CN104262248A - 5位取代的4,4-二氟-3,5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法，通过醛和溴二氟乙酸乙酯的反应得到3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯；在二异丙基氨基锂作用下，3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯与乙酸叔丁酯进行缩合反应，得到5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯；再经硼氢化钠还原得到5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯；先将5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯与金属氢氧化物反应得5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐，再通过盐酸酸化处理得5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸。本发明的方法反应步骤少，收率高。

Description

5位取代的4,4-二氟-3,5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种他汀类衍生物，具体来说是一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法。
 
背景技术
   大量研究表明HMG-CoA还原酶抑制剂有很多方面的应用。其中最著名的HMG-CoA还原酶抑制剂当属氟伐他汀﹑匹伐他汀﹑瑞舒伐他汀等他汀类有机小分子化合物，它们已成为家喻户晓的降血脂良药。
5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸及其金属盐，其结构式如下：
，其中R1为氢原子，钠﹑钾﹑钙或锂，其中R2 为
、或者、或者、或者、或者，其中R3 为脂肪族链状烷基、环烷基﹑芳香基团，所述的脂肪族链状烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，所述的环烷基为环己基、环戊基、螺[5，5] 十一烷基或脱氢萘环基，所述的芳香基团为含取代的苯基、吡啶基﹑苯并呋喃基﹑吲哚﹑喹啉。
以前我们对氟取代的3，5-二羟基羧酸化合物及其制备方法进行过专利申请(公开号为CN 102153463 A)。其制备方法包括六步反应：即运用了含氟砌块法，通过醛1和溴二氟乙酸乙酯2的Reformatsky反应得到β- 羟基乙酯3后再在二异丙胺、丁基锂的作用下与乙酸某酯作用得到化合物4 ；化合物4经硼氢化钠还原得到化合物5； 化合物5 再经双羟基保护得到4位偕二氟取代的1，3-二氧六环的庚烯酸叔丁酯；4位偕二氟取代的1，3-二氧六环的庚烯酸叔丁酯再经盐酸，氢氧化钠作用即得4位偕二氟取代的3，5- 二羟基羧酸化合物。其反应制备路线如下：
这个系列的化合物在活性测试中展现了优良的抑制HMG-CoA还原酶的活性。特别是（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉-基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸比已上市的匹伐他汀具有更好的抑制活性，市售的匹伐他汀的IC50值为6.8nM， 而我们制备的偕二氟取代的匹伐他汀类似物即（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉-基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸的IC50值达为4.7nM。 
这个系列化合物都具有5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸的结构特征， 但以往的合成步骤多达6步， 并且操作较复杂，产率较为低下。基于上述原因，非常有必要开发一种反应步骤少﹑操作相对简单﹑收率较高﹑更加经济高效的5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸的制备方法。
 
