JPH0115510B2 - - Google Patents
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は生理活性インドールアルカロイド前駆
体の非トリプタミン部分を誘導する親規な、３−
アリル−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラ
ン−２−オン類の製造法に関するものである。 生理活性インドールアルカロイドにはビンカミ
ンやビンクリスチンなどがあるが、前者には血圧
降下や脳血管拡張作用の生理活性があり、又後者
には抗腫瘍活性があつて、ともに医療上有用な物
質である。従来、これらの化合物は天然物から抽
出して求めていたが需要が増大するにつれてその
合成法が着目され、トリプタミンを出発物質とし
た合成方法がいくつか提案されている。 ビンカミンを得る方法として、たとえば (a) トリプタミンから１−エチル１，２，３，
４，５，６，７−ヘキサハイドロ−〔２，３−
α〕−キノリジンを得、２−アセトキシメチル
アクリル酸エステルを付加し環化した後誘導す
る方法（特開昭53−13800号）。 (b) (a)の中間物に２−ブロムメチルアクリル酸エ
ステルを付加して環化した後誘導する方法（西
独特許第2330990号）。 (c) ジメチル−３−エチル−３−ホルミルピメレ
ートとトリプタミンとを縮合環化後誘導する方
法（米国特許第3454583号）。 などが提案されている。これらの方法ではいずれ
もビンカミンの収率が低く数パーセント以下であ
り、工業的製法としては難点がある。 また、ビンクリスチンを得る方法として、２−
（２−エチルベンジルオキシプロピル）コハク酸
ジエステルとトリプタミンを縮合させた後誘導さ
せる方法（J.P.Kutney et.al、J.A.C.S.、88、
4756（1956））が提供されている。 本発明者らは生理活性インドールアルカロイド
を有利に合成するためには、その前駆体であるト
リプタミン縮合体の非トリプタミン部分を得るこ
とが極めて重要であるとの認識から、入手容易な
Ｓ−グルタミン酸を出発物質として得られる５−
ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−オン
類が構造的にも興味のある物質であることに着目
し、鋭意研究を結果本発明を完成した。 すなわち本発明は、５−ヒドロキシメチルテト
ラヒドロフラン−２−オンのヒドロキシ基を保護
基で保護した後、ハロゲン化アリル類及び／又は
ハロゲン化アルキル類を有機リチウム化合物の存
在下に反応させることを特徴とする 一般式（） （式中、R1、R2はともに水素原子又は炭素数１
ないし４のアルキル基で同一でも相異なつても良
く、R3はヒドロキシ基の保護基を表す） で示される３−アリル−５−ヒドロキシメチルテ
トラヒドロフラン−２−オン類の製造法である。 この化合物においてR1及びR2の代表的置換基
は水素原子とエチル基で、R3は水素原子又はヒ
ドロキシ基の保護基として代表されるベンジル
基、トリフエニルメチル基、フラニル基、ピラニ
ル基などである。 本発明の製造可能な化合物の代表的なものとし
て、たとえば３−アリル−５−ヒドロキシメチル
テトラヒドロフラン−２−オン、３−アリル−３
−エチル−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフ
ラン−２−オン、３−（２−エチルアリル）−５−
ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−オン
及び５−ヒドロキシメチル基のヒドロキシ基保護
置換化合物が含まれる。またこの化合物はテトラ
ヒドロフラン環の３及び５の炭素が不斉炭素原子
であるからその立体異性体ができるが、特に産業
上有用な物質として、一般式 （式中R3は前の定義に同じ）で示される（3R，
5S）−３−アリル−３−エチル−５−ヒドロキシ
メチルテトラヒドロフラン−２−オンと一般式 （式中R3は前の定義に同じ）で示される（3S，
5S）−３−（２−エチルアリル）−５−ヒドロキシ
メチルテトラヒドロフラン−２−オン及びこれら
のヒドロキシ置換体があげられる。 本発明は出発物質の５−ヒドロキシメチルテト
ラヒドロフラン−２−オンのヒドロキシ基をその
保護基で保護して臭化アリルのようなハロゲン化
アリル類とリチウムイソプロピルアミド（以下単
にLDAと略記する）のような塩基性物質の存在
下に反応させて得られる。この反応は次式で示さ
れる。 （式中R1は前の定義に同じで、R′3はヒドロキシ
基の保護基、Ｘはハロゲン原子である）さらにこ
の化合物を臭化エチルのようなハロゲン化アルキ
ルを用いて同様にアルキル化すると３−アリル−
３−アルキル置換体が得られる。この後これらの
化合物のヒドロキシ保護基をはずせばヒドロキシ
メチル体が得られる。 これらのテトラヒドロフラン−２−オン誘導体
とハロゲン化化合物との反応の一実施態様につい
て述べるならば、まず冷却下にジイソプロピルア
ミンを不活性溶媒に溶解した溶液を冷却し、この
中へｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウ
ムの不活性溶媒溶液を加えて反応させLDA溶液
を得る。このLDA溶液にアルキル化しようとす
る原料の前記（）又は（）の化合物を同様に
溶解冷却し、次いで原料が（）の化合物のとき
はハロゲン化アルケニル、（）の化合物のとき
はハロゲン化アルキルを加えて反応させる。反応
終了後常法により精製工程を経て目的物を得る。
この化合物からヒドロキシ基の保護基をはずして
ヒドロキシ体を得るには酸性溶媒中で処理するこ
とによつて行えばよい。 本発明の出発物質である５−ヒドロキシメチル
テトラヒドロフランは、公知の方法たとえばM.
