CN102153463A - 4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物及其制备方法。即运用了含氟砌块法，通过醛和溴二氟或单氟乙酸乙酯的Reformatsky反应得到β-羟基乙酯后再在二异丙胺、丁基锂的作用下与乙酸某酯作用得到化合物4；化合物4经硼氢化钠还原得到化合物5;化合物5再经双羟基保护得到化合物6；化合物6再经盐酸，氢氧化钠作用即得4 位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物。本发明的4 位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物对HMG-CoA还原酶的抑制活性很好。特别(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠，其IC50值为4×10-8mol/L。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，提供了4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物及其制备方法。
背景技术
3-羟基-3-甲基戊二酥辅酶A(HMG-CoA)还原酶在生物体内的胆固醇的合成中扮演着极为重要的角色。辅酶A(HMG-CoA)经HMG--CoA还原酶催化转化成羟甲戊酸盐(MVA)是肝内胆固醉合成的限速步骤，3,5-二羟基羧酸化合物可以抑制HMG-CoA还原酶的活性，而有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，达到防治高血脂病的目的。目前已上市的3,5-二羟基羧酸化合物有很好的抑制活性，其中代表性的氟伐他汀的IC50值为2.8×10-8mol/L，阿伐他汀的IC50值为9×10-9mol/L。
但从电子等排体的角度来看，F原子与H原子互为电子等排体，由于F原子与H原子体积相差不大，且F原子的电负性很大，因而F的强吸电子性和C-F键的稳定性，以及F原子的引入亲脂性的增加，可以很大程度的改变有机分子的物理和化学性质，尤其是氟在药物方面的引入，对药效产生了较大的影响，因而对3,5-二羟基羧酸化合物的4位进行含氟结构修饰，以期获得一种新的对HMG-CoA还原酶具有较好的抑制活性的化合物。
发明内容
本发明的目的提供一种4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物。
本发明的目的之二在于提供一种4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物的制备方法。
位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物的结构式如下所示：
其中R1为脂肪族链状烷基、环（单环、螺环、桥环等）烷基、芳香基团（包括单环、杂环，稠环等）；
所述的脂肪族链状烷基为甲基、乙基或正丁基等；
环（单环、螺环、桥环等）烷基为环己基或环戊基等；
芳香基团为苯基或2-吡啶基等；
其中R2为烷基、氢原子或碱金属、碱土金属阳离子；
所述的烷基为甲基、乙基或叔丁基等；
所述的碱金属钠或钾等；优选为Na;
碱土金属阳离子为锂或钙等；
其中R3=R4=F、R3=H,R4=F。
一种4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物的制备方法，其制备过程反应示意图见图2，其具体制备步骤如下：
（1）、通过运用了含氟砌块法，即通过3位取代的丙烯醛1和溴二氟（或单氟）乙酸乙酯2在锌粉的作用下Reformatsky反应得到β-羟基乙酯3；所用原料的摩尔比即3位取代的丙烯醛：溴二氟（或单氟）乙酸乙酯：锌粉=1:1.2:1.3；
其中所述的3位取代的丙烯醛，结构式如下图所示：
其中R1为脂肪族链状烷基、环烷基或芳香基团；
（2）、步骤（1）所得的β-羟基乙酯3再在二异丙胺、丁基锂的作用下与乙酸某酯作用得到化合物4，即(E)-7- R1 -5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸某酯；
所述的乙酸某酯为乙酸叔丁酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯；优选为乙酸叔丁酯；
所用原料的摩尔比，即β-羟基乙酯：乙酸某酯：二异丙胺：丁基锂=1:3:3:3；
所述的化合物4的结构如下：
（3）、步骤（3）所得的化合物4经硼氢化钠还原得到化合物5，即(E)-7- R1-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸某酯;
所用化合物4及硼氢化钠的摩尔比，即化合物4：硼氢化钠=1:3；
（4）、步骤（4）所得的化合物5再经双羟基保护得到化合物6，即(E)-7-- R1-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸某酯；
所用化合物5及2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比，即化合物5：2,2-二甲氧基丙烷：对甲苯磺酸=1:1.5：0.07；
其中所述的化合物6的结构如下：
（5）、步骤（5）所得的化合物6再经盐酸，氢氧化钠作用即得4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物；
所用化合物6、盐酸及氢氧化钠的摩尔比，即化合物6：盐酸：氢氧化钠=1:1.1:1.1。
本发明所得的4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物用于抑制HMG-CoA还原酶的活性。其中特别是(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠的活性最好，其IC50值为4×10-8mol/L。
本发明的有益效果
本发明的一种4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物，由于F原子引入可能增加了其亲脂性，而他汀的亲脂性增加可以增大其药物活性，因而F的引入可能增加其分子活性。活性效果达到了与上市的药，如3,5-二羟基羧酸化合物中代表性的氟伐他汀，阿伐他汀，对HMG-CoA还原酶的抑制活性具有同等数量级的抑制效果。特别是(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基] -3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠的活性最好，其IC50值为4×10-8mol/L。
附图说明
图1、4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物的结构示意图
图2、4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物的制备过程反应示意图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进一步阐述，但并不以此限制本发明。
本发明所用的仪器：
核磁共振仪：Bruker-AM500和BrukerAM400，1H NMR (500MHz或400 MHz) and 13C NMR(125.8 MHz 或100.6 MHz)以TMS为内标；19F NMR（470.5 MHz或367.5 MHz）以TFA为内标。
质谱仪： FinniganGC-MS-4201。
红外光谱仪：Nicolet FT-IR 20sx。
本发明所用的试剂：
肉桂醛系列原料（化学纯），武汉远城科技发展有限公司；
溴二氟乙酸乙酯（化学纯），杭州宝凯生物化学品有限公司；
乙酸叔丁酯（化学纯），济南乐奇化工有限公司；
其他药品均属分析纯，国药集团化学试剂有限公司。
IC50值是反映对HMG-CoA还原酶的抑制效果达到50%时，抑制剂的浓度大小。本发明所用的IC50的分析方法：
参照文献（Journal of China Pharmaceutical University 2008， 39（5）： 398-405）和Sigma-Aldrich公司的HMG-CoA Reductase Assay Kit的技术支持。
实施例1
4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物，其中R1为苯基，R2为Na,R3=R4=F，即(E)-7--苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠，其结构式如下：
(E)-7--苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠的合成，包括如下步骤：
（1）、(E)-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
E)-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的结构式如下：
(E)-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的制备方法如下：
