CN104628728A - 一种普拉曲沙的制备方法 - Google Patents

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金锋
唐田
李隆军
吴婧
高媛
马春铭
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Abstract

本发明公开了抗癌新药普拉曲沙一种实用的合成工艺，是以10-炔丙基-10-甲氧羰基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸甲酯为起始原料，经皂化反应得到4-(2-羧基-1-(2,4-二氨基蝶啶-6-基)戊-4-炔-2-基)苯甲酸，再脱羧得到4-(1-(2,4-二氨基蝶啶-6-基)戊-4-炔-2-基)苯甲酸，然后与L-谷氨酸二乙酯反应得到10-炔丙基-10-脱氮杂氨基蝶呤二乙基酯，最后经皂化反应得到目标产物普拉曲沙，完成了普拉曲沙的绿色、高产率的简便合成，终产物可在几克到几十克的级别，纯度在90%以上，具有很好的工业化应用前景。

Description

一种普拉曲沙的制备方法
技术领域
本发明涉及抗癌药物普拉曲沙的制备方法，属医药技术领域。
背景技术
普拉曲沙（pralatrexate）是一种新型的二氢叶酸还原酶抑制剂，2009年被FDA批准上市，成为首个治疗外周T细胞淋巴瘤的药物。普拉曲沙商品名为Folotyn，是一种孤儿药物，其价格非常昂贵，为普通抗癌药物价格的3倍以上，在其疗程范围内（3～5个月）总费用达到126000美元。因此，迫切需要开发新的实用的合成工艺，以有效降低该药物的研发成本，从而减轻患者的经济负担。
国外专利或文献方面，Joseph I.DeGraw等人在1993年率先报道了普拉曲沙的合成路线，他们以4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯和溴丙炔为原料，经6步反应获得了目标产物，截至目前，该合成路线依旧是普拉曲沙合成最重要的方法之一。该方法先后需要使用氢化钾或者氢化钠（易燃易爆物质）、干冰（超低温）等极端条件，反应过程中使用乙二醇独甲醚，后处理需要高真空设备除去，且乙二醇独甲醚属于易燃有毒试剂。该途径报道的产率很低，特别在二羧酸高温脱羧步骤中，产率仅有29%（纯度仅有82%），步骤中间产物L-谷氨酸二乙酯反应得到10-炔丙基-10-脱氮杂氨基蝶呤二乙基酯的提纯还需要使用柱分离，所得终产物普拉曲沙在毫克级别，仅适用于微量产品的合成。
专利PCT Int.Appl.2012061469、PCT Int.Appl.2012021392、U.S.Pat.Appl.Publ.20110190305、U.S.Pat.Appl.Publ.20110111436、U.S.Pat.Appl.Publ.20100248249等使用了与Joseph I.DeGraw等人相同的起始原料，所述方法存在类似的缺点，例如使用KH或者NaH等易燃易爆物质，干冰超低温条件、溶剂的除去需要高真空设备、中间产物Ⅳ的纯化需要柱分离等，终产物也均在毫克级别，且在肽偶联试剂的选择方面均使用了卡特缩合剂（BOP），该试剂在反应过程中会产生致癌物质六甲基磷酰三胺，从而对环境、操作人员带来潜在的威胁，不利于大规模的工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供抗癌药物普拉曲沙的一种实用合成工艺。所述工艺合成路线以10-炔丙基-10-甲氧羰基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸甲酯（化合物Ⅰ）为起始原料，经皂化反应得到4-(2-羧基-1-(2,4-二氨基蝶啶-6-基)戊-4-炔-2-基)苯甲酸（化合物Ⅱ），再脱羧得到4-(1-(2,4-二氨基蝶啶-6-基)戊-4-炔-2-基)苯甲酸（化合物Ⅲ），化合物Ⅲ与L-谷氨酸二乙酯反应得到10-炔丙基-10-脱氮杂氨基蝶呤二乙基酯（化合物Ⅳ），最后经皂化反应得到目标产物普拉曲沙（化合物Ⅴ），包括如下步骤：