发明内容
针对现有技术中的上述技术缺陷，本发明提供了一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法，所述的这种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法解决了现有技术中的制备工艺操作复杂、产率低下的技术问题。
本发明提供了一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，包含如下步骤：
(1) 一个制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤，在所述的制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤中，分别称取醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉，所述的醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉的摩尔比为1: 2~4 : 2~4 ，通过醛和溴二氟乙酸乙酯的瑞福马斯基反应得到3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯，所述的醛的结构式为
、或者、或者、或者、或者，其中R3 为脂肪族链状烷基、环烷基﹑或者芳香基团；
(2) 一个制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤，在所述的制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤中，分别称取3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂，所述的3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂的摩尔比为1: 2~4 : 2~4，在二异丙基氨基锂作用下，3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯与乙酸叔丁酯进行克莱森酯缩合反应，得到5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯；
(3) 一个制备5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤，在所述的制备5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤中，分别称取5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯和硼氢化钠，所述的5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯和硼氢化钠的摩尔比为1: 2~3 ，5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯经硼氢化钠还原得到5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯； 
(4) 一个制备5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐的步骤，在所述的制备5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐的步骤中，称取5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯和金属氢氧化物，所述的3，5-羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯和金属氢氧化物的摩尔比为1 : 3~5 ，先将5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯与金属氢氧化物反应得5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐。
进一步的，所述的脂肪族链状烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
进一步的，所述的环烷基为环己基、环戊基、螺[5，5] 十一烷基或脱氢萘环基。
进一步的，所述的芳香基团为含取代的苯基、吡啶基﹑苯并呋喃基﹑吲哚﹑或者喹啉。
进一步的，所述的金属氢氧化物为氢氧化钠﹑氢氧化钾﹑氢氧化钙或氢氧化锂。
进一步的，在所述的制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤中，称取活化过的锌粉，再按照每mmol锌粉中加入1~3ml的四氢呋喃比例称取无水四氢呋喃， 将锌粉和四氢呋喃加入到一反应容器中，在搅拌下，加热回流，使锌粉悬浮于四氢呋喃上，随后冷却至室温，向反应体系中滴加采用无水四氢呋喃稀释的二氟溴乙酸乙酯，滴加完毕后充分搅拌，继续滴加四氢呋喃溶解的醛，滴加完毕后加热回流反应，TLC点板追踪显示反应完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，反应后的混合液倒入布氏漏斗抽滤，去除锌粉，用乙酸乙酯润洗滤饼，滤液用乙酸乙酯萃取，加入饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂，用层析柱分离，得到黄色油状液体，即为3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯。
进一步的，在所述的制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤中，在N2保护下，在-10℃~0℃向第二个反应容器中加入二异丙基氨基锂，然后将温度降至-60~-40℃，加乙酸叔丁酯，加完后降温至-70℃~-85℃，继续加用四氢呋喃溶解的3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯，-70℃~-85℃下反应1~2h，TLC点板跟踪显示反应完全，加入氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和卤水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，快速柱层析后得到5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯。
进一步的，在所述的制备5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤中， 在-70℃~-60℃下，将NaBH4加入四氢呋喃中，按照每mmol NaBH4中加入0.3~1ml四氢呋喃的比例称取四氢呋喃，再滴加5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯与甲醇和四氢呋喃，每mmol 5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯中需要配合加入1~3ml甲醇和0.6~2ml四氢呋喃，搅拌1~2h，TLC点板追踪显示反应完全，加饱和NaHCO3溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水相用饱和食盐水洗，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂后，快速柱层析得到5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯。
进一步的，在所述的制备5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐的步骤中，室温下，将5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯溶于甲醇中，每mmol 5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯中加入20~40ml的甲醇，搅拌后加入0.5~1.5mol/L的金属氢氧化物，1~3小时后，TLC点板跟踪显示反应完全，旋除溶剂，加乙酸乙酯萃取，取水相，旋蒸掉水得到5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐。
本发明还提供了一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸的制备方法，包含如下步骤：
(1) 一个制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤，在所述的制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤中，分别称取醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉，所述的醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉的摩尔比为1: 2~4 : 2~4 ，通过醛和溴二氟乙酸乙酯的瑞福马斯基反应得到3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯，所述的醛的结构式为