Taniguchiらの著述によるTetrahedron、30、
3547、（1974）に述べられている方法で得られる。
その反応式は次の通りである。 本発明の化合物が立体異性体を形成することは
すでに述べたが、その立体構造によつてこの後誘
導される生理活性インドールアルカロイドの収率
や構造は大きな影響を受ける。本発明の化合物の
立体構造はその前駆体によつて順次決定されるか
ら第一の出発物質であるグルタミン酸の構造によ
つて決定される。ここでグルタミン酸はＳ体、Ｒ
体ともに入手が可能であるが、特にこの後誘導さ
れる生理活性インドールアルカロイドを得るには
Ｓ体を用いることが必要である。グルタミン酸の
Ｓ体は安易かつ安価に入手が可能であるから、こ
のものから誘導された本発明の化合物は極めて好
都合に生理活性インドールアルカロイドの非トリ
プタミン部分の原料源とし得る特徴がある。さら
にこれらの産業上利用される有利な点について略
述すると (1) 天然物と同じ光学活性な目的物を合成でき
る。 (2) 原料の入手が容易である。 (3) 特別の反応装置や操作を用いないても合成で
き、工業的製造が可能である。 (4) 本発明の化合物から各種生理活性インドール
誘導体の非トリプタミン部分の原料源として多
目的に応用することができる。 次にＳ−グルタミン酸から本発明の化合物を経
由して生理活性インドールアルカロイドへの工程
を反応式で示す。 以下実施例及び参考例により本発明を詳細に説
明する。 参考例 （Ｓ）−５−トリフエニルメトキシメチルテト
ラヒドロフラン−２−オンの製造 （Ｓ）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフ
ラン−２−オン23.2ｇ（0.20モル）、トリフエニ
ルメチルクロライド57.3ｇ（0.21モル）及びピリ
ジン200mlをシリカゲル管をつけた反応器中に加
え、18℃で20時間撹拌して反応させると反応液は
黄褐色となり、ピリジン塩酸塩の白色結晶が折出
した。反応終了後反応液にジクロロメタン400ml
を加えて反応生成物をこの中に移行させた後、10
％塩酸水溶液200mlで３回洗浄してピリジンを塩
酸塩として水層に移行させてさらに水200mlで洗
浄した。このジクロロエタン層を重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液300mlで洗浄後水層から分取し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下にジクロロメタ
ンを留去したところ白橙色の結晶68.4ｇが得られ
た。この結晶を300mlの熱メタノールに溶解し、
冷却後析出した粗結晶を再び300mlのメタノール
で再結晶して、融点153〜154℃の白色針状結晶
39.42ｇを得た。さらに再結晶母液から融点152〜
153℃の二番晶6.25ｇを得た。このものは標題の
化合物であることがIR、NMR、MSにより確認
され、理論収率は64.39％であつた。この分折値
は次の通りであつた。 ΓIR（ν Nujol max cm-1）：1765（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：1.7〜2.2（2H、ｍ、−
CO−CH2−ＣＨ 2−）、2.3〜2.7（2H、ｍ、−CO
−ＣＨ 2−CH2−）、2.95〜3.57（2H、ｍ、−ＣＨ
２−Ｏ−Tr）4.55（1H、ｍ、−Ｏ−ＣＨ−CH2−
Ｏ−Tr）、7.1〜7.7（15H、ｍ、ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）：358（M+）、281、258、244、
243、183、165、105、99 実施例 １ （3S，5S）−３−アリル−５−トリフエニルメ
トキシメチルテトラヒドロフラン−２−オンの
製造 テトラヒドロフラン200mlに窒素気流下でジイ
ソプロピルアミン26.72ｇ（0.264モル）を加えて
−78℃に冷却し、この中へｎ−ブチルリチウム
16.91ｇ（0.264モル）を含むｎ−ヘキサン溶液
164mlを同温度に保ちながら滴下した後一旦−30
℃まで温度を上げ20分間放置してリチウムジイソ
プロピルアミンを生成させ、再び−78℃とした。
この溶液中に参考例で得た（Ｓ）−５−トリフエ
ニルメトキシメチルテトラヒドロフラン−２−オ
ン42.96ｇ（0.12モル）をテトラヒドロフラン200
mlに溶解した溶液を−78℃に保ちながら滴下し、
