CN100344614C - 2－二氟甲基氨基苯并咪唑及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2-二氟甲基-5(6)-氨基苯并咪唑及其制备方法。该化合物的结构式为：该化合物的制备方法包括成环反应及还原反应，在三乙胺和三苯基膦的参与下，4(5)-硝基邻苯二胺与二氟乙酸一步成环反应，同时引入二氟甲基。而且只需要大约三个小时就可以完成反应，还原硝基后处理也很简单，只需调节溶液的酸碱性即可提纯。而且产率高，适合大规模生产。

Description

2-二氟甲基氨基苯并咪唑及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含氟氨基苯并咪唑及其制备方法，特别是2-二氟甲基-5(6)-氨基苯并咪唑及其制备方法。
背景技术
大部分含氟杂环化合物具有生理活性和广阔的应用前景，近几十年以来，越来越多的化学家致力这一研究。同时，它们的合成方法也是有机氟化学的重要研究方向。
苯并咪唑化合物及其衍生物以它们优越的药用性能，越来越受到人们的关注。尤其是2-取代苯并咪唑是一类重要的有机化合物。这一类化合物具有广泛的生物活性，如抗癌，抗真菌，治疗低血糖和生理紊乱等。而且此类物质容易进入生物体的内部，在抗菌消炎中具有高效的优点。在天然产物维生素B12中就有苯并咪唑环体系的存在，更多的此类化合物已经被合成出来成为了很好的药。
在苯并咪唑环上引入二氟甲基后，由于氟原子产生的伪拟效应和代谢过程中的阻断效应，它的物理、化学性质和生理活性等等都会有很大的变化，能明显增加其亲酯性，从而使含氟化合物在生物体内对膜、组织的穿透能力增加，提高了含氟化合物在生物体内的吸收和输送速度。而且，二氟甲基上的氢，还可以被其他的基团取代，从而生成更多的含氟苯并咪唑衍生物，这类物质都含有很好的生物活性，有非常广泛的应用前景，具有很大的潜在价值。
发明内容：
本发明的目的之一在于提供一种2-二氟甲基-5(6)-氨基苯并咪唑及其制备方法。
为达到上述目的，本发明方法采用了的反应机理为：
Figure C20051011018700041
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：
1.一种2-二氟甲基氨基苯并咪唑，其特征在于，该化合物的结构为：
2-二氟甲基-5(6)-氨基苯并咪唑
该化合物的物性参数：
分子式：C8F2H7N3
分子量：185
外观：棕黄色固体
H谱分析：1H-NMR(300MHz，C2D6O)δ：6.98(t，JH-F＝53.83Hz，1H，CF2H)或者7.08(t，JH-F＝53.47Hz，1H，CF2H)；δ：6.82(bs，2H，NH2)或者6.89(bs，2H，NH2)；δ：12.00(bs，1H，NH)；δ：7.60(d，J＝8.3Hz，1H，H-4)或者7.39(d，J＝8.5Hz，1H，H-7’)；δ：6.69(dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.7Hz，1H，H-5或者H-6’)；δ：6.75(d，J＝2.2Hz，1H，H-7)或者6.72(d，J＝2.2Hz，1H，H-4’)。
F谱分析：19F-NMR(300MHz，C2D6O)δ：-27.398(d，JH-F＝52.45Hz，2F，CF2H)或者
                               δ：-28.309(d，JH-F＝49.91Hz，2F，CF2H)
C谱分析：13C-NMR(300MHz，C2D6O)δ：149.535；147.137；144.968，144.603，144.238(t，
         2JCCF＝27.56Hz)；138.629；119.789；118.089；114.826，111.715，108.603(t，
         1JCF＝234.9Hz)或者114.522，111.502，108.376(t，1JCF＝236Hz)；97.934。
上述的2-二氟甲基氨基苯并咪唑的方法，其特征在于，该方法具有如下步骤：
a.成环反应：在氮气保护下，在反应容器中，以四氯化碳为溶剂，加入三苯基膦、三乙胺，在冰水浴下搅拌降至0℃，再加入二氟乙酸，搅拌10～20分钟，待白烟消失以后，再加入4-硝基邻苯二胺，这四种物质的摩尔比为：3～3.5∶3～3.5∶1∶1～1.2；加热至反应引发的时候，会有剧烈反应，这时立即去掉热源，待反应平静以后，再加热回流3～4小时，反应结束，旋掉溶剂四氯化碳，用体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂溶解产物，过滤，滤液再进行柱层析，洗脱剂用体积比为2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合液，得到固体产物2-二氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑；
b.还原反应：以50％的乙醇为溶剂，加入步骤a的产物2-二氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑以及铁粉，两者的摩尔比为：1∶3～3.5；加热至回流，滴加已用乙醇稀释的浓盐酸，其用量为2-二氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑的0.12～0.14个当量；反应3～8小时；反应结束后，调节反应混合物的PH8～9(保持碱性环境)，然后旋掉溶剂乙醇，再用乙酸乙酯萃取出有机物，进行柱层析，洗脱剂用体积比为1∶2的石油醚和乙酸乙酯的混合物，最后得到棕黄色的固体2-二氟甲基-5(6)-氨基苯并咪唑。
同现有技术相比，本发明操作非常简单，在三乙胺和三苯基膦的参与下，4(5)-硝基邻苯二胺与二氟乙酸一步成环反应，同时引入二氟甲基。而且只需要大约三个小时就可以完成反应，还原硝基后处理也很简单，只需调节溶液的酸碱性即可提纯。而且产率高，适合大规模生产。
将本发明方法步骤a中所采用的原料二氟乙酸用三氟乙酸替换，即可制备出2-三氟甲基-5(6)-氨基苯并咪唑。
具体实施方式
实例一：2-二氟甲基-5(6)-氨基苯并咪唑的制备：
a氮气保护下，在250ml的三颈烧瓶中加入三苯基膦(23.07g，50mmol)，三乙胺(6.90ml，50mmol)，四氯化碳(7.95ml，83.5mmol)装上回流冷凝管。搅拌下用冰水浴冷却到0℃，通过翻口塞用针筒加入二氟乙酸(1.28ml，16.65mmol)，在0℃下搅拌十分钟，加入4-硝基邻苯二胺(3.08g，20.1mmol)和四氯化碳(7.95ml，83.5mmol)。慢慢加热到60℃(油浴温度)，三苯基膦全部溶解，这时混合液会较为清亮。维持该温度一段时间，可观测到反应一旦引发液面马上有大量的气泡产生，回流突然变得剧烈，并有大量白色固体产生，立即停止加热，该白色固体是三乙胺的盐酸盐和三苯氧膦。待反应平静后，再加热回流3个小时，然后转移到单口瓶中，并减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，用钢勺捣碎里面的固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚多次洗涤布氏漏斗中的固体。这一步将是影响产率的关键一步。将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，这时点板得到三个点，并且分隔得比较开，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)分离后证实第一个点为目标产物，得到纯的2-二氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑，181.5-182.9℃。
b.在50ml装有回流冷凝管的二颈圆底烧瓶中，加入2-二氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑，1.085克(5毫摩)，铁粉0.28克(15毫摩)，20毫升50％乙醇做溶剂加热至回流。回流后，把8.5×10-4毫升(0.6毫摩)的浓盐酸用50％乙醇稀释10倍滴加到反应瓶中，继续反应六个半小时。加含15％氢氧化钾的乙醇至PH＝8～9(保持碱性环境)，抽滤，滤液旋掉乙醇，加l0毫升水，用50毫升乙酸乙酯淬取两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝l∶2)，证明第二点为目标产物，最后处理得到纯的棕黄色固体2-二氟甲基-5(6)-氨基苯并咪唑。