、或者、或者、或者、或者，其中R3 为脂肪族链状烷基、环烷基﹑或者芳香基团；
(2) 一个制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤，在所述的制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤中，分别称取3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂，所述的3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂的摩尔比为1 : 2~4 : 2~4，在二异丙基氨基锂作用下，3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯与乙酸叔丁酯进行克莱森酯缩合反应，得到5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯；
(3) 一个制备5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤，在所述的制备5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤中，分别称取5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯和硼氢化钠，所述的5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯和硼氢化钠的摩尔比为1: 2~3 ，5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯经硼氢化钠还原得到5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯； 
(4) 一个制备5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐的步骤，在所述的制备5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐的步骤中，称取5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯、金属氢氧化物和盐酸，所述的3，5-羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯、金属氢氧化物和盐酸的摩尔比为1 : 3~5 : 5~7，先将5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯与金属氢氧化物水解反应得5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐，再通过稀盐酸酸化处理得5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸。
进一步的，所述的脂肪族链状烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
进一步的，所述的环烷基为环己基、环戊基、螺[5，5] 十一烷基或脱氢萘环基。
进一步的，所述的芳香基团为含取代的苯基、吡啶基﹑苯并呋喃基﹑吲哚﹑喹啉。
进一步的，所述的金属氢氧化物为氢氧化钠﹑氢氧化钾﹑氢氧化钙或氢氧化锂。
进一步的，在所述的制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤中，称取活化过的锌粉，再按照每mmol锌粉中加入1~3ml的四氢呋喃比例称取无水四氢呋喃， 将锌粉和四氢呋喃加入到一反应容器中，在搅拌下，加热回流，使锌粉悬浮于四氢呋喃上，随后冷却至室温，向反应体系中滴加采用无水四氢呋喃稀释的二氟溴乙酸乙酯，滴加完毕后充分搅拌，继续滴加四氢呋喃溶解的醛，滴加完毕后加热回流反应，TLC点板追踪显示反应完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，反应后的混合液倒入布氏漏斗抽滤，去除锌粉，用乙酸乙酯润洗滤饼，滤液用乙酸乙酯萃取，加入饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂，用层析柱分离，得到黄色油状液体，即为3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯。
进一步的，在所述的制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤中，在N2保护下，在-10℃~0℃向第二个反应容器中加入二异丙基氨基锂，然后将温度降至-60~-40℃，加乙酸叔丁酯，加完后降温至-70℃~-85℃，继续加用四氢呋喃溶解的3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯，-70℃~-85℃下反应1~2h，TLC点板跟踪显示反应完全，加入氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和卤水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，快速柱层析后得到5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯。
进一步的，在所述的制备5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤中， 在-70℃~-60℃下，将NaBH4加入四氢呋喃中，按照每mmol NaBH4中加入0.3~1ml四氢呋喃的比例称取四氢呋喃，再滴加5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯与甲醇和四氢呋喃，每mmol 5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯中需要配合加入1~3ml甲醇和0.6~2ml四氢呋喃，搅拌1~2h，TLC点板追踪显示反应完全，加饱和NaHCO3溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水相用饱和食盐水洗，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂后，快速柱层析得到5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯。
进一步的，在所述的制备5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸的步骤中，室温下，将5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯溶于甲醇中，每mmol 5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯中加入20~40ml的甲醇，搅拌后加入0.5~1.5mol/L的金属氢氧化物，1~3小时后，TLC点板跟踪显示反应完全，旋除溶剂，加乙酸乙酯萃取，取水相，加入盐酸酸化处理，，再加入乙酸乙酯萃取，取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，粗产品用制备型硅胶板分离纯化，得到5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸。
本发明的反应过程为： 通过醛和溴二氟乙酸乙酯的瑞福马斯基反应得到3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯，在二异丙基氨基锂的作用下，3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯与乙酸叔丁酯进行克莱森酯缩合反应，得到5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯，5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯经硼氢化钠还原得到5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯，5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯与金属氢氧化物反应得5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐，再通过稀盐酸酸化处理得5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸。
 