再び−30℃で20分間放置した。このとき溶液は淡
紅色となりエノレートアニオンの生成を知ること
ができた。その後反応液を再度−78℃とし、同温
度で臭化アリル14.52ｇ（0.12モル）を一度に加
え、反応液を除々に−30℃まで昇温し同温度で４
時間撹拌しながら反応させた。反応終了後反応液
に硫酸ナトリウム飽和水溶液150mlを加え１時間
撹拌した後テトラヒドロフラン層と水層を分離
し、水層にベンゼン200mlを加え水層の有機成分
を抽出した。テトラヒドロフラン層とベンゼン抽
出液を合わせ、この混合液を飽和食塩水200mlで
２回、５％塩酸水溶液300mlで１回、水200mlで１
回、重炭酸ナトリウム飽和水溶液200mlで１回と
順次洗浄を行つた後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。この溶液から溶媒を留去したところ淡黄色粘
性液体45.71ｇを得た。このものをIR、NMR、
MSにより分析したところ標題の化合物であるこ
とが認められた。その分析値は次の通りで、理論
収率は95.7％であつた。 ΓIR（ν neat max cm-1）：1755（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：1.7〜2.6（5H、ｍ、−
CO−ＣＨ−ＣＨ 2−、−ＣＨ 2−CH＝CH2）、3.0
〜3.4（2H、ｍ、−ＣＨ 2−Ｏ−Tr）、4.50（1H、
ｍ、−Ｏ−ＣＨ−CH2−Ｏ−Tr）、4.9〜6.2
（3H、ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ 2）、7.0〜7.7（15H、ｍ、
ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）398（M+）、321、259、258、244、
243、165、105 実施例 ２ （3R，5S）−３−アリル−３−エチル−５−ト
リフエニルメトキシメチルテトラヒドロフラン
−２−オンの製造 テトラヒドロフラン200mlに窒素気流下でジイ
ソプロピルアミン34.91ｇ（0.345モル）を加えて
−78℃に冷却し、この中へｎ−ブチルリチウム
22.10ｇ（0.345モル）を含むｎ−ヘキサン溶液
220mlを同温度に保ちながら滴下した後、−30℃ま
で昇温して20分間放置した。この溶液を−78℃に
冷却し、この中へ実施例１で得た（3S，5S）−３
−アリル−５−トリフエニルメトキシメチルテト
ラヒドロフラン−２−オン45.7ｇ（0.115モル）
をテトラヒドロフラン200mlに溶解した溶液を同
温度に保ちながら滴下し、再び−30℃にして20分
間放置すると溶液は淡紅色となりエノレートアニ
オンの生成が知られた。その後反応液を再度−78
℃としこの中へ臭化エチル62.68ｇ（0.575モル）
を一度に加えた後反応液の温度を除々にあげて室
温とし20時間撹拌を行つた。反応終了後反応生成
物に硫酸ナトリウムの飽和水溶液150mlを加えて
１時間撹拌し油層と水層を分離し、水層をベンゼ
ン200mlで抽出し、油層と抽出液を合わせた。こ
の混合液を飽和食塩水200mlで２回、ついで５％
塩酸、水溶液250mlで、水200ml、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去して黄白色飴状
物45.27ｇを得、このものに熱メタノールを加え
て溶解し、折出した結晶をさらに再結晶して黄白
色の粉末結晶29.65ｇを得た。このものはIR、
NMR、MSにより同定し標題の化合物であるこ
とを確認した。その分析値は次の通りで理論収率
は60.52％であつた。 Γ融点 138℃ ΓIR（ν neat max cm-1）：1760（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：0.87（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz、−CH2−CH3）、1.58（2H、ｇ、Ｊ＝７
Hz、−ＣＨ 2−CH3）、1.92（2H、dd、Ｊ＝９Hz、
３Hz、−ＣＨ 2−CH−Ｏ−）、2.28（2H、ｄ、Ｊ
＝７Hz−ＣＨ 2−CH＝CH2）、3.23（2H、ｄ、
Ｊ＝５Hz、−ＣＨ 2−OTr）、4.47（1H、ｍ、−Ｏ
−ＣＨ−ＣＨ 2−OTr）、4.8〜6.1（3H、ｍ、−Ｃ