三口瓶中加入活化Zn粉（1.9g，25.6mmol）和无水四氢呋喃（22mL）,磁力搅拌下，加溴二氟乙酸乙酯2（5.0g，24.6mmol），而后将3-苯基-2-丙烯醛（2.6g，19.7mmol）和四氢呋喃（22mL）的混合液加入三口瓶中，加完后，升温到60℃反应5h，加饱和NaHCO3溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，洗涤，干燥，过滤，旋除溶剂，得黄色油状物(E)-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯3.9g，产率78%，所得的(E)-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯经核磁共振仪检测：
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.35 (d, 1H, J = 6.6Hz), 4.39 (q, 2H, J = 7.1Hz), 4.74-4.79 (m, 1H), 6.24 (dd, 1H, J = 16 Hz, J = 6.7 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 16Hz), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.42 (d, 2H, J = 7.3Hz)
（2）、(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成方法如下：
氮气保护，0℃下向二异丙基胺（3.4mL，24mmol）和四氢呋喃（5mL）的混合液中加正丁基锂正己烷溶液（10.9mL,2.2mol·L-1），然后将温度降至-50℃左右，加乙酸叔丁酯（6.5mL,24mmol），加完后降温至-78℃，继续加步骤（1）所得的(E)-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯（2.05g，8.0mmol）的四氢呋喃（6mL）溶液，-78℃下反应1.5h，加NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，洗涤，干燥，过滤，旋除溶剂，得黄色油状物(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯2.14g，产率82%；
（3）、(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成方法如下：
在-60℃下，将NaBH4（0.45g，12mmol）加入5mL四氢呋喃中，滴加步骤（2）所得的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯（1.3g，4mmol）和甲醇（6mL)、四氢呋喃(5mL)的混合液15min，搅拌6h后，加NaHCO3饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，洗涤，干燥，过滤，旋除溶剂，得黄色油状物(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯0.99g，产率76%；
（4）、(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成方法如下：
将步骤（3）所得的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯0.99g（1.3g，4.0mmol）溶于15mL丙酮中，加入2，2-二甲氧基丙烷（0.76mL，1.5eq，6.2mmol），再加入催化量对甲苯磺酸（0.012g，0.07mmol），搅拌24h后，NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，洗涤，干燥，过滤，旋除溶剂，得黄色粘稠状物质，柱层析得浅黄色固体(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯0.81g，产率为61%；
所得(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经核磁共振仪测定：1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.51-2.73 (m, 2H), 4.38-4.60 (m, 2H), 6.23 (dd, 1H, J = 16Hz, J = 6.8Hz), 6.77 (d, 1H, J = 16Hz), 7.28-7.36 (m, 3H)；
19F NMR (CDCl3, 367.5MHz) δ -135.1 (d, 1F, J= 241.4Hz), -121.5 (d, 1F, J= 241.4Hz,)；
13C NMR (CDCl3, 100.6MHz) δ 23.8, 28.1, 33.9, 69.0 (t, J = 26.7Hz), 73.3 (t, J = 26.8Hz),81.2, 100.0, 119.8 (t, J = 358.3Hz), 126.9, 128.3, 128.6, 135.3, 136.0, 136.1, 169.3；
所得(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经质谱仪分析：EI-MS (m/z) 368 (M+, 3), 312 (22), 237 (40), 234 (40), 133 (51), 57 (100), 43 (36)；
所得(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经红外光谱分析：IR (cm-1, KBr) 2996.8, 1723.9, 1155.0, 1096.4, 694.2；
HRMS calcd for C20H26F2O4 : 368.1799, found : 368.1800
（5）、(E)-7--苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠的合成
将步骤（4）所得的(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯（5mmol）溶于甲醇（10mL）中，加盐酸溶液（10mL）于反应体系中，搅拌10h后，碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，旋干溶剂，室温下，将NaOH（5mmol）的水（5mL）溶液，滴入5（5mmol）的乙醇（5mL）溶液中，室温下搅拌20h后，旋除溶剂，加甲苯，旋干，加水溶解后,甲基叔丁基醚萃取，旋干水层，加甲叔醚研磨抽滤，即得黄色固体(E)-7--苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠10.6mg，产率21%；
所得产物(E)-7--苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠经核磁共振仪测定：1H NMR (D2O, 500MHz) δ 2.39-2.44 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 4.32-4.46 (m, 1H), 4.68
-4.74 (m, 1H), 6.33-6.41 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H, J = 15.9Hz, J = 6.2Hz), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.52 (d, 2H, J = 6.3Hz)
19F NMR (D2O, 367.5MHz) -123.6 (dd, J = 387.5Hz, J = 247.9Hz), -123.6 (dd, J = 827.2Hz, J = 244.0Hz)
13C NMR (D2O,100.6MHz) δ 37.8, 67.9 (t, J = 32.7Hz), 70.5 (t, J = 27.2Hz), 121.8, 123.6(t, J = 139.8Hz), 126.7, 128.4, 128.8, 134.7, 136.0, 179.0
所得产物(E)-7--苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠经质谱仪分析：ESI-MS(m/z) 295.0751 (M++ H), 317.0565 (M++Na)
所得产物(E)-7--苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠经红外光谱仪分析：IR (cm-1 , KBr) 3375.3, 2926.5, 1410.6, 1072.2, 968.0, 690.7
HRMS calcd for C13H13F2 Na O4 : 294.0680, found: 295.0751 (M++H), 317.0565 (M++Na)。
实施例2
4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物，其中R1为4-甲基苯基，R2为Na,R3=R4=F，即(E)-7--（4-甲基-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠，其结构式如下：
