JP5812294B2 - アシロキシピラノン化合物の製造方法、アルキン化合物の製造方法及びジヒドロフラン化合物の製造方法 - Google Patents
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従って4’−エチニルd4Tおよびその中間体であるジヒドロフラン化合物を安価に大量製造する方法が依然強く望まれていた。
(1) 下記式(I):
で示されるアセチレン有機金属化合物および配位性添加物を作用させることを特徴とする下記式(IV):
上記式(I)で示されるヒドロキシピラノンに、含水有機溶媒中、アシル化剤および加水分解酵素を作用させることにより上記式(II)で示されるアシロキシピラノン化合物を製造できる。
ヒドロキシピラノンは反応系内においてラセミ化反応が同時並行的に進行している。このためヒドロキシピラノンはラセミ体であっても一方の鏡像異性体でも原料として使用できるし、原理的に生成物のアシロキシピラノン化合物の収率が50%を超えることが可能となる。
上記式(II)で示されるアシロキシピラノン化合物に上記式(III)で示されるアセチレン有機金属化合物および配位性添加物を作用させることにより、上記式(IV)で示されるアルキン化合物を製造できる。
この製造法によれば、望みの立体、すなわち、上記式(IV)で示されるアルキン化合物を、そのジアステレオマーより顕著に優先して得られる。
上記式(IV)で示されるアルキン化合物を、溶媒中、酸と水、または加水分解酵素と水を作用させることにより加水分解させ、上記式(V)で示されるジヒドロフラン化合物を合成することができる。
なお、1H−NMRおよびLCは以下の機器および条件で測定した。また、NMRは核磁気共鳴スペクトル、LCは液体クロマトグラフィーを表す。
機種:JNM−ECP300 (JEOL製)(300MHz)
測定溶媒:CDCl3
LC条件例1:反応転化率および定量分析、ならびに(2R,5R)−2−アシロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールの目的物/目的物のジアステレオマー比の分析条件
・LC:Agilent1100
・Column:Capcellpak C18 MGII 4.6*100mm 3μm
・Oven Temp:40℃
・Eluent:CH3CN,H2O
CH3CN=20%(0min.)→80%(15min.)→80%(10min.)
・Flow rate:1.2mL/min.
・Detector:UV195nm
LC条件例2:(R)−2−アシルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オンの光学純度分析条件
・LC:島津製作所LC−10A
・Column:Capcellpak C18 MGII 4.6*100mm 3μm+Chiralpak AD−RH 4.6*150mm
・Oven Temp:40℃
・Eluent:CH3CN,H2O
CH3CN=10%(0min.)→80%(20min.)→80%(10min.)
・Flow rate:1.0mL/min.
・Detector:UV195nm
窒素置換した反応容器に、6−ヒドロキシ−2H−ピラン−3(6H)−オン(すなわち、上記式(I)で示されるヒドロキシピラノン)565gおよび無水安息香酸2334gのトルエン溶液(総重量15545g)を投入し、減圧濃縮してトルエンを追加した。トルエン溶液の水分量は183ppmとなった。この反応容器に、水を22.58g、リパーゼMY−30(カンジダ・ルゴーサ由来酵素、名糖産業株式会社より市販)を1680g投入し、30℃に温調し撹拌した。反応進行を高速液体クロマトグラフィで追跡した。反応後、ろ過により固体を除去し、ろ液を10%重炭酸カリウム水溶液で洗浄、水洗浄を行い減圧濃縮した。濃縮液にトルエン252g、エタノール928gおよびヘプタン5569gを加えて晶析を行い、−5℃でろ過して上記式(II)で示される(R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オン結晶902gを得た。この結晶を塩化メチレン5575gで溶解させて分析したところ、光学純度は99.9%、収率は76.1%であった。得られた化合物の1H−NMR測定結果を下記に示す。
1H−NMR:δH(300MHz;CDCl3)8.04(d、2H)、7.60(t、1H)、7.45(t、2H)、7.02(dd、1H)、6.73(d、1H)、6.32(d、1H)、4.59(d、1H)、4.27(d、1H)
窒素置換した反応容器に、塩化メチレン6164g、トリメチルシリルアセチレン446gを加えて−60℃に冷却し、ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液(1.65mol/L)2626L、およびテトラメチルエチレンジアミン539gを滴下した。続いて、実施例1で得られた(R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オン822gの塩化メチレン溶液(総重量6477g)を滴下した。反応進行を高速液体クロマトグラフィで追跡した。反応後、酢酸と塩化メチレンの混合物を1644gおよび水5752gを加えてクエンチし、有機層を分液、10%重炭酸カリウム水溶液で洗浄、水洗浄を行い減圧濃縮した。高速液体クロマトグラフィでこの反応粗物を定量分析したところ、上記式(IV)で示される(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールが1013g含まれることがわかり、収率は84.9%であった。目的物である(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールの立体異性体生成比を求めると、目的物/目的物のジアステレオマー=229/10であった。
