CN100415721C - 含氟硝基苯并咪唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含氟硝基苯并咪唑的制备方法。该方法的具体步骤为：在氮气保护下，在反应容器中，以四氯化碳为溶剂，加入三苯基膦、三乙胺，在冰水浴下搅拌降至0℃，再加入三氟乙酸或二氟乙酸，搅拌10～20分钟，待白烟消失以后，再加入4-硝基邻苯二胺，这四种物质的摩尔比为：3～3.5∶3～3.5∶1∶1～1.2；然后加热回流3～4小时，反应结束，旋掉溶剂四氯化碳，用体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂溶解产物，过滤，滤液再进行柱层析，得到固体产物含氟硝基苯并咪唑，即2-三氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑、或2-二氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑。本发明操作非常简单，在三乙胺和三苯基膦的参与下，4(5)-硝基邻苯二胺与三(二)氟乙酸一步成环反应，同时引入三(二)氟甲基。而且只需要大约三个小时就可以完成反应，而且产率高，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氟硝基苯并咪唑的制备方法，特别是2-三氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑，2-二氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑的制备方法。
背景技术
大部分含氟杂环化合物具有生理活性和广阔的应用前景，近几十年以来，越来越多的化学家致力这一研究。同时，它们的合成方法也是有机氟化学的重要研究方向。
苯并咪唑化合物及其衍生物以它们优越的药用性能，越来越受到人们的关注。尤其是2-取代苯并咪唑是一类重要的有机化合物。这一类化合物具有广泛的生物活性，如抗癌，抗真菌，治疗低血糖和生理紊乱等。而且此类物质容易进入生物体的内部，在抗菌消炎中具有高效的优点。在天然产物维生素B12中就有苯并咪唑环体系的存在，更多的此类化合物已经被合成出来成为了很好的药。
现有技术中，2-三氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑，2-二氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑的制备方法的方法中，其中一种方法是：
再进行还原反应：
这种方法以氯化氢为催化剂，直接在加热的条件下成环，产率较低，反应时间长达24个小时，对环境也造成较大的污染。并且此方法的后处理步骤也比较麻烦，需要在稀盐酸中进行重结晶，拿到最后的固体产物，操作难度相对较大。
发明内容：
本发明的目的之一在于提供一种简便、高效的制备含氟硝基苯并咪唑的方法。
为达到上述目的，本发明方法采用了的反应机理为：
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：
一种含氟硝基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，该方法具有如下步骤：在氮气保护下，在反应容器中，以四氯化碳为溶剂，加入三苯基膦、三乙胺，在冰水浴下搅拌降至0℃，再加入三氟乙酸或二氟乙酸，搅拌10～20分钟，再加入4-硝基邻苯二胺，这四种物质的摩尔比为：3～3.5∶3～3.5∶1∶1～1.2；加热至反应被引发的时候，会有剧烈的反应，这时应该立即去掉热源，待反应平静后，再加热回流3～4小时，反应结束，旋掉溶剂四氯化碳，用体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂溶解产物，过滤，滤液再进行柱层析，洗脱剂用体积比为2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合液，得到固体产物2-三氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑、2-二氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑。
同现有技术相比，本发明操作非常简单，在三乙胺和三苯基膦的参与下，4(5)-硝基邻苯二胺与三(二)氟乙酸一步成环反应，同时引入三(二)氟甲基。而且只需要大约三个小时就可以完成反应，后处理简便，易操作，而且产率高，适合大规模生产。
具体实施方式
实例一：2-三氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑的制备：
在氮气保护下，在250ml的三颈烧瓶中加入三苯基膦(23.07g，50mmol)，三乙胺(6.90ml，50mmol)，四氯化碳(7.95ml，83.5mmol)装上回流冷凝管。搅拌下用冰水浴冷却到0℃，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸(1.29ml，16.65mmol)，在0℃下搅拌十分钟，加入4-硝基邻苯二胺(3.08g，20.1mmol)和四氯化碳(7.95ml，83.5mmol)。慢慢加热到60℃(油浴温度)，三苯基膦全部溶解，这时混合液会较为清亮。维持该温度一段时间，可观测到反应一旦引发液面马上有大量的气泡产生，回流突然变得剧烈，并有大量白色固体产生，该白色固体是三乙胺的盐酸盐和三苯氧膦，立即停止加热。回流反应3个小时后，转移到单口瓶中，并减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，用钢勺捣碎里面的固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚多次洗涤布氏漏斗中的固体。这一步将是影响产率的关键一步。将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，这时点板得到三个点，并且分隔得比较开，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)分离后证实第一个点为目标产物为2-三氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑，得到纯的3.99g产率86％。
实例二：2-二氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑的制备
氮气保护下，在250ml的三颈烧瓶中加入三苯基膦(23.07，50mmol)，三乙胺(6.90ml，约mmol)，四氯化碳(7.95ml，83.5mmol)装上回流冷凝管。搅拌下用冰水浴冷却到0℃，通过翻口塞用针筒加入二氟乙酸(1.28ml，16.65mmol)，在0℃下搅拌十分钟，加入4-硝基邻苯二胺(3.08g，20.1mmol)和四氯化碳(7.95ml，83.5mmol)。慢慢加热到60℃(油浴温度)，三苯基膦全部溶解，这时混合液会较为清亮。维持该温度一段时间，可观测到反应一旦引发液面马上有大量的气泡产生，回流突然变得剧烈，并有大量白色固体产生，此时立即停止加热，该白色固体是三乙胺的盐酸盐和三苯氧膦。待反应平静以后，再加热回流反应3个小时，并减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，用钢勺捣碎里面的固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚多次洗涤布氏漏斗中的固体。这一步将是影响产率的关键一步。将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，这时点板得到三个点，并且分隔得比较开，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)分离后证实第一个点为目标产物，得到纯的2-二氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑，熔点为181.5-182.9℃。
Claims (1)
1. 一种含氟硝基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，该方法具有如下步骤：在氮气保护下，在反应容器中，以四氯化碳为溶剂，加入三苯基膦、三乙胺，在冰水浴下搅拌降至0℃，再加入三氟乙酸或二氟乙酸，搅拌10～20分钟，再加入4-硝基邻苯二胺，这四种物质的摩尔比为：3～3.5∶3～3.5∶1∶1～1.2；加热至反应被引发的时候，会有剧烈的反应，这时应该立即去掉热源，待反应平静后，再加热回流3～4小时，反应结束，旋掉溶剂四氯化碳，用体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂溶解产物，过滤，滤液再进行柱层析，洗脱剂用体积比为2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合液，即得到固体产物2-三氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑或2-二氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑。
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