CN103275080A - 一种普拉曲沙的制备方法 - Google Patents

一种普拉曲沙的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103275080A
CN103275080A CN2013101995440A CN201310199544A CN103275080A CN 103275080 A CN103275080 A CN 103275080A CN 2013101995440 A CN2013101995440 A CN 2013101995440A CN 201310199544 A CN201310199544 A CN 201310199544A CN 103275080 A CN103275080 A CN 103275080A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
pula
sha
benzoyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2013101995440A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103275080B (zh
Inventor
许学农
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ANHUI GOLDEN SUN BIOPHARMACEUTICALS Co.,Ltd.
Original Assignee
Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd filed Critical Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Priority to CN201310199544.0A priority Critical patent/CN103275080B/zh
Publication of CN103275080A publication Critical patent/CN103275080A/zh
Priority to PCT/CN2014/077634 priority patent/WO2014187274A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103275080B publication Critical patent/CN103275080B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明揭示了一种普拉曲沙(Pralatrexate，I)的制备方法，其制备步骤包括N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(II)在成肟条件下和2，4，5，6-四氨基嘧啶(III)发生环合反应生成中间体N-[4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酰]-L-谷氨酸烷基酯(IV)，中间体(IV)经水解反应制得普拉曲沙(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

一种普拉曲沙的制备方法
本专利申请可与本申请人之前的发明专利申请相互参照，其申请号为：2013101969677，申请日为：2013-5-24。
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种普拉曲沙的制备方法。
背景技术
普拉曲沙(Pralatrexate)是由美国阿罗斯治疗公司(Allos Therapeutics Inc)开发的用于治疗复发性和顽固性外周T细胞淋巴瘤的药物。普拉曲沙注射剂于2009年9月24日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Folotvn。普拉曲沙(I)的化学名为N-[4-(1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基)苯甲酰]-L-谷氨酸。
Figure BDA00003250416400011
阿罗斯治疗公司原研的美国专利第US6028071号、第US2010248249号及第US2011111436号以及世界专利第WO2012061469号报道了普拉曲沙的制备方法和药物用途。该方法是以4-甲氧基羰基苯乙酸甲酯(V)为原料，首先与3-溴丙炔取代生成4-(1-羧酸甲酯-3-丁炔)苯甲酸甲酯(VI)，中间体(VI)与6-溴甲基-2.4-二氨基碟啶(VII)发生亲核取代反应生成4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-1-羧酸甲酯-3-丁炔基]苯甲酸甲酯(VIII)，中间体(VIII)通过碱性水解和加热脱羧反应生成4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酸(普拉曲沙苯甲酸，IX)，普拉曲沙苯甲酸(IX)与L-谷氨酸二乙酯缩合生成中间体(X)，该中间体(X)再经水解脱酯生成普拉曲沙(I)。
Figure BDA00003250416400021
上述方法虽能制得普拉曲沙(I)，但由于原料难得、步骤较多、分离困难且成本偏高，阻碍了该产品的工业化生产。寻求更简洁和更经济的合成路径，特别是通过新颖的工艺设计，避免使用难得的中间体6-溴甲基-2.4-二氨基碟啶(VII)，对于普拉曲沙原料药的经济技术发展具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于寻求新的制备途径，按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种改进的普拉曲沙(I)的制备方法，该方法具有原料易得、工艺简洁、成本较低和质量可控等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
为了实现上述目的，本发明主要提供了如下技术方案：一种普拉曲沙(I)的制备方法，
Figure BDA00003250416400022