窒素置換した反応容器に、リパーゼMY−30を253g、リン酸水素二ナトリウム80g、リン酸二水素ナトリウム68gおよび水5.27kgを加え25℃で撹拌し、ここに実施例2で得られた(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オール1013gのt−ブチルメチルエーテル溶液(総重量9384g)を加えた。反応進行を高速液体クロマトグラフィで追跡した。反応後、反応液をろ過し、有機層を分液、10%重炭酸カリウム水溶液で洗浄、水洗浄を行い減圧濃縮した。高速液体クロマトグラフィでこの反応粗物を定量分析したところ、上記式(V)で表される(5R)−2,5−ジヒドロ−5−ヒドロキシメチル−5−((トリメチルシリル)エチニル)フラン−2−オールが620g含まれることがわかり、収率は91.9%であった。
[実施例4〜11]
下記表1に記載する重量の6−ヒドロキシ−2H−ピラン−3(6H)−オン(すなわち、上記式(I)で示されるヒドロキシピラノン)を反応容器に投入し、ヒドロキシピラノン1重量部に対して下記表1に記載する水分含量の多い溶媒を下記表1に記載する重量部加え30℃に温調した。これに、下記表1に記載するアシル化剤をヒドロキシピラノン1モル当量に対して4モル当量加え、リパーゼMY−30(カンジダ・ルゴーサ由来酵素、名糖産業株式会社より市販)をヒドロキシピラノン1重量部に対して2重量部加えて撹拌した。反応進行を高速液体クロマトグラフィで追跡した。反応終了後、リパーゼを減圧濾過により除去しろ液を減圧濃縮、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、(R)−2−アシルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オンを得た。(R)−2−アシルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オンへの転化率、その転化率になった時間(表1の転化率の欄の括弧内に示す。)、収率、光学純度を表1に示す。また、溶媒の含水量も表1の溶媒欄の括弧内に示す。なお、光学純度はキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィにより測定した。
1H−NMR:δH(300MHz;CDCl3)8.04(d、2H)、7.60(t、1H)、7.45(t、2H)、7.02(dd、1H)、6.73(d、1H)、6.32(d、1H)、4.59(d、1H)、4.27(d、1H)
1H−NMR:δH(300MHz;CDCl3)6.89(dd、1H)、6.46(d、1H)、6.24(d、1H)、4.49(d、1H)、4.20(d、1H)、2.11(s、3H)
1H−NMR:δH(300MHz;CDCl3)6.90(dd、1H)、6.49(dd、1H)、6.24(d、1H)、4.48(d、1H)、4.20(d、1H)、2.63(m、1H)、1.20(m、6H)
1H−NMR:δH(300MHz;CDCl3)6.90(dd、1H)、6.49(dd、1H)、6.24(d、1H)、4.48(d、1H)、4.20(d、1H)、2.35(m、2H)、1.63(m、2H)、1.30(m、4H)、0.85(m、3H)
下記表1に記載する重量の6−ヒドロキシ−2H−ピラン−3(6H)−オン(すなわち、ヒドロキシピラノン)を反応容器に投入し、ヒドロキシピラノン1重量部に対して下記表1に記載する水分含量の少ない溶媒を下記表1に記載する重量部加え30℃に温調した。これに、下記表1に記載するアシル化剤をヒドロキシピラノン1モル当量に対して下記表1に記載するモル当量加え、下記表1に記載する各種リパーゼをヒドロキシピラノン1重量部に対して1重量部加えて撹拌した。反応進行を高速液体クロマトグラフィで追跡した。反応終了後、リパーゼを減圧濾過により除去し、ろ液を減圧濃縮、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、(R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オンを得た。(R)−2−アシルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オンへの転化率、その転化率になった時間(表1の転化率の欄の括弧内に示す。)、収率、光学純度を表1に示す。また、溶媒の含水量も表1の溶媒欄の括弧内に示す。なお、光学純度はキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィにより測定した。
下記表2に記載する重量の6−ヒドロキシ−2H−ピラン−3(6H)−オン(すなわち、ヒドロキシピラノン)を反応容器に投入し、ヒドロキシピラノン1重量部に対して下記表2に記載する水分含量の多い溶媒を下記表2に記載する重量部加え30℃に温調した。アシル化剤として酢酸ビニルを溶媒量加え、ヒドロキシピラノン1重量部に対して各種リパーゼを1重量部加えて撹拌した。反応進行を高速液体クロマトグラフィで追跡した。反応終了後、リパーゼを減圧濾過により除去し、ろ液を減圧濃縮、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、2−アセチルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オンを得た。(R)−2−アシルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オンへの転化率、その転化率になった時間(表2の転化率の欄の括弧内に示す。)、光学純度を表2に示す。また、溶媒の含水量も表2の溶媒欄の括弧内に示す。なお、光学純度はキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィにより測定した。