(E)-7--（4-甲基-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠的合成，包括如下步骤：
（1）、(E)-5-（4-甲基-苯基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
(E)-5-（4-甲基-苯基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的结构式如下：
(E)-5-（4-甲基-苯基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
将实施例1中步骤（1）的苯基换成4-甲基苯基，即将3-苯基-2-丙烯醛换成3-（4-甲基-苯基）-2-丙烯醛，其他同实施例1的步骤（1），制得黄色油状物(E)-5-（4-甲基-苯基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯，产率70%；
所得的(E)-5-（4-甲基-苯基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯经核磁共振仪测定： 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.48 (d, 1H, J = 6.6Hz), 4.35 (q, 2H, J = 7.1Hz), 4.69-4.76 (m, 1H), 6.17 (dd, 1H, J = 15.9 Hz, J = 6.9 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 15.9Hz), 7.14 (d, 2H, J = 7.9Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.0Hz)
（2）、(E)-7-（4-甲基-苯基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-（4-甲基-苯基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-（4-甲基-苯基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤（2）的(E)-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯换成(E)-5-（4-甲基-苯基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯，其他同实施例1的步骤（2），最终制得黄色油状物(E)-7-（4-甲基-苯基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯，产率74%；
（3）、(E)-7-（4-甲基-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-（4-甲基-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-（4-甲基-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤（3）的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯换成(E)-7-（4-甲基-苯基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯，其他同实施例1的步骤（3），最终制得黄色油状物(E)-7-（4-甲基-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，产率75%。
（4）、(E)-7--（4-甲基-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7--（4-甲基-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7--（4-甲基-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤（4）的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7-（4-甲基-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，其他同实施例1的步骤（4），最终制得淡黄色固体(E)-7--（4-甲基-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，产率为56%；
所得的(E)-7--（4-甲基-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经核磁共振仪测定：1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.73 (m, 2H), 4.43-4.58 (m, 2H), 6.18 (dd, 1H, J = 16Hz, J = 6.8Hz), 6.74 (d, 1H, J = 16Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.4Hz)；
19F NMR (CDCl3, 367.5MHz) δ -134.9 (d, 1F, J= 241.4Hz), -121.5 (d, 1F, J= 241.8Hz)；
13C NMR (CDCl3, 100.6MHz) δ 21.3, 28.1, 28.9, 33.8, 69.0 (t, J = 26.9Hz), 73.4(t, J = 26.7Hz),81.2, 100.0, 113.6, 118.6 (t, J = 247.6Hz), 126.8, 129.3, 133.2, 136.1, 138.2, 169.4；
所得的(E)-7--（4-甲基-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经质谱仪分析：EI-MS (m/z) 383 (M++1, 5), 382 (M+, 22), 326 (17),251 (71), 248 (100), 189 (38), 147 (65),131 (63), 57 (36)；
所得的(E)-7--（4-甲基-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经红外分析仪分析：IR (cm-1, KBr) 2985.3, 1728.2, 1173.6, 1093.1, 865.9, 840.7;
HRMS calcd. for C21H28F2O4 : 382.1956, found : 382.1959；
（5）、(E)-7--（4-甲基-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠的合成
将实施例1中步骤（5）的(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7--（4-甲基-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，其他同实施例1的步骤（5），最终制得黄色固体(E)-7--（4-甲基-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠，产率26%；
所得的(E)-7--（4-甲基-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠经核磁共振仪测定： 1H NMR (D2O, 500MHz) δ 2.28 (s, 3H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 4.27-4.40 (m, 1H), 4.62-4.74 (m, 1H), 6.23-6.32 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H, J = 16Hz, J = 6.4Hz), 7.21 (d, 2H, J =7.6Hz), 7.40 (d,2H, J = 7.2Hz)；
19F NMR (D2O, 367.5MHz) -123.4 (dd, J = 672.2Hz, J = 244.4Hz), -123.5 (dd, J = 395.1Hz, J = 248.1Hz)；
13C NMR(D2O,100.6MHz) δ 20.3, 37.7, 65.0 (t, J = 32.7Hz), 73.0 (t, J = 47.7Hz), 122.2 (t, J = 147.7Hz), 126.8, 129.5, 133.2, 134.9, 135.2, 139.1, 178.9；
所得(E)-7--（4-甲基-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠经质谱仪分析：ESI-MS(m/z) 285.0923 (M+-Na)；