本发明公开了一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸及其碱金属盐的合成方法，反应步骤只需四步，较之前6步反应的制备方法（专利申请公开号CN 102153463 A），本发明具有反应路线更短，产率更高的特点，为5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸或其碱金属盐的合成方法提供一种更经济高效的制备方法。
 
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进一步阐述，但并不以此限制本发明。
本发明所用的试剂： 
溴二氟乙酸乙酯（97%），阿拉丁试剂（上海）有限公司； 
乙酸叔丁酯（分析纯），阿拉丁试剂（上海）有限公司； 
硼氢化钠（98%），阿拉丁试剂（上海）有限公司；
其他药品均属分析纯。
本发明提供的IC50 值的测试完全按照Sigma-Aldrich 公司的HMG-CoA Reductase Assay Kit 产品说明书进行的。
实施例1
（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉-基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸，其结构式如下：
                    
   （E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸的合成，包括如下步骤：
 （1）（E）-5-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成，其结构式如下：
 取活化过的锌粉（0.124g，1.89mmol， 3eq）与2.5ml无水THF加入到50ml圆底烧瓶中，在快速磁力搅拌下，加热到65℃~75℃回流，使锌粉悬浮于THF上，随后冷却至室温，向反应体系中滴加3ml无水THF稀释的二氟溴乙酸乙酯（0.384g，1.89mmol，3eq），滴加完毕后充分搅拌半小时，继续滴加2.5mlTHF溶解的（E）-3-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-2-丙烯醛(0.210g，0.63mmol，1eq)，滴加完毕后加热到65℃~75℃回流，反应五小时，TLC点板追踪显示反应完全，加入饱和氯化铵淬灭反应。反应后的混合液倒入布氏漏斗抽滤，去除锌粉，用乙酸乙酯润洗滤饼，滤液用乙酸乙酯萃取，加入饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂，用层析柱分离（石油醚：乙酸乙酯=5：1），得到黄色油状液体，即为（E）-5-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯（收率65 %，纯度95.8%）
 质谱: 441.17
（2）（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成：
（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下：
                    
（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成步骤如下:
N2保护下，0℃下向反应瓶中加入LDA(24mmol，3eq)，然后将温度降至-50℃左右，加乙酸叔丁酯（6.5ml，24mmol，3eq），加完后降温至-78℃，继续加用6mlTHF溶解的（E）-5-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯（3.305g，8.0mmol，1eq），-78℃下反应1.5h，TLC点板跟踪显示反应完全，加入氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和卤水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，快速柱层析后得到（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-5-羟基-3-氧代-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯（收率85%，纯度96.7%）
质谱: 511.2
（3）（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4—二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成：
（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4—二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
     
（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4—二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成步骤如下：
 在-60℃下，将NaBH4（0.45g，12mmol，3eq）加入5mlTHF中，滴加（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯（2.045g，4mmol，1eq）与甲醇（6ml）和THF（5ml），搅拌1.5h，TLC点板追踪显示反应完全，加饱和NaHCO3溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水相用饱和食盐水洗，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂后，快速柱层析得到（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯（收率77%，纯度98.3%）
质谱: 513.2
(4)（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸的合成
室温下，将（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯（0.12g，0.234mmol，1eq）溶于6ml甲醇中，在快速磁力搅拌下搅拌15分钟加入1M的NaOH（1.17ml，1.17mmol，5eq），2h后，TLC点板跟踪显示反应完全，旋除溶剂，加乙酸乙酯萃取，取水相，在水相中加入1M的HCl（1.43ml，1.43mmol，6eq），再加入乙酸乙酯萃取，取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，粗产品用制备型硅胶板分离纯化（DCM：MeOH=10：1）得到（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸（收率55%，纯度98.8%）
质谱: 457.15
实施例2
（E）-7-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸，其结构式如下：
                    
   （E）-7-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸的合成，包括如下步骤：
 （1）（E）-5-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯的合成，其结构式如下：
 按照和实施例一步骤（1）类似的方法，使用等摩尔的（E）-3-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-2-丙烯醛代替（E）-3-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-2-丙烯醛，得到（E）-5-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯（收率61%，纯度96.3%）
 质谱: 431.17
（2）（E）-7-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成：
（E）-7-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下：
       