Ｈ＝３Ｈ 2）、7.1〜7.7（15H、ｍ、ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）：426（M+）、384、349、259、
258、244、243、165、105 実施例 ３ （3R，5S）−３−アリル−３−エチル−５−ヒ
ドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−オン
の製造 実施例２で得た（3R，5S）−３−アリル−３−
エチル−５−トリフエニルメトキシメチルテトヒ
ドロフラン−２−オン5.12ｇ（12ミリモル）をメ
タノール80mlに溶解し、室温で撹拌しながら濃塩
酸20mlを加え２時間撹拌しながら反応させた。反
応終了後生じたトリフエニルメチルエーテルの白
色結晶をろ別し、ろ液に水50mlを加えて減圧下30
℃でメタノールを留去した。残留液をジクロロメ
タン500mlで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去して油状物1.85ｇが得られた。さら
に抽出した水層を減圧下に濃縮し、ジクロロメタ
ン300mlで再抽出して油状物200mgを得た。これら
の油状物はIR、NMRにより同定し標題の化合物
であることが確認された。その分析値は次の通り
で理論収率92.5％であつた。 ΓIR（ν neat max cm-1）：3400（OH）、1750
（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：0.93（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz−CH2−ＣＨ 3）、1.62（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz
−ＣＨ 2−CH3）、2.00（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、−Ｃ
Ｈ2−CH−Ｏ−）、2.32（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、−
ＣＨ 2−CH＝CH2）、3.63（2H、ｍ、−ＣＨ 2−
OH）、３・92（1H、br、Ｓ ＯＨ）、4.48（1H、
ｍ、−ＣＨ−CH2−OH）、4.9〜6.2（3H、ｍ、−
ＣＨ＝CH2） 実施例 ４ （3S，5S）−３−（２−エチルアリル）−５−ト
リフエニルメトキシメチルテトラヒドロフラン
−２−オンの製造 テトラヒドロフラン100mlにジイソプロピルア
ミン11.13ｇ（0.11モル）を加え窒素気流下−78
℃で撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウム7.05ｇ
（0.11モル）を含むｎ−ヘキサン溶液68mlを加え
て−30℃とし20分間放置してリチウムジイソプロ
ピルアミドを生成させた。この溶液を再び−78℃
に冷却し参考例で得た（Ｓ）−５−トリフエニル
メトキシメチルテトラヒドロフラン−２−オン
17.90ｇ（50ミリモル）を含むテトラヒドロフラ
ン溶液100mlに溶解した溶液を滴下し、−30℃で20
分間放置するとエノレートアニオンが生成し溶液
は淡黄色を呈した。再び−78℃として臭化２−エ
チルアリル7.45ｇ（55ミリモル）を一度に急速に
加えて−30℃で12時間撹拌しながら反応させた。
反応終了後硫酸ナトリウムの飽和水溶液60mlを加
え30分間撹拌して残つたリチウムジイソプロピル
アミドを分解した。テトラヒドロフランを分取
し、水層をベンゼン200mlで抽出し、この抽出液
とテトラヒドロフラン層とを合わせて飽和食塩水
100mlずつ２回洗浄後、５％塩酸200ml、飽和食塩
水100ml及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でそ
れぞれ１回ずつ洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧下に溶媒を留去して淡黄色固体20.02ｇを
得た。このものをメタノールで再結晶し白色針状
結晶10.78ｇを得分析したところ標題の化合物で
あることが確認され、理論収率は50.61％であつ
た。 ΓIR（ν Nujol max cm-1）：1760（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：1.10（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz、−CH2−ＣＨ 3）、1.85〜2.33（4H、ｍ、−