具体地，步骤1）中的皂化反应是将10-炔丙基-10-甲氧羰基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸甲酯（化合物Ⅰ）与极性溶剂和水混合、搅拌，然后加入碱性溶液，反应结束后用酸性溶剂调节pH值，旋蒸去除极性溶剂，再加入水，用酸性溶剂调pH值，真空干燥，得4-(2-羧基-1-(2,4-二氨基蝶啶-6-基)戊-4-炔-2-基)苯甲酸（化合物Ⅱ）；
步骤2）中的脱羧反应是将化合物Ⅱ的二甲亚砜溶液，在惰性气体环境中120℃下进行，反应结束后，反应液倾入水中，静置、过滤，滤饼用稀氨水稀释，酸性溶剂调pH值，沉淀、过滤，滤饼真空干燥，得4-(1-(2,4-二氨基蝶啶-6-基)戊-4-炔-2-基)苯甲酸（化合物Ⅲ）；
步骤3）中，是在弱碱性的溶剂条件中，肽偶联试剂存在时，化合物Ⅲ与L-谷氨酸二乙酯盐酸进行反应，反应结束后将反应液倾入纯化水中，过滤，真空干燥，所得固体洗涤、旋蒸、干燥，得10-炔丙基-10-脱氮杂氨基蝶呤二乙基酯（化合物Ⅳ）；
步骤4）中的皂化反应是将化合物Ⅳ与极性溶剂和水混合、搅拌均匀，然后加入碱性溶液，反应结束后用酸性溶剂调节pH值、所得沉淀过滤、真空干燥，得普拉曲沙（化合物Ⅴ）。
其中，上述极性溶剂为甲醇、乙醇，优选乙醇；所用碱性溶液可为氢氧化钾、氢氧化钠、浓氨水、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，优选氢氧化钠溶液，尤其是10%氢氧化钠溶液；酸性溶剂为甲酸、冰醋酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、苯磺酸等酸性溶剂或者溶液调节pH，优选冰醋酸、盐酸。
其中，步骤2）中惰性气体包括但不限于氩气、氮气，优选氮气，步骤2）及步骤3）中反应后处理可直接倾入2～50倍体积当量纯化水中，优选5倍体积；步骤3）中肽偶联试剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基和1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，加入三乙胺使溶液保持弱碱性，反应粗产物不需要柱分离提纯，可优选使用但不限于二氯甲烷和乙醇进行洗涤纯化。
再具体地：
步骤1），取化合物Ⅰ于单口瓶中，加入无水乙醇，搅拌均匀，加入纯化水，搅拌均匀，逐滴滴入10%氢氧化钠溶液，滴加完毕后室温搅拌，TLC监测反应进程，反应结束后滴加冰醋酸调节pH至6，旋蒸除去乙醇，加入纯化水，冰醋酸调节pH至6，所得固体室温真空干燥；
步骤2），将油浴预先加热至120℃，取化合物Ⅱ于单口瓶中，加入二甲亚砜，搅拌溶解，氮气氛围下置于油浴中反应，TLC监测反应进程至反应完全，反应液冷却至室温后，倾入纯化水中，静置，过滤，滤饼用稀氨水溶解，冰醋酸调节pH至6，所得沉淀过滤，滤饼用稀氨水溶解，冰醋酸调节pH至6，所得沉淀过滤，滤饼室温真空干燥；
步骤3），取化合物Ⅲ置单口瓶中，加入L-谷氨酸二乙酯盐酸，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、干燥的DMF和三乙胺，混合物室温搅拌，TLC监测反应进程，反应结束，将反应液倾入纯化水中，析出棕黄色沉淀，过滤，滤饼室温真空干燥，所得固体依次用二氯甲烷洗，取滤液旋蒸，所得固体再用乙醇洗涤，旋蒸，干燥；