（E）-7-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成步骤如下:
按照和实施例一步骤（2）类似的方法，使用等摩尔量的（E）-5-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯代替E）-5-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯，得到（E）-7-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯（收率81%，纯度95.2%）
质谱: 501.2
（3）（E）-7-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成：
（E）-7-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
（E）-7-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成步骤如下：
按照和实施例一步骤（3）类似的方法，使用等摩尔量的（E）-7-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯代替（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯，得到（E）-7-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯（收率77%，纯度98.3%）
 质谱: 503.2
（4）（E）-7-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸的合成步骤如下：
按照和实施例一步骤（4）类似的方法，使用等摩尔量的（E）-7-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯代替（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯，得到（E）-7-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸（收率50%，纯度98.9%）
质谱: 447.17
实施例3
（E）-7-［4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-（N-甲基甲磺酰胺基）-5-嘧啶基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸，其结构式如下：
（E）-7-［4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-（N-甲基甲磺酰胺基）-5-嘧啶基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸的合成，包括如下步骤：
 （1）（E）-5-［4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-(N- 甲基甲磺酰胺基)-5- 嘧啶基］-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯的合成，其结构式如下：
按照和实施例一步骤（1）类似的方法，使用等摩尔的（E）-3-［4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-(N- 甲基甲磺酰胺基)-5- 嘧啶基］-2-丙烯醛代替（E）-3-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-2-丙烯醛，得到（E）-5-［4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-(N- 甲基甲磺酰胺基)-5- 嘧啶基］-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯（收率64%，纯度96.7%）
质谱: 501.15
（2）（E）-7-［4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-（N-甲基甲磺酰胺基）-5-嘧啶基］-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成：
（E）-7-［4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-（N-甲基甲磺酰胺基）-5-嘧啶基］-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下：
     
（E）-7-［4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-（N-甲基甲磺酰胺基）-5-嘧啶基］-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成步骤如下:
按照和实施例一步骤（2）类似的方法，使用等摩尔量的（E）-5-［4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-（N-甲基甲磺酰胺基）-5-嘧啶基］-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯代替（E）-5-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯，得到（E）-7-［4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-（N-甲基甲磺酰胺基）-5-嘧啶基］-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯（收率86%，纯度98.1%）
质谱: 571.2
（3）（E）-7-［4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-（N-甲基甲磺酰胺基）-5-嘧啶基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成：
（E）-7-［4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-（N-甲基甲磺酰胺基）-5-嘧啶基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
（E）-7-［4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-（N-甲基甲磺酰胺基）-5-嘧啶基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成步骤如下：
按照和实施例一步骤（3）类似的方法，使用等摩尔量的（E）-7-［4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-（N-甲基甲磺酰胺基）-5-嘧啶基］-5-羟基-3-氧代-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯代替（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-5-羟基-3-氧代-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯，得到（E）-7-［4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-（N-甲基甲磺酰胺基）-5-嘧啶基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯（收率77%，纯度98.3%）
质谱: 573.2
（4）（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸的合成步骤如下：
按照和实施例一步骤（4）类似的方法，使用等摩尔量的（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯代替（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯，得到（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸（收率56%，纯度97.8%）
质谱: 517.15
实施例4
（E）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸，其结构式如下：
                         
（E）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸的合成，包括如下步骤：
（1）（E）-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯的合成，其结构式如下：
      
 按照和实施例一步骤（1）类似的方法，使用等摩尔的（E）-3-苯基-2-丙烯醛代替（E）-3-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-2-丙烯醛，得到（E）-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯（收率65%，纯度99.3%）
 质谱: 256.09
（2）（E）-7-苯基-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成：
（E）-7-苯基-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下：
       
（E）-7-苯基-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成步骤如下:
按照和实施例一步骤（2）类似的方法，使用等摩尔量的（E）-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯代替（E）-5-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯，得到（E）-7-苯基-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯（收率82%，纯度98.8%）
质谱: 326.13
（3）（E）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成：
（E）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
（E）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成步骤如下：
按照和实施例一步骤（3）类似的方法，使用等摩尔量的（E）-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯代替（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-5-羟基-3-氧代-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯，得到（E）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯（收率77%，纯度97.3%）
 质谱: 328.15
（4）（E）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸的合成步骤如下：
按照和实施例一步骤（4）类似的方法，使用等摩尔量的（E）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯代替（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯，得到（E）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸（收率59%，纯度99.1%）
质谱: 272.09
实施例5
（Z）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸，其结构式如下：
                         
（Z）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸的合成，包括如下步骤：
（1）（Z）-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯的合成，其结构式如下：
      