所得(E)-7--（4-甲基-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠经红外分析仪分析：IR (cm-1,KBr) 3382.8, 2922.3, 1580.7, 1421.9, 1084.1, 806.7；
HRMS calcd. for C14H15F2 NaO4: 285.0938 (M+-Na)，found: 285.0923 (M+-Na)
实施例3
4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物，其中R1为4-溴苯基，R2为Na,R3=R4=F，即(E)-7--（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠，其结构式如下：
(E)-7--（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠的合成，包括如下步骤：
（1）、(E)-5-（4-溴-苯基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
(E)-5-（4-溴-苯基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的结构式如下：
(E)-5-（4-溴-苯基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成方法如下：
将实施例1中步骤（1）的苯基换成4-溴苯基，即将3-苯基-2-丙烯醛换成3-（4-溴-苯基）-2-丙烯醛，其他同实施例1的步骤（1），制得黄色油状物(E)-5-（4-溴-苯基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯，产率79%；
所得的(E)-5-（4-溴-苯基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯经核磁共振仪测定： 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.45 (d, 1H, J = 6.6Hz), 4.36 (q, 2H, J = 7.1Hz), 4.72-4.77 (m, 1H), 6.24 (dd, 1H, J = 16 Hz, J = 6.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 16Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.4Hz)
（2）、(E)-7-（4-溴-苯基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-（4-溴-苯基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-（4-溴-苯基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤（2）的(E)-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯换成(E)-5-（4-溴-苯基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯，其他同实施例1的步骤（2），最终制得黄色油状物(E)-7-（4-溴-苯基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯，产率71%；
（3）、(E)-7-（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤（3）的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯换成(E)-7-（4-溴-苯基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯，其他同实施例1的步骤（3），最终制得黄色油状物(E)-7-（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，产率73%。
（4）、(E)-7--（4-溴-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7--（4-溴-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7--（4-溴-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤（4）的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7-（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，其他同实施例1的步骤（4），最终制得淡黄色固体(E)-7--（4-溴-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，产率为56%；
所得的(E)-7--（4-溴-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经核磁共振仪测定：1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.47 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.50-2.72 (m, 2H), 4.44-4.60 (m, 2H), 6.22 (dd, 1H, J = 16Hz, J = 6.8Hz), 6.72 (d, 1H, J = 16Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.4Hz)
19F NMR (CDCl3, 367.5MHz) δ -134.9 (d, 1F, J= 241.4Hz), -121.6 (d, 1F, J= 241.4Hz,)
13C NMR (CDCl3, 100.6MHz) δ 28.1, 28.9, 33.8, 68.6 (t, J = 26.5Hz ), 73.1(t, J = 26.8Hz), 81.3, 100.1, 120.6 (t, J = 128.1Hz), 122.2, 128.4, 131.7, 134.7, 134.9, 169.3；
所得的(E)-7--（4-溴-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经质谱仪分析：EI-MS (m/z) 448 (M++2, 13), 446(M+, 13), 392 (31), 312 (100), 211 (65), 131 (42), 57 (65)；
所得的(E)-7--（4-溴-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经红外分析仪分析：IR (cm-1, KBr) 2981.5, 1726.4, 1173.2, 1102.8, 840.4
HRMS calcd for C20H25BrF2O4 : 446.0904, found : 446.0935；
（5）、(E)-7--（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠的合成
将实施例1中步骤（5）的(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7--（4-溴-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，其他同实施例1的步骤（5），最终制得黄色固体(E)-7--（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠，产率29%；
所得的(E)-7--（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠经核磁共振仪测定： 1H NMR (D2O, 500MHz) δ 2.40-2.46 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 1H), 4.34-4.46 (m, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 6.34-6.43 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H, J = 15.9Hz, J = 6.5Hz), 7.42 (d, 2H, J =8.0Hz),7.56 (d, 2H, J = 8.0Hz)；
19F NMR (D2O, 367.5MHz) -123.22 (dd, J = 729.5Hz, J = 244.4Hz), -123.5 (dd, J = 391.4Hz, J = 251.7Hz)；
13C NMR (D2O, 100.6MHz) δ 37.7, 70.3 (t, J = 25.4Hz ), 71.4 (t, J = 25.9Hz ), 121.6 (t, J = 254.8Hz), 128.4, 128.5, 131.7, 133.8, 134.1, 135.1, 178.9；