6−ヒドロキシ−2H−ピラン−3(6H)−オン(すなわち、ヒドロキシピラノン)を30mg、水を飽和させたトルエン、無水安息香酸をヒドロキシピラノン1モル当量に対して2モル当量、2,6−ルチジンを1モル当量、リパーゼMY−30をヒドロキシピラノン1重量部に対して2重量部反応容器に投入、30℃に温調し撹拌し、(R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オンを得た。反応進行を高速液体クロマトグラフィで追跡した。光学純度はキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィにより測定した。この結果、8時間後の反応転化率は100%、光学純度は90.7%であった。
[実施例13]
窒素置換した反応容器にテトラヒドロフラン75mLとトリメチルシリルアセチレン4.1gを加え−55℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド・テトラヒドロフラン溶液(1.1mol/L)を37.5mL加え20分撹拌した。実施例1と同様にして得られた(R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オン7.5gをテトラヒドロフラン75mLに溶解させたものを滴下し−55℃で30分撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物/目的物のジアステレオマー=89/11であった。さらに30分撹拌し、0.1wt%リン酸水溶液を50mL加えて反応停止し、酢酸エチル50mLで抽出、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィ精製を経て、目的物である(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールを6.0g(収率55%)得た。ジアステレオマーの(2R,5S)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールは得られなかった。得られた化合物の1H−NMR測定結果を下記に示す。
(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オール:
1H−NMR:δH(300MHz;CDCl3)8.09(d、2H)、7.60(t、1H)、7.45(t、2H)、6.54(brs、1H)、6.17(d、1H)、5.93(dd、1H)、3.98(brs、2H)、2.31(s、1H)、0.20(brs、9H)
窒素置換した反応容器にジクロロメタン1mLとトリメチルシリルアセチレン77μLを加え−55℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液(1.67mol/L)を0.33mLとN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン81.7μL加えて攪拌した後、実施例1と同様にして得られた(R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オン100mgをジクロロメタン1mLに溶解させたものを滴下し−55℃で2時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物/ジアステレオマー=94/6であった。酢酸を0.3mL加えて反応停止し、目的物である生成した(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率80.4%であった。
窒素置換した反応容器にジクロロメタン1mLとトリメチルシリルアセチレン77μLを加え−55℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド・ヘキサン溶液(1.0mol/L)を0.55mL加えて攪拌した後、実施例1と同様にして得られた(R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オン100mgをジクロロメタン1mLに溶解させたものを滴下し−55℃で2時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物/目的物のジアステレオマー=92/8であった。酢酸を0.3mL加えて反応停止し、目的物である生成した(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率32.4%であった。
窒素置換した反応容器に1,2−ジメトキシエタン1mLとトリメチルシリルアセチレン77μLを加え−55℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液(1.67mol/L)を0.33mL加えて攪拌した後、実施例1と同様にして得られた(R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オン100mgを1,2−ジメトキシエタン1mLに溶解させたものを滴下し−55℃で2時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物/目的物のジアステレオマー=86/14であった。酢酸を0.3mL加えて反応停止し、目的物である生成した(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率75.6%であった。