其特征在于所述制备方法，其制备步骤包括：N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(II)在成肟条件下和2，4，5，6-四氨基嘧啶(III)发生环合反应生成N-[4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酰]-L-谷氨酸烷基酯(IV)，所述N-[4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酰]-L-谷氨酸烷基酯(IV)经水解反应制得所述普拉曲沙(I)。
Figure BDA00003250416400031
此外，本发明还包括如下附属技术方案：
所述N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(II)中的烷基R为甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基或取代的苯基，优选甲基或乙基。
所述环合反应的肟化剂为盐酸羟胺、硫酸羟胺、盐酸甲氧胺、环己酮肟或丙酮肟，优选盐酸甲氧胺或丙酮肟。
所述环合反应的酸碱度控制在pH值为0至6之间，优选pH值为2至3。
所述N-[4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲]-L-谷氨酸烷基酯(IV)的水解反应为碱性水解，其碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的醇盐，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
相比于现有技术，本发明所涉及的普拉曲沙的制备方法，其通过易得的原料N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(II)依次进行环合反应和水解反应即可制得目标产物普拉曲沙(I)，故而该制备方法具有原料易得、工艺简洁、成本较低和质量可控等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例一：
于三口反应瓶中加入N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(II)(5.15g，12mmol)、丙酮肟(1.02g，14mmol)和蒸馏水100mL，滴加1N的稀盐酸，调节反应体系的pH值为2-3。升温至50-60℃，搅拌反应2小时。降至室温，加入2，4，5，6-四氨基嘧啶(III)(1.40g，10mmol)，先室温反应4小时，再升温至回流反应6小时，有浅黄色絮状沉淀出现。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，冷却析晶，过滤，得到类白色固体N-[4-(1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基)苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(IV)4.68g，收率为87.8％。
实施例二：
于反应瓶中加入N-[4-(1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基)苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(IV)(2.67g，5mmol)、1M氢氧化钠溶液15mL和蒸馏水15mL，室温搅拌3小时，加入活性炭脱色30分钟，过滤。滤液用2N的盐酸调节反应体系的pH值为2-3，搅拌反应2小时。过滤，得到类白色固体普拉曲塞(I)2.0g，收率为83.9％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种普拉曲沙(I)的制备方法，
Figure FDA00003250416300011
其特征在于所述制备方法，其制备步骤包括：N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(II)在成肟条件下和2，4，5，6-四氨基嘧啶(III)发生环合反应生成N-[4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酰]-L-谷氨酸烷基酯(IV)，所述N-[4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酰]-L-谷氨酸烷基酯(IV)经水解反应制得所述普拉曲沙(I)。
2.如权利要求1所述普拉曲沙(I)的制备方法，其特征在于：所述N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(II)中的烷基R为甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基或取代的苯基。
3.如权利要求1所述普拉曲沙(I)的制备方法，其特征在于：所述环合反应的肟化剂为盐酸羟胺、硫酸羟胺、盐酸甲氧胺、环己酮肟或丙酮肟。
4.如权利要求1所述普拉曲沙(I)的制备方法，其特征在于：所述环合反应的酸碱度控制在pH值为0至6之间。
5.如权利要求1所述普拉曲沙(I)的制备方法，其特征在于：所述N-[4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酰]-L-谷氨酸烷基酯(IV)的水解反应为碱性水解，其碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的醇盐。
CN201310199544.0A 2013-05-24 2013-05-27 一种普拉曲沙的制备方法 Expired - Fee Related CN103275080B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310199544.0A CN103275080B (zh) 2013-05-27 2013-05-27 一种普拉曲沙的制备方法
PCT/CN2014/077634 WO2014187274A1 (zh) 2013-05-24 2014-05-16 普拉曲沙及其中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310199544.0A CN103275080B (zh) 2013-05-27 2013-05-27 一种普拉曲沙的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103275080A true CN103275080A (zh) 2013-09-04
CN103275080B CN103275080B (zh) 2015-03-11