步骤4），取化合物IV于单口瓶，加入无水乙醇和纯化水，搅拌均匀，逐滴滴加10%NaOH溶液，滴加完毕后室温搅拌，TLC监测反应进程，反应结束，加入纯化水，用盐酸调节pH至5，析出淡黄色固体，过滤，滤饼室温真空干燥。
优选的，步骤1）中，反应物I与反应溶液的质量体积比为1：（20～100）（g/mL），优选1：30；反应溶液中，无水乙醇：纯化水：NaOH溶液体积比为（1～5）：（1～3）：1，优选1：1：1，后处理纯化水量优选为恰好溶解因为乙醇除去而析出的固体；
优选的，步骤2）中，反应物II与二甲亚砜的质量体积比为1：（0.5～50）（g/mL），后处理纯化水与反应液的体积比（1～10）：1，优选5：1；稀氨水量为恰好溶解滤饼；
优选的，步骤3）中，反应物III与反应溶液的质量体积比为1：（10～60）（g/mL），优选1：50，反应溶液中，L-谷氨酸二乙酯盐酸：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑摩尔比为（1～10）：（1～10）：1，优选2：2：1；DMF：三乙胺为体积比约为（10～100）：1，优选55：1；后处理纯化水与反应液的体积比（1～10）：1，优选5：1；
优选的，步骤4）中，反应物IV与反应溶液的质量体积比为1：（5～100）（g/mL），优选1：60；反应溶液中无水乙醇：纯化水：NaOH溶液体积比为（1～10）：（1～10）：1，优选1：1：1。
本专利以10-炔丙基-10-甲氧羰基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸甲酯（化合物Ⅰ）为起始原料，第一步皂化以无水乙醇取代高沸点、高毒试剂乙二醇独甲醚作为反应溶剂，避免后处理高真空除去溶剂的大耗能，并消除了反应溶剂可能对人、环境造成的危害；第二步使用惰性气体保护以防止高温条件下产物的氧化、碳化等，极大提高了产品的产率和外观；第三步采用无毒的六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基（PyBOP）作为偶联试剂取代了有毒的BOP，同时加入适量的1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑（HoAt），有效抑制了产物手性中心的消旋化，有利于产物的纯化；反应结束后，直接将反应液倾入大量纯化水中，避免了高真空除去DMSO或者DMF的高耗能，同时在产物提纯方面避免了柱分离，直接使用常见有机溶剂二氯甲烷和乙醇进行打浆纯化，避免了繁琐操作，有利于反应的工业化；最后一步皂化，亦以无水乙醇取代乙二醇独甲醚作为反应溶剂。整个工艺具有过程绿色、操作简便、高产率等优点，所得产物在几克至几十克的级别，终产物纯度可达90%以上，具有很好的工业应用前景。
以下结合实施例及附图对本发明做进一步的解释和说明。
附图说明
图1是终产物普拉曲沙的高分辨质谱图（负离子模式）。
图2是终产物普拉曲沙的1H NMR（溶剂DMSO-d6）谱图。
图3是10-炔丙基-10-脱氮杂氨基蝶呤二乙基酯的高分辨质谱图。
具体实施方式
实施例一、4-(2-羧基-1-(2,4-二氨基蝶啶-6-基)戊-4-炔-2-基)苯甲酸的合成
实施方案1、取1.02g化合物Ⅰ于100mL单口瓶中，加入10mL无水乙醇，磁力搅拌5min后，加入10mL纯化水，搅拌5min之后，逐滴滴入10mL10%的NaOH溶液，滴加完毕后室温搅拌，TLC监测反应进程，约20h之后反应结束；滴加冰醋酸调节pH至6，旋蒸除去乙醇，加入30mL纯化水，冰醋酸调节pH至6，所得固体室温真空干燥，得产品0.59g，产率63%。