窒素置換した反応容器にテトラヒドロフラン1mLとトリメチルシリルアセチレン77μLを加え−55℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液(1.67mol/L)を0.33mLとN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン81.7μL加えて攪拌した後、実施例1と同様にして得られた(R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オン100mgをテトラヒドロフラン1mLに溶解させたものを滴下し−55℃で3時間半撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物/目的物のジアステレオマー=88/12であった。酢酸を0.3mL加えて反応停止し、目的物である生成した(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率65.4%であった。
窒素置換した反応容器にジクロロメタン1mLとトリメチルシリルアセチレン77μLを加え−55℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液(1.67mol/L)を0.33mLとトリエチルアミン0.15mL加えて攪拌した後、実施例1と同様にして得られた(R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オン100mgをジクロロメタン1mLに溶解させたものを滴下し−55℃で2時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物/目的物のジアステレオマー=91/9であった。酢酸を0.3mL加えて反応停止し、目的物である生成した(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールの収率を定量分析法により測定したところ、48.5%であった。
窒素置換した反応容器にジクロロメタン1mLとトリメチルシリルアセチレン77μLを加え−55℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液(1.67mol/L)を0.33mLとジイソプロピルエチルアミン0.19mL加えて攪拌した後、実施例1と同様にして得られた(R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オン100mgをジクロロメタン1mLに溶解させたものを滴下し−55℃で2時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物/目的物のジアステレオマー=92/8であった。酢酸を0.3mL加えて反応停止し、目的物である生成した(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率42.8%であった。
窒素置換した反応容器にジクロロメタン1mLとトリメチルシリルアセチレン77μLを加え−55℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液(1.67mol/L)を0.33mLとトリフェニルアミン267mg加えて攪拌した後、実施例1と同様にして得られた(R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オン100mgをジクロロメタン1mLに溶解させたものを滴下し−55℃で2時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物/目的物のジアステレオマー=92/8であった。酢酸を0.3mL加えて反応停止し、目的物である生成した(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率55.3%であった。
窒素置換した反応容器にジクロロメタン1mLとトリメチルシリルアセチレン77μLを加え−55℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液(1.67mol/L)を0.33mLとヘキサメチルリン酸トリアミド94.8μL加えて攪拌した後、実施例1と同様にして得られた(R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オン100mgをジクロロメタン1mLに溶解させたものを滴下し−55℃で2時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物/目的物のジアステレオマー=93/7であった。酢酸を0.3mL加えて反応停止し、目的物である生成した(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率44.2%であった。
窒素置換した反応容器にジクロロメタン1mLとトリメチルシリルアセチレン77μLを加え−55℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液(1.67mol/L)を0.33mLとヘキサメチレンテトラミン76.4mg加えて攪拌した後、実施例1と同様にして得られた(R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オン100mgをジクロロメタン1mLに溶解させたものを滴下し−55℃で2時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物/目的物のジアステレオマー=91/9であった。酢酸を0.3mL加えて反応停止し、目的物である生成した(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率58.1%であった。