所得(E)-7--（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠经质谱仪分析：ESI-MS (m/z) 348.9894 (M+-Na)；
所得(E)-7--（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠经红外分析仪分析：IR (cm-1,KBr) 3379.5, 2925.7, 1581.1, 1404.5, 1072.7, 812.0；
HRMS calcd for C13H12F2 NaBrO4 : 348.9887(M+-Na)，found:348.9894(M+-Na)
实施例4
4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物，其中R1为3-（4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基，R2为Na,R3=R4=F，即(E)-7--（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠，其结构式如下：
经测定(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠对HMG-CoA还原酶的抑制活性很好，其IC50值为4×10-8mol/L。
（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠的合成，包括如下步骤：
（1）、(E)-5-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
(E)-5-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的结构式如下：
(E)-5-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成方法如下：
将实施例1中步骤（1）的苯基换成3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基，即将3-苯基-2-丙烯醛换成3-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-2-丙烯醛，其他同实施例1的步骤（1），制得黄色油状物(E)-5-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯，产率61%；
所得的(E)-5-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯经核磁共振仪测定： 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.65 (d, 3H, J = 2.4Hz), 1.67 (d, 3H, J = 2.4Hz), 2.53 (br, 1H), 4.32(q, 2H, J = 7.2Hz ), 4.64-4.71 (m, 1H), 4.82-4.89 (m, 1H), 5.77 (dd, 1H, J = 16Hz, J = 6.4Hz), 6.88 (d, 1H, J = 16Hz), 7.07-7.13 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.37 -7.41 (m, 2H), 7.53 -7.55 (m, 2H)；
（2）、(E)-7-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤（2）的(E)-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯换成(E)-5-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯，其他同实施例1的步骤（2），最终制得黄色油状物(E)-7-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯，产率76%；
（3）、(E)-7-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤（3）的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯换成(E)-7-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯，其他同实施例1的步骤（3），最终制得黄色油状物(E)-7-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，产率70%；
（4）、(E)-7--（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7--（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7--（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤（4）的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7-（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，其他同实施例1的步骤（4），最终制得淡黄色固体(E)-7--（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，产率为58%；
所得的(E)-7--（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经核磁共振仪测定：1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.66 (d, 3H, J = 4.0Hz), 1.68 (d, 3H, J = 4.0Hz), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 4.40-4.53 (m, 2H), 4.85-4.92 (m, 1H), 5.77 (dd, 1H, J = 16.2Hz, J = 6.2Hz), 6.81 (d, 1H, J = 16.4Hz), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H)；
19F NMR (CDCl3, 367.5MHz) δ -134.1 (d, 1F, J= 242.2Hz), -121.5 (d, 1F, J= 242.2Hz,), -116.9 (s, 1F)；
13C NMR (CDCl3, 100.6MHz) δ 21.8, 28.1, 28.8, 33.8, 47.8, 68.9 (t, J = 26.7Hz), 73.0 (t, J = 26.7Hz), 81.2, 100.0, 111.9, 115.2, 115.4, 115.8, 119.7 (t, J = 191.8Hz), 122.1, 124.6, 126.1, 126.2, 128.2, 131.0, 131.9, 132.7, 135.5, 161.5 (d, J = 244.8Hz), 169.3；
所得的(E)-7--（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经质谱仪分析：EI-MS (m/z) 544 (M++1,24), 543 (M+,100), 487 (33), 412 (18), 278 (19), 264 (19)
所得的(E)-7--（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯经红外分析仪分析：IR (cm-1, KBr) 2980.9, 1726.3, 1154.1, 1088.1, 736.7
HRMS calcd for C20H26F2O4 : 543.2596, found : 543.2595；
（5）、(E)-7--（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠的合成方法如下：
将实施例1中步骤（5）的(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7--（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，其他同实施例1的步骤（5），最终制得黄色固体(E)-7--（3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠，产率24%；
实施例5
4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物，其中R1为2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基，R2为Na,R3=R4=F，即(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠，其结构式如下：