Family

ID=49057725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310199544.0A Expired - Fee Related CN103275080B (zh) 2013-05-24 2013-05-27 一种普拉曲沙的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103275080B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014187274A1 (zh) * 2013-05-24 2014-11-27 苏州明锐医药科技有限公司 普拉曲沙及其中间体的制备方法
CN104628728A (zh) * 2013-11-08 2015-05-20 深圳海王药业有限公司 一种普拉曲沙的制备方法
CN104628727A (zh) * 2013-11-07 2015-05-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种普拉曲沙的晶型及其制备方法
CN105272983A (zh) * 2014-06-12 2016-01-27 连云港润众制药有限公司 一种高纯度普拉曲沙固体及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006058669A2 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Vasopharm Gmbh Aminotetrahydropteridines and processes for the manufacture thereof
US20110111436A1 (en) * 2004-05-30 2011-05-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods for assessing cancer for increased sensitivity to 10-propargyl-10-deazaaminopterin

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110111436A1 (en) * 2004-05-30 2011-05-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods for assessing cancer for increased sensitivity to 10-propargyl-10-deazaaminopterin
WO2006058669A2 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Vasopharm Gmbh Aminotetrahydropteridines and processes for the manufacture thereof

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014187274A1 (zh) * 2013-05-24 2014-11-27 苏州明锐医药科技有限公司 普拉曲沙及其中间体的制备方法
CN104628727A (zh) * 2013-11-07 2015-05-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种普拉曲沙的晶型及其制备方法
CN104628727B (zh) * 2013-11-07 2018-08-21 正大天晴药业集团股份有限公司 一种普拉曲沙的晶型及其制备方法
CN104628728A (zh) * 2013-11-08 2015-05-20 深圳海王药业有限公司 一种普拉曲沙的制备方法
CN105272983A (zh) * 2014-06-12 2016-01-27 连云港润众制药有限公司 一种高纯度普拉曲沙固体及其制备方法
CN105272983B (zh) * 2014-06-12 2021-01-15 连云港润众制药有限公司 一种高纯度普拉曲沙固体及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103275080B (zh) 2015-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103275080B (zh) 一种普拉曲沙的制备方法
CN102617481A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法
CN102558080B (zh) 三嗪环的合成方法
CN103265544B (zh) 普拉曲沙的制备方法
CN103288836A (zh) 替卡格雷的制备方法
CN102816122A (zh) 一种嘧霉胺的制备方法
CN103396318B (zh) 一种2,4-二硝基苯甲醚的合成工艺
CN102351802B (zh) N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法
CN103772400A (zh) 反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯的制备方法
CN105646285B (zh) 一种维兰特罗中间体及其制备方法和应用
CN103265482A (zh) 博舒替尼的制备方法
CN103274962B (zh) N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-l-谷氨酸二烷酯及其制备方法
CN107556182A (zh) 3‑羟基‑4‑甲氧基肉桂醛的制备方法
CN101654416B (zh) N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法
CN105418420A (zh) 一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法
CN103787968B (zh) 化合物的制备方法
CN103058936B (zh) 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法
CN109988107A (zh) 卡博替尼的制备方法
CN104031068A (zh) 一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法
CN109988108A (zh) 一种卡博替尼的制备方法
CN103274943B (zh) 4-[1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基]苯甲酸酯及其制备方法
CN103739606B (zh) 2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的环保合成方法
CN108129430A (zh) 一种立他司特中间体的合成方法
CN104262248A (zh) 5位取代的4,4-二氟-3,5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法
CN102153522A (zh) 制备n-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物的新方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20181128

Address after: 214425 No. 23 Huanxi Road, Zhutang Town, Jiangyin City, Jiangsu Province

Patentee after: JIANGSU ADOPTION MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Address before: Room 1305, 1 Building, Lianfeng Commercial Plaza, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province

Co-patentee before: Xu Xuenong

Patentee before: Suzhou Mingyue Medical Technology Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20200407

Address after: 236200 Anhui province Fuyang City Yingshang Industrial Development Zone

Patentee after: ANHUI GOLDEN SUN BIOPHARMACEUTICALS Co.,Ltd.

Address before: 214425 No. 23 Huanxi Road, Zhutang Town, Jiangyin City, Jiangsu Province

Patentee before: Jiangsu Caina Medical Technology Co.,Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150311

Termination date: 20200527