实施方案2、取10.30g化合物Ⅰ于1L单口瓶中，加入100mL甲醇、磁力搅拌5min后，加入100mL纯化水，搅拌5min之后，逐滴滴入100mL10%的NaOH溶液，滴加完毕后室温搅拌，TLC监测反应进程，约10h之后反应结束；滴加冰醋酸调节pH至6，旋蒸除去甲醇，所得固体加入300mL纯化水，固体溶解为红棕色溶液，滴加冰醋酸调节pH至6，析出淡黄色固体，过滤，滤饼室温真空干燥，得产品6.2g，产率60%。
实施方案3、取42g化合物Ⅰ于3L三口瓶中，加入400mL无水乙醇，安装好机械搅拌器，搅拌下加入400mL纯化水，搅拌10min；逐滴加入400mL10%的NaOH溶液，滴加结束后，室温搅拌；TLC监测反应进程，约22h之后，反应结束；滴加冰醋酸（约70g）调节pH至6.0，析出黄色沉淀；旋蒸除去乙醇，加入500mL纯化水之后，固体溶解，用冰醋酸调节pH至6，析出黄色沉淀，过滤，滤饼用无水乙醇（100mL）洗涤后室温真空干燥，得产品35.55g，产率91%。
实施例二、4-(1-(2,4-二氨基蝶啶-6-基)戊-4-炔-2-基)苯甲酸的合成；
实施方案1、将油浴预先加热至120oC，取6.2g化合物Ⅱ于250mL单口瓶中，加入100mL DMSO，磁力搅拌，通氮气5min后置于油浴中，氮气氛围下反应，TLC监测反应进程，约20min后反应结束。反应液冷却至室温后，倾入500mL纯化水中，立即析出大量黄色沉淀，静置10min，过滤，滤饼用稀氨水溶解，冰醋酸调节pH至6，所得沉淀过滤，滤饼用稀氨水溶解，冰醋酸调节pH至6，所得沉淀过滤，滤饼室温真空干燥，得产品2.8g，产率50%。
实施方案2、将油浴预先加热至120oC，取6.2g化合物Ⅱ于250mL单口瓶中，加入100mL DMSO，磁力搅拌，通氮气5min后置于油浴中，氮气氛围下反应，TLC监测反应进程，约20min后反应结束。反应液冷却至室温后，倾入1000mL纯化水中，立即析出大量黄色沉淀，静置10min，过滤，滤饼用稀氨水溶解，冰醋酸调节pH至6，所得沉淀过滤，滤饼用稀氨水溶解，冰醋酸调节pH至6，所得沉淀过滤，滤饼室温真空干燥，得产品2.7g，产率48%。
实施方案3、将油浴预先加热至120oC，取35.55g化合物Ⅱ于1L三口瓶中，加入DMSO150mL，通氮气5min后置于油浴中反应，氮气保护下TLC监测反应进程，260min之后反应结束。反应液冷却至室温后，倒入5倍体积（750mL）的纯化水中，立即析出大量黄色沉淀，静置10min，过滤，得到黄色固体；将固体溶解于100mL稀释氨水中，冰浴下滴加冰醋酸调节pH至6，析出黄色沉淀，静置10min；过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，所得固体溶解于900mL的稀释氨水中，冰浴下滴加冰醋酸调节pH至6，析出黄色固体，静置17h，过滤，滤饼用纯化水（100mL）洗涤后40oC真空干燥，得产品15.00g，产率48%。
实施例三、10-炔丙基-10-脱氮杂氨基蝶呤二乙基酯的合成；
实施方案1、取1.00g化合物Ⅲ各3份，分别置于三个250mL单口瓶中，加入0.688g L-谷氨酸二乙酯盐酸，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基（PyBOP）1.494g，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑（HoAt）0.19g，50mL干燥的DMF和0.90mL三乙胺，混合物室温磁力搅拌，TLC监测反应进程，约4h之后，反应结束，将反应液分别倾入100mL、250mL、500mL纯化水中，析出棕黄色沉淀，过滤，滤饼室温真空干燥，所得固体依次用二氯甲烷洗，取滤液旋蒸，所得固体再用乙醇洗涤，滤液TLC检测为单一物质，旋蒸，干燥，分别得到产品0.40g，0.84g和0.83g，产率分别为26%，55%和54%。