ＣＨ−CH−Ｏ−、−ＣＨ 2−CH3）、2.5〜3.6
（5H、ｍ、−ＣＨ 2−OTr、−CH2−Ｃ−ＣＨ 2−
CH）、4.56（1H、ｍ、−Ｏ−ＣＨ−CH2−
OTr）、4.83（2H、ｄ、Ｊ＝５Hz、Ｃ＝ＣＨ 2）、
7.1〜7.7（15H、ｍ、ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）：426（M+）、349、281、258、
244、243、228、215、183、165、105。
体の非トリプタミン部分を誘導する親規な、３−
アリル−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラ
ン−２−オン類の製造法に関するものである。 生理活性インドールアルカロイドにはビンカミ
ンやビンクリスチンなどがあるが、前者には血圧
降下や脳血管拡張作用の生理活性があり、又後者
には抗腫瘍活性があつて、ともに医療上有用な物
質である。従来、これらの化合物は天然物から抽
出して求めていたが需要が増大するにつれてその
合成法が着目され、トリプタミンを出発物質とし
た合成方法がいくつか提案されている。 ビンカミンを得る方法として、たとえば (a) トリプタミンから１−エチル１，２，３，
４，５，６，７−ヘキサハイドロ−〔２，３−
α〕−キノリジンを得、２−アセトキシメチル
アクリル酸エステルを付加し環化した後誘導す
る方法（特開昭53−13800号）。 (b) (a)の中間物に２−ブロムメチルアクリル酸エ
ステルを付加して環化した後誘導する方法（西
独特許第2330990号）。 (c) ジメチル−３−エチル−３−ホルミルピメレ
ートとトリプタミンとを縮合環化後誘導する方
法（米国特許第3454583号）。 などが提案されている。これらの方法ではいずれ
もビンカミンの収率が低く数パーセント以下であ
り、工業的製法としては難点がある。 また、ビンクリスチンを得る方法として、２−
（２−エチルベンジルオキシプロピル）コハク酸
ジエステルとトリプタミンを縮合させた後誘導さ
せる方法（J.P.Kutney et.al、J.A.C.S.、88、
4756（1956））が提供されている。 本発明者らは生理活性インドールアルカロイド
を有利に合成するためには、その前駆体であるト
リプタミン縮合体の非トリプタミン部分を得るこ
とが極めて重要であるとの認識から、入手容易な
Ｓ−グルタミン酸を出発物質として得られる５−
ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−オン
類が構造的にも興味のある物質であることに着目
し、鋭意研究を結果本発明を完成した。 すなわち本発明は、５−ヒドロキシメチルテト
ラヒドロフラン−２−オンのヒドロキシ基を保護
基で保護した後、ハロゲン化アリル類及び／又は
ハロゲン化アルキル類を有機リチウム化合物の存
在下に反応させることを特徴とする 一般式（） （式中、R1、R2はともに水素原子又は炭素数１
ないし４のアルキル基で同一でも相異なつても良
く、R3はヒドロキシ基の保護基を表す） で示される３−アリル−５−ヒドロキシメチルテ
トラヒドロフラン−２−オン類の製造法である。 この化合物においてR1及びR2の代表的置換基
は水素原子とエチル基で、R3は水素原子又はヒ
ドロキシ基の保護基として代表されるベンジル
基、トリフエニルメチル基、フラニル基、ピラニ
ル基などである。 本発明の製造可能な化合物の代表的なものとし
て、たとえば３−アリル−５−ヒドロキシメチル
テトラヒドロフラン−２−オン、３−アリル−３
−エチル−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフ
ラン−２−オン、３−（２−エチルアリル）−５−
ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−オン
及び５−ヒドロキシメチル基のヒドロキシ基保護
置換化合物が含まれる。またこの化合物はテトラ
ヒドロフラン環の３及び５の炭素が不斉炭素原子
であるからその立体異性体ができるが、特に産業
上有用な物質として、一般式 （式中R3は前の定義に同じ）で示される（3R，
5S）−３−アリル−３−エチル−５−ヒドロキシ
メチルテトラヒドロフラン−２−オンと一般式 （式中R3は前の定義に同じ）で示される（3S，
5S）−３−（２−エチルアリル）−５−ヒドロキシ
