠添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均为5 μl/min，微流体芯片反应体积V＝10μl(反应时间1min)，反应器温度为130℃；反应历经两个周期后(2min)，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为79％，柱层析分离后得到产物3k；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99–7.82(m,6H),7.66-7.43(m, 6H),6.37(p,J＝6.8Hz,1H),1.81(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.37, 163.39,137.66,134.88,133.28,133.17,132.50,130.01,128.90,128.69,128.15,127.75, 126.46,126.42,123.90,75.04,22.18；HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C20H16O3 327.0992found 327.1015.
实施例12
化合物3l的合成：
将2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(1.08g)苯甲醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g) 1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液A，添加到微量注射泵a中；将8mmol(1.02g)70％叔丁醇过氧化氢谁溶液溶于3 mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液B，添加到微量注射泵b中；将饱和的硫代硫酸钠添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均为5μl/min，微流体芯片反应体积V＝10μl(反应时间1min)，反应器温度为130℃；反应历经两个周期后(2min)，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为83％，柱层析分离后得到产物3l；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝7.2Hz,2H),7.65(t,J＝7.4Hz, 1H),7.53–7.33(m,7H),5.42(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.17,163.77,135.06, 134.67,132.56,130.15,128.94,128.87,67.88；HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C15H12O3 263.0679found 263.0685.
实施例13
化合物3m的合成：
将2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(1.00g)环己醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g) 1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液A，添加到微量注射泵a中；将8mmol(1.02g)70％叔丁醇过氧化氢谁溶液溶于3 mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液B，添加到微量注射泵b中；将饱和的硫代硫酸钠添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均为5μl/min，微流体芯片反应体积V＝10μl(反应时间1min)，反应器温度为130℃；反应历经两个周期后(2min)，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为81％，柱层析分离后得到产物3m；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16–7.76(m,2H),7.74–7.56(m,1H), 7.54–7.40(m,2H),5.09(ddd,J＝13.2,8.9,4.0Hz,1H),1.99(d,J＝4.1Hz,2H),1.78(dd, J＝8.7,4.2Hz,2H),1.65–1.51(m,3H),1.47–1.27(m,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3) δ186.94,163.80,134.90,132.71,130.07,129.00,75.57,31.57,25.30,23.76；HRMS(TOF) m/z[M+Na]+Calcd for C14H16O3 255.0992found255.0998.
实施例14
化合物3n的合成：
将2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(0.74g)正丁醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g) 1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液A，添加到微量注射泵a中；将8mmol(1.02g)70％叔丁醇过氧化氢谁溶液溶于3 mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液B，添加到微量注射泵b中；将饱和的硫代硫酸钠添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均为5μl/min，微流体芯片反应体积V＝10μl(反应时间1min)，反应器温度为130℃；反应历经两个周期后(2min)，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为70％，柱层析分离后得到产物3n；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(t,J＝7.8Hz, 1H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),4.32(t,J＝6.7Hz,2H),1.73–1.64(m,2H),1.43–1.32(m, 2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.62,164.13,134.99,132.63, 130.11,129.01,66.21,30.59,19.15,13.74；HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C12H14O3 229.0835found 229.0841.
实施例15
化合物3o的合成：
将2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(0.46g)乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液A，添加到微量注射泵a中；将8mmol(1.02g)70％叔丁醇过氧化氢谁溶液溶于3 mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到均相溶液B，添加到微量注射泵b中；将饱和的硫代硫酸钠添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均为5μl/min，微流体芯片反应体积V＝10μl(反应时间1min)，反应器温度为130℃；反应历经两个周期后(2min)，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为73％，柱层析分离后得到产物3o；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–7.93(m,2H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H), 7.51(t,J＝7.8Hz,2H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ186.56,163.96,135.02,132.62,130.15,129.02,62.46,14.24；HRMS(TOF) m/z[M+Na]+Calcd for C10H10O3 201.0522found 201.0523。

Claims (7)

1.一种利用微流体芯片反应器连续制备α-酮酸酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将乙酰苯类化合物Ⅰ、醇Ⅱ、碘和1，8-二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯溶解于有机溶剂中，得到均相溶液A；
(2)将过氧化叔丁醇水溶液溶于有机溶剂中，得到均相溶液B；
(3)将步骤(1)和(2)中制备得到的均相溶液A和均相溶液B同时分别泵入微流体芯片反应器的混合段中，混合充分后进入微流体芯片反应器的反应段中反应；收集淬灭后的反应液，反应液经乙酸乙酯萃取和柱层析分离后，即得α-酮酸酯；
Figure FDA0002450111460000011
其中，
乙酰苯类化合物Ⅰ和α-酮酸酯中，Ar为苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基；
醇Ⅱ和α-酮酸酯中，R为2-(4-氯苯基)乙基、2-(2-甲基苯基)乙基、2-(噻吩-2-基)乙基、2-(萘-2-基)乙基、苄基、环己基、正丁基或乙基；
乙酰苯类化合物Ⅰ和醇Ⅱ的摩尔比为1：2～7，碘的摩尔用量为乙酰苯类化合物Ⅰ摩尔用量的20～80％，乙酰苯类化合物Ⅰ和1，8-二氮双环[5.4.0]十一烯的摩尔比为1：1～2；在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，乙酰苯类化合物Ⅰ的浓度为0.08～0.24g/ml；
步骤(1)中，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
步骤(2)中，所述的有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的过氧化叔丁醇水溶液浓度为50～80wt％；在均相溶液B中，溶质叔丁醇过氧化氢和乙酰苯类化合物Ⅰ的摩尔比为3～6：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，均相溶液A在微流体芯片反应器中的流速为6～10μl/min，均相溶液B在微流体芯片反应器中的流速为6～10μl/min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应段中，反应温度为80～140℃，停留时间为30～50s。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的淬灭的方法为：将饱和的硫代硫酸钠溶液经淬灭液进口泵入微流体芯片反应器中，与微流体芯片反应器中反应段的出料混合，进行在线淬灭。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，饱和的硫代硫酸钠溶液在微流体芯片反应器中的流速为5～20μl/min。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的微流体芯片反应器包括依次相连的混合段、反应段和淬灭段；其中，混合段的进料口连接有2个物料进口，反应段的出料口出还连接有1个淬灭液进口。
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