实施方案2、取12.00g化合物Ⅲ于1L三口瓶中，加入450mL干燥的DMF，安装好机械搅拌器，搅拌5min，滴加13mL三乙胺，搅拌5min；加入等摩尔量的（PyBOP，17.93g），搅拌5min；再加入1/2当量的HoAt（2.34g），搅拌5min；最后加入等摩尔量的L-谷氨酸二乙酯盐酸盐（8.26g），室温搅拌，TLC检测反应进程，约319min之后，反应结束，将反应液倾入2500mL纯化水中，析出棕黄色沉淀，过滤，滤饼室温真空干燥过夜；将干燥之后的滤饼加入200mL二氯甲烷中，搅拌30min，过滤，滤液旋蒸，所得固体加入200mL40oC无水乙醇，搅拌30min；过滤，滤液旋蒸，得到黄色固体6.63g，产率36%，所得产物高分辨质谱图见图3。
实施例四、普拉曲沙的合成
实施方案1、取500mg化合物Ⅳ于100mL单口瓶，加入14mL乙醇和7mL纯化水，磁力搅拌下，滴加10%NaOH溶液7mL，滴加完毕后室温搅拌，TLC监测反应进程，约4h后反应结束，加入70mL纯化水，用冰醋酸调节pH至5，析出淡黄色固体，过滤，滤饼室温真空干燥，得产品0.21g，产率48%。
实施方案2、取500mg化合物Ⅳ于100mL单口瓶，加入14mL乙醇和7mL纯化水，磁力搅拌下，滴加10%NaOH溶液7mL，滴加完毕后室温搅拌，TLC监测反应进程，约4h后反应结束，加入70mL纯化水，用盐酸小心调节pH至5，析出淡黄色固体，过滤，滤饼室温真空干燥，得产品0.20g，产率46%。
实施方案3、取5.0g化合物Ⅳ于2L的三口瓶中，加入无水乙醇100mL，纯化水100mL，安装好机械搅拌器，所得混悬液搅拌下逐滴加入100mL10%NaOH溶液，混悬液逐渐变澄清，滴加结束后，反应室温搅拌，TLC监测反应进程，约255min之后，反应结束，向反应器中加入1000mL纯化水，冰浴下用冰醋酸调节pH至5.0，析出亮黄色固体，静置30min，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，40℃真空干燥，得亮黄色固体2.60g，产率58%，所得产物高分辨质谱图见图1，氢谱图见图2。

Claims (10)

1.一种普拉曲沙的制备方法，包括以下步骤： 
1）式Ⅰ10-炔丙基-10-甲氧羰基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸甲酯经皂化反应得到式(II)4-(2-羧基-1-(2,4-二氨基蝶啶-6-基)戊-4-炔-2-基)苯甲酸； 
2）式Ⅱ4-(2-羧基-1-(2,4-二氨基蝶啶-6-基)戊-4-炔-2-基)苯甲酸经脱羧反应得到式III4-(1-(2,4-二氨基蝶啶-6-基)戊-4-炔-2-基)苯甲酸； 
3）式III4-(1-(2,4-二氨基蝶啶-6-基)戊-4-炔-2-基)苯甲酸与L-谷氨酸二乙酯盐酸反应得到式IV10-炔丙基-10-脱氮杂氨基蝶呤二乙基酯； 
4）式IV10-炔丙基-10-脱氮杂氨基蝶呤二乙基酯经皂化反应得到式V普拉曲沙。 
2.如权利要求1所述的普拉曲沙的制备方法，其特征在于： 
所述的步骤1）中的皂化反应是将I与极性溶剂和水混合、搅拌，然后加入碱性溶液，反应结束后用酸性溶剂调节pH值至6，旋蒸去除极性溶剂，再加入水，用酸性溶剂调pH值至6，真空干燥，得II； 
所述的步骤2）中的脱羧反应是将II的二甲亚砜溶液，在惰性气体环境 中120℃下进行，反应完全，冷却至室温后，反应液倾入水中，静置、过滤，滤饼用稀氨水溶解，酸性溶剂调pH值至6，沉淀过滤，滤饼真空干燥，得III； 