メチルテトラヒドロフラン−２−オン及びこれら
のヒドロキシ置換体があげられる。 本発明は出発物質の５−ヒドロキシメチルテト
ラヒドロフラン−２−オンのヒドロキシ基をその
保護基で保護して臭化アリルのようなハロゲン化
アリル類とリチウムイソプロピルアミド（以下単
にLDAと略記する）のような塩基性物質の存在
下に反応させて得られる。この反応は次式で示さ
れる。 （式中R1は前の定義に同じで、R′3はヒドロキシ
基の保護基、Ｘはハロゲン原子である）さらにこ
の化合物を臭化エチルのようなハロゲン化アルキ
ルを用いて同様にアルキル化すると３−アリル−
３−アルキル置換体が得られる。この後これらの
化合物のヒドロキシ保護基をはずせばヒドロキシ
メチル体が得られる。 これらのテトラヒドロフラン−２−オン誘導体
とハロゲン化化合物との反応の一実施態様につい
て述べるならば、まず冷却下にジイソプロピルア
ミンを不活性溶媒に溶解した溶液を冷却し、この
中へｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウ
ムの不活性溶媒溶液を加えて反応させLDA溶液
を得る。このLDA溶液にアルキル化しようとす
る原料の前記（）又は（）の化合物を同様に
溶解冷却し、次いで原料が（）の化合物のとき
はハロゲン化アルケニル、（）の化合物のとき
はハロゲン化アルキルを加えて反応させる。反応
終了後常法により精製工程を経て目的物を得る。
この化合物からヒドロキシ基の保護基をはずして
ヒドロキシ体を得るには酸性溶媒中で処理するこ
とによつて行えばよい。 本発明の出発物質である５−ヒドロキシメチル
テトラヒドロフランは、公知の方法たとえばM.
Taniguchiらの著述によるTetrahedron、30、
3547、（1974）に述べられている方法で得られる。
その反応式は次の通りである。 本発明の化合物が立体異性体を形成することは
すでに述べたが、その立体構造によつてこの後誘
導される生理活性インドールアルカロイドの収率
や構造は大きな影響を受ける。本発明の化合物の
立体構造はその前駆体によつて順次決定されるか
ら第一の出発物質であるグルタミン酸の構造によ
つて決定される。ここでグルタミン酸はＳ体、Ｒ
体ともに入手が可能であるが、特にこの後誘導さ
れる生理活性インドールアルカロイドを得るには
Ｓ体を用いることが必要である。グルタミン酸の
Ｓ体は安易かつ安価に入手が可能であるから、こ
のものから誘導された本発明の化合物は極めて好
都合に生理活性インドールアルカロイドの非トリ
プタミン部分の原料源とし得る特徴がある。さら
にこれらの産業上利用される有利な点について略
述すると (1) 天然物と同じ光学活性な目的物を合成でき
る。 (2) 原料の入手が容易である。 (3) 特別の反応装置や操作を用いないても合成で
き、工業的製造が可能である。 (4) 本発明の化合物から各種生理活性インドール
誘導体の非トリプタミン部分の原料源として多
目的に応用することができる。 次にＳ−グルタミン酸から本発明の化合物を経
由して生理活性インドールアルカロイドへの工程
を反応式で示す。 以下実施例及び参考例により本発明を詳細に説
明する。 参考例 （Ｓ）−５−トリフエニルメトキシメチルテト
ラヒドロフラン−２−オンの製造 （Ｓ）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフ
ラン−２−オン23.2ｇ（0.20モル）、トリフエニ
ルメチルクロライド57.3ｇ（0.21モル）及びピリ
ジン200mlをシリカゲル管をつけた反応器中に加
え、18℃で20時間撹拌して反応させると反応液は
黄褐色となり、ピリジン塩酸塩の白色結晶が折出
した。反応終了後反応液にジクロロメタン400ml
を加えて反応生成物をこの中に移行させた後、10
％塩酸水溶液200mlで３回洗浄してピリジンを塩
酸塩として水層に移行させてさらに水200mlで洗
浄した。このジクロロエタン層を重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液300mlで洗浄後水層から分取し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下にジクロロメタ
ンを留去したところ白橙色の結晶68.4ｇが得られ
た。この結晶を300mlの熱メタノールに溶解し、
冷却後析出した粗結晶を再び300mlのメタノール
で再結晶して、融点153〜154℃の白色針状結晶