 按照和实施例一步骤（1）类似的方法，使用等摩尔的（Z）-3-苯基-2-丙烯醛代替（Z）-3-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-2-丙烯醛，得到（Z）-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯（收率65%，纯度99%）
 质谱: 256.09
（2）（Z）-7-苯基-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成：
（Z）-7-苯基-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下：
       
（Z）-7-苯基-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成步骤如下:
按照和实施例一步骤（2）类似的方法，使用等摩尔量的（Z）-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯代替（Z）-5-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯，得到（Z）-7-苯基-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯（收率82%，纯度98%）
质谱: 326.13
（3）（Z）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成：
（Z）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
（Z）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成步骤如下：
按照和实施例一步骤（3）类似的方法，使用等摩尔量的（Z）-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯代替（Z）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-5-羟基-3-氧代-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯，得到（Z）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯（收率77%，纯度97%）
 质谱: 328.15
（4）（Z）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸的合成步骤如下：
按照和实施例一步骤（4）类似的方法，使用等摩尔量的（Z）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯代替（Z）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯，得到（Z）-7-苯基-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸（收率59%，纯度99%）
质谱: 272.09
实施例6
5-苯基-3，5-二羟基-4，4-二氟-1-戊酸，其结构式如下：
                          
5-苯基-3，5-二羟基-4，4-二氟-1-戊酸的合成，包括如下步骤：
（1）3-苯基-3-羟基-2，2-二氟-1-丙酸乙酯的合成，其结构式如下：
      
 按照和实施例一步骤（1）类似的方法，使用等摩尔的苯基醛代替（E）-3-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-2-丙烯醛，得到3-苯基-3-羟基-2，2-二氟-1-丙酸乙酯（收率65%，纯度99%）
 质谱: 230.08
（2）5-苯基-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-1-戊酸叔丁酯的合成：
5-苯基-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-1-戊酸叔丁酯的结构式如下：
       
5-苯基-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-1-戊酸叔丁酯的合成步骤如下:
按照和实施例一步骤（2）类似的方法，使用等摩尔量的3-苯基-3-羟基-2，2-二氟-1-丙酸乙酯代替（E）-5-［3-(4- 氟苯基)-1- 异丙基-1H- 吲哚-2- 基］-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-稀酸乙酯，得到5-苯基-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-1-戊酸叔丁酯（收率82%，纯度98.8%）
质谱: 300.12
（3）5-苯基-3，5-二羟基-4，4--二氟-1-戊酸叔丁酯的合成：
5-苯基-3，5-二羟基-4，4--二氟-1-戊酸叔丁酯的结构式如下：
5-苯基-3，5-二羟基-4，4--二氟-1-戊酸叔丁酯的合成步骤如下：
按照和实施例一步骤（3）类似的方法，使用等摩尔量的5-苯基-5-羟基-3-羰基-4，4-二氟-庚-1-戊酸叔丁酯代替（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-5-羟基-3-氧代-4，4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯，得到5-苯基-3，5-二羟基-4，4--二氟-1-戊酸叔丁酯（收率77%，纯度97%）
 质谱: 302.13
（4）5-苯基-3，5-二羟基-4，4-二氟-1-戊酸的合成步骤如下：
按照和实施例一步骤（4）类似的方法，使用等摩尔量的5-苯基-3，5-二羟基-4，4--二氟-1-戊酸叔丁酯代替（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉- 基］-3，5-二羟基-4，4--二氟-6-庚烯酸叔丁酯，得到5-苯基-3，5-二羟基-4，4-二氟-1-戊酸（收率59%，纯度99%）
质谱: 246.07
以上所述仅是本发明的优选实施案例，需要说明的是，对于该领域的一般技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可做出些许补充和改进，这些补充和改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (18)