(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠的合成，包括如下步骤：
（1）、(E)-5-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
(E)-5-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的结构式如下：
(E)-5-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成方法如下：
将实施例1中步骤（1）的苯基换成2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基，即将3-苯基-2-丙烯醛换成3-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-2-丙烯醛，其他同实施例1的步骤（1），制得黄色油状物(E)-5-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯，产率69%；
（2）、(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤（2）的(E)-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯换成(E)-5-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯，其他同实施例1的步骤（2），最终制得黄色油状物(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯，产率69%；
（3）、(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤（3）的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯换成(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯，其他同实施例1的步骤（3），最终制得黄色油状物(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，产率77%；
（4）、(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤（4）的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，其他同实施例1的步骤（4），最终制得淡黄色固体(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，产率为57%；
（5）、(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠的合成
将实施例1中步骤（5）的(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，其他同实施例1的步骤（5），最终制得黄色固体(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠，产率30%。
实施例6
4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物，其中R1为4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基)，R2为Na,R3=R4=F，即(E)-7--（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠，其的结构式如下：
(E)-7--（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠的合成，包括如下步骤：
（1）、(E)-5-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
(E)-5-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的结构式如下：
(E)-5-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯的合成方法如下：
将实施例1中步骤（1）的苯基换成4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基，即将3-苯基-2-丙烯醛换成3-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-2-丙烯醛，其他同实施例1的步骤（1），制得黄色油状物(E)-5-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯，产率80%；
（2）、(E)-7-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤（2）的(E)-5-苯基-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯换成(E)-5-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-3-羟基-2，2-二氟-戊-4-烯酸乙酯，其他同实施例1的步骤（2），最终制得黄色油状物(E)-7-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯，产率78%；
（3）、(E)-7-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤（3）的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯换成(E)-7-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯，其他同实施例1的步骤（3），最终制得黄色油状物(E)-7-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，产率71%。
（4）、(E)-7--（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7--（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7--（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
将实施例1中步骤（4）的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7-（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，其他同实施例1的步骤（4），最终制得淡黄色固体(E)-7--（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，产率为66%；
（5）、(E)-7--（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠的合成
将实施例1中步骤（5）的(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7--（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸叔丁酯，其他同实施例1的步骤（5），最终制得黄色固体(E)-7--（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基）-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸钠，产率26%；
实施例7
4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物，其中R1为苯基，R2为Na,R3=H,R4=F，即(E)-7--苯基-3,5-二羟基-4 -氟-6-庚烯酸钠，其结构式如下：
(E)-7--苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸钠的合成，包括如下步骤：
（1）、(E)-5-苯基-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
E)-5-苯基-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯的结构式如下：
(E)-5-苯基-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯的制备方法如下：