Claims (2)

1.一种2-二氟甲基氨基苯并咪唑，其特征在于，该化合物的结构为：
Figure C2005101101870002C1
  2-二氟甲基-5(6)氨基苯并咪唑
2.一种制备根据权利要求1所述的2-二氟甲基氨基苯并咪唑的方法，其特征在于，该方法具有如下步骤：
a.成环反应：在氮气保护下，在反应容器中，以四氯化碳为溶剂，加入三苯基膦、三乙胺，在冰水浴下搅拌降至0℃，再加入二氟乙酸，搅拌10～20分钟，再加入4-硝基邻苯二胺，这四种物质的摩尔比为：3～3.5∶3～3.5∶1∶1～1.2；加热至反应引发的时候，会有剧烈反应，这时应立即去掉热源，待反应平静以后，继续加热回流3～4小时，反应结束，旋掉溶剂四氯化碳，用体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂溶解产物，过滤，滤液再进行柱层析，洗脱剂用体积比为2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合液，得到固体产物2-二氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑。
b.还原反应：以50％的乙醇为溶剂，加入步骤a的产物2-二氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑以及铁粉，两者的摩尔比为：1∶3～3.5；加热至回流，再滴加已用乙醇稀释的浓盐酸，其用量为2-二氟甲基-5(6)-硝基苯并咪唑的0.12～0.14个当量；反应3～8小时；反应结束后，调节反应混合物的PH8～9，然后旋掉溶剂，再用乙酸乙酯萃取出有机物，进行柱层析，洗脱剂用体积比为1∶2的石油醚和乙酸乙酯的混合物，最后得到棕黄色的固体2-二氟甲基-5(6)-氨基苯并咪唑。
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