所述的步骤3）是在弱碱性的溶剂条件中，肽偶联试剂存在时，III与L-谷氨酸二乙酯盐酸进行反应，反应结束后将反应液倾入水中，过滤，真空干燥，所得固体洗涤、旋蒸、干燥，得IV； 
所述的步骤4）中的皂化反应是将IV与极性溶剂和水混合、搅拌均匀，然后加入碱性溶液，反应结束后用酸性溶剂调节pH值至5、所得沉淀过滤、真空干燥，得V。 
3.如权利要求2所述的普拉曲沙的制备方法，其特征在于： 
所述的步骤2）中所述惰性气体为氩气、氮气，反应后处理中倾入2～50倍体积当量纯化水中； 
所述的步骤3）中反应后处理中倾入2～50倍体积当量纯化水中，反应粗产物是用二氯甲烷、乙醇洗涤纯化。 
4.如权利要求3所述的普拉曲沙的制备方法，其特征在于：所述的步骤3）中反应后处理中倾入5倍体积当量纯化水中，反应粗产物依次用二氯甲烷、乙醇洗涤纯化。 
5.如权利要求2所述的普拉曲沙的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）中所述极性溶剂为甲醇、乙醇；所用碱性溶液为氢氧化钾、氢氧化钠、浓氨水、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；酸性溶剂为甲酸、冰醋酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、苯磺酸。 
6.如权利要求2所述的普拉曲沙的制备方法，其特征在于：所述的步骤4）中所述极性溶剂为无水乙醇，所用碱性溶液为氢氧化钠溶液，酸性溶 剂为冰醋酸、盐酸；所述的步骤3）中肽偶联试剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基和1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，加入三乙胺使溶液保持弱碱性。 
7.如权利要求2所述的普拉曲沙的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）和步骤4）的碱性溶液为10%氢氧化钠溶液。 
8.如权利要求1或2所述的普拉曲沙的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）～步骤4）TLC监测反应进程。 
9.如权利要求8所述的普拉曲沙的制备方法，其特征在于： 
步骤1）中，反应物I与反应溶液的质量体积比为1：20～100g/mL，反应溶液中，无水乙醇：纯化水：NaOH溶液体积比为1～5：1～3：1，后处理纯化水量优选为恰好溶解因为乙醇除去而析出的固体； 
步骤2）中，反应物II与二甲亚砜的质量体积比为1：0.5～50g/mL，后处理纯化水与反应液的体积比1～10：1，稀氨水量为恰好溶解滤饼； 
步骤3）中，反应物III与反应溶液的质量体积比为1：10～60g/mL，反应溶液中，L-谷氨酸二乙酯盐酸：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑摩尔比为1～10：1～10：1；DMF：三乙胺体积比为10～100：1； 
步骤4）中，反应物IV与反应溶液的质量体积比为1：5～100g/mL，反应溶液中无水乙醇：纯化水：NaOH溶液体积比为1～10：1～10：1，后处理纯化水与反应液的体积比为1～10：1。 
10.如权利要求9所述的普拉曲沙的制备方法，其特征在于： 
步骤1）中，反应物I与反应溶液的质量体积比为1：30g/mL，反应溶液中，无水乙醇：纯化水：NaOH溶液体积比为1：1：1； 
步骤2）中，后处理纯化水与反应液的体积比5：1。 
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