三口瓶中加入活化Zn粉（1.9g，25.6mmol）和无水四氢呋喃（22mL）,磁力搅拌下，加溴氟乙酸乙酯2（5.0g，24.6mmol），而后将3-苯基-2-丙烯醛（2.6g，19.7mmol）和四氢呋喃（22mL）的混合液加入三口瓶中，加完后，升温到60℃反应5h，加饱和NaHCO3溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，洗涤，干燥，过滤，旋除溶剂，得黄色油状物(E)-5-苯基-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯3.9g，产率79%
（2）、(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成方法如下：
氮气保护，0℃下向二异丙基胺（3.4mL，24mmol）和四氢呋喃（5mL）的混合液中加正丁基锂正己烷溶液（10.9mL,2.2mol·L-1，10.9mL），然后将温度降至-50℃左右，加乙酸叔丁酯（6.5mL,24mmol），加完后降温至-78℃，继续加步骤（1）所得的(E)-5-苯基-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯（2.05g，8.0mmol）的四氢呋喃（6mL）溶液，-78℃下反应1.5h，加NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，洗涤，干燥，过滤，旋除溶剂，得黄色油状物(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯2.1g，产率80%；
（3）、(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成方法如下：
在-60℃下，将NaBH4（0.45g，12mmol）加入5mL四氢呋喃中，滴加步骤（2）所得的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯（1.3g，4mmol）和甲醇（6mL)、四氢呋喃(5mL)的混合液15min，搅拌6h后，加NaHCO3饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，洗涤，干燥，过滤，旋除溶剂，得黄色油状物(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯0.99g，产率78%；
（4）、(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成方法如下：
将步骤（3）所得的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯0.99g（1.3g，4.0mmol）溶于15mL丙酮中，加入2，2-二甲氧基丙烷（0.76mL，1.5eq，6.2mmol），再加入催化量对甲苯磺酸（0.012g，0.07mmol），搅拌24h后，NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，洗涤，干燥，过滤，旋除溶剂，得黄色粘稠状物质，柱层析得浅黄色固体(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯0.81g，产率为60%；
（5）、(E)-7--苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸钠的合成
将步骤（4）所得的(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯（5mmol）溶于甲醇（10mL）中，加盐酸溶液（10mL）于反应体系中，搅拌10h后，碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，旋干溶剂，室温下，将NaOH（5mmol）的水（5mL）溶液，滴入5（5mmol）的乙醇（5mL）溶液中，室温下搅拌20h后，旋除溶剂，加甲苯，旋干，加水溶解后,甲基叔丁基醚萃取，旋干水层，加甲叔醚研磨抽滤，即得黄色固体(E)-7--苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸钠10.6mg，产率21%；
实施例8
4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物，其中R1为4-溴苯基，R2为Na离子,R3=H,R4=F，即(E)-7--（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸钠的结构式如下：
(E)-7--（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4氟-6-庚烯酸钠的合成，包括如下步骤：
（1）、(E)-5-（4-溴-苯基）-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
(E)-5-（4-溴-苯基）-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯的结构式如下：
(E)-5-（4-溴-苯基）-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯的合成方法如下：
将实施例7中步骤（1）的苯基换成4-溴苯基，即将3-苯基-2-丙烯醛换成3-（4-溴-苯基）-2-丙烯醛，其他同实施例7的步骤（1），制得黄色油状物(E)-5-（4-溴-苯基）-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯，产率77%；
（2）、(E)-7-（4-溴-苯基）-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-（4-溴-苯基）-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-（4-溴-苯基）-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
将实施例7中步骤（2）的(E)-5-苯基-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯换成(E)-5-（4-溴-苯基）-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯，其他同实施例7的步骤（2），最终制得黄色油状物(E)-7-（4-溴-苯基）-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯，产率81%；
（3）、(E)-7-（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
将实施例7中步骤（3）的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯换成(E)-7-（4-溴-苯基）-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯，其他同实施例7的步骤（3），最终制得黄色油状物(E)-7-（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯，产率65%。
（4）、(E)-7--（4-溴-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7--（4-溴-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7--（4-溴-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
将实施例7中步骤（4）的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7-（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯，其他同实施例7的步骤（4），最终制得淡黄色固体(E)-7--（4-溴-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4氟-6-庚烯酸叔丁酯，产率为55%；
（5）、(E)-7--（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4氟-6-庚烯酸钠的合成
将实施例7中步骤（5）的(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7--（4-溴-苯基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4氟-6-庚烯酸叔丁酯，其他同实施例7的步骤（5），最终制得黄色固体(E)-7--（4-溴-苯基）-3,5-二羟基-4氟-6-庚烯酸钠，产率23%；
实施例9
4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物，其中R1为2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基，R2为Na, R3=H,R4=F，即(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸钠，其结构式如下：