1.一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1) 一个制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤，在所述的制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤中，分别称取醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉，所述的醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉的摩尔比为1: 2~4 : 2~4 ，通过醛和溴二氟乙酸乙酯的瑞福马斯基反应得到3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯，所述的醛的结构式为
、或者、或者、或者、或者，其中R3 为脂肪族链状烷基、环烷基﹑或者芳香基团；
(2) 一个制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤，在所述的制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤中，分别称取3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂，所述的3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂的摩尔比为1: 2~4 : 2~4，在二异丙基氨基锂作用下，3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯与乙酸叔丁酯进行克莱森酯缩合反应，得到5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯；
(3) 一个制备5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤，在所述的制备5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤中，分别称取5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯和硼氢化钠，所述的5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯和硼氢化钠的摩尔比为1: 2~3 ，5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯经硼氢化钠还原得到5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯； 
(4) 一个制备5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐的步骤，在所述的制备5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐的步骤中，称取5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯和金属氢氧化物，所述的3，5-羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯和金属氢氧化物的摩尔比为1 : 3~5 ，先将5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯与金属氢氧化物反应得5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐。
2.如权利要求1所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于：所述的脂肪族链状烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
3.如权利要求1所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于：所述的环烷基为环己基、环戊基、螺[5，5] 十一烷基或脱氢萘环基。
4.如权利要求1所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于：所述的芳香基团为含取代的苯基、吡啶基﹑苯并呋喃基﹑吲哚﹑或者喹啉。
5.如权利要求1所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于：所述的金属氢氧化物为氢氧化钠﹑氢氧化钾﹑氢氧化钙或氢氧化锂。
6.如权利要求1所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于：在所述的制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤中，称取活化过的锌粉，按照每mmol锌粉中加入1~3ml的四氢呋喃比例称取无水四氢呋喃， 将锌粉和四氢呋喃加入到一反应容器中，在搅拌下，加热回流，使锌粉悬浮于四氢呋喃上，随后冷却至室温，向反应体系中滴加采用无水四氢呋喃稀释的二氟溴乙酸乙酯，滴加完毕后充分搅拌，继续滴加四氢呋喃溶解的醛，滴加完毕后加热回流反应，TLC点板追踪显示反应完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，反应后的混合液倒入布氏漏斗抽滤，去除锌粉，用乙酸乙酯润洗滤饼，滤液用乙酸乙酯萃取，加入饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂，用层析柱分离，得到黄色油状液体，即为3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯。
7.如权利要求1所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于：在所述的制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤中，在N2保护下，在-10℃~0℃向第二个反应容器中加入二异丙基氨基锂，然后将温度降至-60~-40℃，加乙酸叔丁酯，加完后降温至-70℃~-85℃，继续加用四氢呋喃溶解的3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯，-70℃~-85℃下反应1~2h，TLC点板跟踪显示反应完全，加入氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和卤水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，快速柱层析后得到5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯。
8.如权利要求1所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于：在所述的制备5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤中， 在-70℃~-60℃下，将NaBH4加入四氢呋喃中，按照每mmol NaBH4中加入0.3~1ml四氢呋喃的比例称取四氢呋喃，再滴加5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯与甲醇和四氢呋喃，每mmol 5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯中需要配合加入1~3ml甲醇和0.6~2ml四氢呋喃，搅拌1~2h，TLC点板追踪显示反应完全，加饱和NaHCO3溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水相用饱和食盐水洗，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂后，快速柱层析得到5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯。
9.如权利要求1所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于：在所述的制备5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐的步骤中，室温下，将5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯溶于甲醇中，每mmol 5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯中加入20~40ml的甲醇，搅拌后加入0.5~1.5mol/L的金属氢氧化物，1~3小时后，TLC点板跟踪显示反应完全，旋除溶剂，加乙酸乙酯萃取，取水相，旋蒸掉水得到5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐。