窒素置換した反応容器にテトラヒドロフラン4.4mLとトリメチルシリルアセチレン0.47gを加え−55℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液(1.56mol/L)を3.1mL加え20分撹拌した。実施例9と同様にして得られた(R)−2−アセチルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オン0.62gをテトラヒドロフラン6mLに溶解させたものを滴下し−30℃で30分撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物/目的物のジアステレオマー=60/15であった。さらに30分撹拌し、0.1wt%リン酸水溶液を5mL加えて反応停止し、酢酸エチル10mLで抽出、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィ精製を経て、目的物である(2R,5R)−2−アセチルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールを0.40g(収率39%)、ジアステレオマーの(2R,5S)−2−アセチルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールを0.04g(収率4%)得た。
[実施例23]
窒素置換した反応容器に実施例2と同様にして得られた(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールを3.0g入れテトラヒドロフラン30mLおよび水15mLに溶解させた。2N塩酸を0.3g加えて40℃で6時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィおよびTLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/1、過マンガン酸カリで検出)にて原料消失を確認し、水30mLと酢酸エチル30mLを加えて分液、5%重曹水30mLで有機層を洗浄、水30mLで洗浄、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィ精製を経て、目的の(5R)−2,5−ジヒドロ−5−ヒドロキシメチル−5−((トリメチルシリル)エチニル)フラン−2−オールを1.0g(収率49%)得た。得られた化合物の1H−NMR測定結果を下記に示す。
(5R)−2,5−ジヒドロ−5−ヒドロキシメチル−5−((トリメチルシリル)エチニル)フラン−2−オール:
1H−NMR:δH(300MHz;CDCl3)5.83−6.22(m、3H)、3.60−4.25(m、2H)、0.17−0.35(m、9H)
窒素置換した反応容器に実施例2と同様にして得られた(2R,5R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オールを2.0g入れアセトニトリル10mLに溶解させた。水8mLを加え、リパーゼPS−SD(アマノエンザイム社より市販)を0.5g投入して40℃で17時間撹拌した。酢酸エチル20mLおよび水10mLを加え分液により水層を除去、有機層を5%重曹水で洗浄、減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し目的の(5R)−2,5−ジヒドロ−5−ヒドロキシメチル−5−((トリメチルシリル)エチニル)フラン−2−オールを1.1g(収率85%)得た。
ガラス製反応容器に、アセトニトリル300mLと比較例9と同様にして得られた(2R,5R)−2−アセチルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−((トリメチルシリル)エチニル)−5−オール100gを加えて攪拌し40℃に昇温したところに、リパーゼPS10gを水400mLに溶かした水溶液を滴下し、15時間攪拌した。反応液を20℃まで冷却した後、水と酢酸エチルを加えて攪拌後分液し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、21g(収率25%)の(5R)−2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−5−(2−トリメチルシリルエチニル)−2,5−ジヒドロフランを得た。
100mgのラセミ体の2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オンを反応容器に投入し、500mgのテトラヒドロフランと500mgの20mMリン酸緩衝溶液を加え30℃に温調した。これに、下記表3に記載する各種リパーゼをラセミ体2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オンに対して下記表3に記載する重量倍加えて撹拌した。下記表3に記載する時間攪拌した後、光学純度はキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィにて(R)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オンと(S)−2−ベンゾイルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラノ−5−オンの面積比を求めた。この結果、表3に記載する各種リパーゼでは、目的とする(R)体は優先して得られないことが確認された。
Claims (6)
- R1のアシル基がベンゾイル基であり、アシル化剤が安息香酸、無水安息香酸または安息香酸エステルであることを特徴とする請求項1に記載のアシロキシピラノン化合物の製造方法。
- 前記配位性添加物がアミン化合物であることを特徴とする請求項2に記載のアルキン化合物の製造方法。
- 前記加水分解酵素がカンジダ・ルゴーサ由来のリパーゼであることを特徴とする請求項1に記載のアシロキシピラノン化合物の製造方法。
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