(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4氟-6-庚烯酸钠的合成，包括如下步骤：
（1）、(E)-5-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯的合成
(E)-5-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯的结构式如下：
(E)-5-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯的合成方法如下：
将实施例7中步骤（1）的苯基换成2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基，其他同实施例7的步骤（1），制得黄色油状物(E)-5-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯，产率74%；
（2）、(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯的合成，即将实施例7中步骤（2）的(E)-5-苯基-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯换成(E)-5-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3-羟基-2-氟-戊-4-烯酸乙酯，其他同实施例7的步骤（2），最终制得黄色油状物(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯，产率68%；
（3）、(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成，即将实施例7中步骤（3）的(E)-7-苯基-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯换成(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-5-羟基-3-氧代-4-氟-庚-6-烯酸叔丁酯，其他同实施例7的步骤（3），最终制得黄色油状物(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯，产率72%；
（4）、(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成
(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4氟-6-庚烯酸叔丁酯的结构式如下：
(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯的合成，即将实施例7中步骤（4）的(E)-7-苯基-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7-（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4-氟-6-庚烯酸叔丁酯，其他同实施例7的步骤（4），最终制得淡黄色固体(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4氟-6-庚烯酸叔丁酯，产率为53%；
（5）、(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4氟-6-庚烯酸钠的合成
即将实施例7中步骤（5）的(E)-7--苯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4氟-6-庚烯酸叔丁酯换成(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4氟-6-庚烯酸叔丁酯，其他同实施例7的步骤（5），最终制得黄色固体(E)-7--（2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-基）-3,5-二羟基-4氟-6-庚烯酸钠，产率30%。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所做的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物,其特征在于其结构式如下：
其中R1为脂肪族链状烷基、环烷基或芳香基团；
其中R2为烷基、氢原子或碱金属、碱土金属阳离子；
其中R3=R4=F或者R3=H, R4=F。
2.如权利要求1所述的4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物，其特征在于所述的链状烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基等链状基团。
3.如权利要求1所述的4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物，其特征在于所述的环烷基为环己基、环戊基、螺[5,5]十一烷基或脱氢萘环基等含取代基的环状基团。
4.如权利要求1所述的4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物，其特征在于所述的芳香基团为苯基、吡啶基或苯并呋喃基等含取代基的芳香基团。
5.如权利要求1所述的4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物，其特征在于所述的烷基为甲基、乙基或叔丁基。
6.如权利要求1所述的4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物，其特征在于所述的碱金属为钠或钾等、碱土金属阳离子为钠或钙等。
7.如权利要求1至6任一权利要求所述的4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物的制备方法，其特征在于制备步骤如下：
（1）、通过运用了含氟砌块法，即通过3位取代的丙烯醛1和溴二氟（或单氟）乙酸乙酯2在锌粉的作用下Reformatsky反应得到β-羟基乙酯3；
其中所述的3位取代的丙烯醛，结构式如下图所示：
其中R1为脂肪族链状烷基、环烷基或芳香基团；
（2）、步骤（1）所得的β-羟基乙酯3再在二异丙胺、丁基锂的作用下与乙酸某酯作用得到化合物4，即(E)-7- R1 -5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸某酯；
所述的乙酸某酯为乙酸叔丁酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯等；
（3）、步骤（3）所得的化合物4经硼氢化钠还原得到化合物5，即(E)-7- R1-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸某酯;
（4）、步骤（4）所得的化合物5再经双羟基保护得到化合物6，即(E)-7-- R1-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸某酯；
（5）、步骤（5）所得的化合物6再经盐酸，氢氧化钠作用即得4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物。
8.如权利要求7所述的4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物的制备方法，其特征在于：
步骤（1）中所用原料的摩尔比即3位取代的丙烯醛：溴二氟（或单氟）乙酸乙酯：锌粉=1:1.2:1.3；
步骤（2）中所用原料的摩尔比，即β-羟基乙酯：乙酸某酯：二异丙胺：丁基锂=1:3:3:3；
步骤（3）中化合物4经硼氢化钠还原得到化合物5过程中所用化合物4及硼氢化钠的摩尔比，即化合物4：硼氢化钠=1:3；
步骤（4）中化合物5再经双羟基保护得到化合物6过程中所用化合物5及2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比，即化合物5：2,2-二甲氧基丙烷：对甲苯磺酸=1:1.5：0.07；
步骤（5）中化合物6再经对盐酸，氢氧化钠作用得4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物过程中所用化合物6、盐酸及氢氧化钠的摩尔比，即化合物6：盐酸：氢氧化钠=1:1.1:1.1。
9.如权利要求7所述的4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物的制备方法过程中所得的化合物4，其特征在于其结构式如下：
其中R1为脂肪族链状烷基、环烷基或芳香基团；
其中R2为烷基、氢原子或碱金属、碱土金属阳离子；
其中R3=R4=F或者R3=H, R4=F。
10.如权利要求7所述的4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物的制备方法过程中所得的化合物6，其特征在于其结构式如下：
其中R1为脂肪族链状烷基、环烷基或芳香基团；
其中R2为烷基、氢原子或碱金属、碱土金属阳离子；
其中R3=R4=F或者R3=H, R4=F。
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