10.一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1) 一个制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤，在所述的制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤中，分别称取醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉，所述的醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉的摩尔比为1: 2~4 : 2~4 ，通过醛和溴二氟乙酸乙酯的瑞福马斯基反应得到3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯，所述的醛的结构式为
、或者、或者、或者、或者，其中R3 为脂肪族链状烷基、环烷基﹑或者芳香基团；
(2) 一个制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤，在所述的制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤中，分别称取3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂，所述的3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂的摩尔比为1 : 2~4 : 2~4，在二异丙基氨基锂作用下，3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯与乙酸叔丁酯进行克莱森酯缩合反应，得到5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯；
(3) 一个制备5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤，在所述的制备5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤中，分别称取5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯和硼氢化钠，所述的5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯和硼氢化钠的摩尔比为1: 2~3 ，5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯经硼氢化钠还原得到5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯； 
(4) 一个制备5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐的步骤，在所述的制备5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐的步骤中，称取5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯、金属氢氧化物和盐酸，所述的3，5-羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯、金属氢氧化物和盐酸的摩尔比为1 : 3~5 : 5~7，先将5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯与金属氢氧化物水解反应得5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐，再通过稀盐酸酸化处理得5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸。
11.如权利要求10所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸的制备方法，其特征在于：所述的脂肪族链状烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
12.如权利要求10所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸的制备方法，其特征在于：所述的环烷基为环己基、环戊基、螺[5，5] 十一烷基或脱氢萘环基。
13.如权利要求10所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸的制备方法，其特征在于：所述的芳香基团为含取代的苯基、吡啶基﹑苯并呋喃基﹑吲哚﹑或者喹啉。
14.如权利要求10所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸的制备方法，其特征在于：所述的金属氢氧化物为氢氧化钠﹑氢氧化钾﹑氢氧化钙或氢氧化锂。
15.如权利要求10所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸的制备方法，其特征在于：在所述的制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤中，称取活化过的锌粉，按照每mmol锌粉中加入1~3ml的四氢呋喃比例称取无水四氢呋喃， 将锌粉和四氢呋喃加入到一反应容器中，在搅拌下，加热回流，使锌粉悬浮于四氢呋喃上，随后冷却至室温，向反应体系中滴加采用无水四氢呋喃稀释的二氟溴乙酸乙酯，滴加完毕后充分搅拌，继续滴加四氢呋喃溶解的醛，滴加完毕后加热回流反应，TLC点板追踪显示反应完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，反应后的混合液倒入布氏漏斗抽滤，去除锌粉，用乙酸乙酯润洗滤饼，滤液用乙酸乙酯萃取，加入饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂，用层析柱分离，得到黄色油状液体，即为3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯。
16.如权利要求10所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸的制备方法，其特征在于：在所述的制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤中，在N2保护下，在-10℃~0℃向第二个反应容器中加入二异丙基氨基锂，然后将温度降至-60~-40℃，加乙酸叔丁酯，加完后降温至-70℃~-85℃，继续加用四氢呋喃溶解的3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯，-70℃~-85℃下反应1~2h，TLC点板跟踪显示反应完全，加入氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和卤水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，快速柱层析后得到5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯。
17.如权利要求10所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸的制备方法，其特征在于：在所述的制备5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤中， 在-70℃~-60℃下，将NaBH4加入四氢呋喃中，按照每mmol NaBH4中加入0.3~1ml四氢呋喃的比例称取四氢呋喃，再滴加5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯与甲醇和四氢呋喃，每mmol 5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯中需要配合加入1~3ml甲醇和0.6~2ml四氢呋喃，搅拌1~2h，TLC点板追踪显示反应完全，加饱和NaHCO3溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水相用饱和食盐水洗，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂后，快速柱层析得到5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯。
18.如权利要求10所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸的制备方法，其特征在于：在所述的制备5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸的步骤中，室温下，将5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯溶于甲醇中，每mmol 5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯中加入20~40ml的甲醇，搅拌后加入0.5~1.5mol/L的金属氢氧化物，1~3小时后，TLC点板跟踪显示反应完全，旋除溶剂，加乙酸乙酯萃取，取水相，加入盐酸酸化处理，再加入乙酸乙酯萃取，取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，粗产品用制备型硅胶板分离纯化，得到5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸。
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