39.42ｇを得た。さらに再結晶母液から融点152〜
153℃の二番晶6.25ｇを得た。このものは標題の
化合物であることがIR、NMR、MSにより確認
され、理論収率は64.39％であつた。この分折値
は次の通りであつた。 ΓIR（ν Nujol max cm-1）：1765（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：1.7〜2.2（2H、ｍ、−
CO−CH2−ＣＨ 2−）、2.3〜2.7（2H、ｍ、−CO
−ＣＨ 2−CH2−）、2.95〜3.57（2H、ｍ、−ＣＨ
２−Ｏ−Tr）4.55（1H、ｍ、−Ｏ−ＣＨ−CH2−
Ｏ−Tr）、7.1〜7.7（15H、ｍ、ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）：358（M+）、281、258、244、
243、183、165、105、99 実施例 １ （3S，5S）−３−アリル−５−トリフエニルメ
トキシメチルテトラヒドロフラン−２−オンの
製造 テトラヒドロフラン200mlに窒素気流下でジイ
ソプロピルアミン26.72ｇ（0.264モル）を加えて
−78℃に冷却し、この中へｎ−ブチルリチウム
16.91ｇ（0.264モル）を含むｎ−ヘキサン溶液
164mlを同温度に保ちながら滴下した後一旦−30
℃まで温度を上げ20分間放置してリチウムジイソ
プロピルアミンを生成させ、再び−78℃とした。
この溶液中に参考例で得た（Ｓ）−５−トリフエ
ニルメトキシメチルテトラヒドロフラン−２−オ
ン42.96ｇ（0.12モル）をテトラヒドロフラン200
mlに溶解した溶液を−78℃に保ちながら滴下し、
再び−30℃で20分間放置した。このとき溶液は淡
紅色となりエノレートアニオンの生成を知ること
ができた。その後反応液を再度−78℃とし、同温
度で臭化アリル14.52ｇ（0.12モル）を一度に加
え、反応液を除々に−30℃まで昇温し同温度で４
時間撹拌しながら反応させた。反応終了後反応液
に硫酸ナトリウム飽和水溶液150mlを加え１時間
撹拌した後テトラヒドロフラン層と水層を分離
し、水層にベンゼン200mlを加え水層の有機成分
を抽出した。テトラヒドロフラン層とベンゼン抽
出液を合わせ、この混合液を飽和食塩水200mlで
２回、５％塩酸水溶液300mlで１回、水200mlで１
回、重炭酸ナトリウム飽和水溶液200mlで１回と
順次洗浄を行つた後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。この溶液から溶媒を留去したところ淡黄色粘
性液体45.71ｇを得た。このものをIR、NMR、
MSにより分析したところ標題の化合物であるこ
とが認められた。その分析値は次の通りで、理論
収率は95.7％であつた。 ΓIR（ν neat max cm-1）：1755（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：1.7〜2.6（5H、ｍ、−
CO−ＣＨ−ＣＨ 2−、−ＣＨ 2−CH＝CH2）、3.0
〜3.4（2H、ｍ、−ＣＨ 2−Ｏ−Tr）、4.50（1H、
ｍ、−Ｏ−ＣＨ−CH2−Ｏ−Tr）、4.9〜6.2
（3H、ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ 2）、7.0〜7.7（15H、ｍ、
ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）398（M+）、321、259、258、244、
243、165、105 実施例 ２ （3R，5S）−３−アリル−３−エチル−５−ト
リフエニルメトキシメチルテトラヒドロフラン
−２−オンの製造 テトラヒドロフラン200mlに窒素気流下でジイ
ソプロピルアミン34.91ｇ（0.345モル）を加えて
−78℃に冷却し、この中へｎ−ブチルリチウム
22.10ｇ（0.345モル）を含むｎ−ヘキサン溶液
220mlを同温度に保ちながら滴下した後、−30℃ま
で昇温して20分間放置した。この溶液を−78℃に
冷却し、この中へ実施例１で得た（3S，5S）−３
−アリル−５−トリフエニルメトキシメチルテト
ラヒドロフラン−２−オン45.7ｇ（0.115モル）
をテトラヒドロフラン200mlに溶解した溶液を同
温度に保ちながら滴下し、再び−30℃にして20分
間放置すると溶液は淡紅色となりエノレートアニ
オンの生成が知られた。その後反応液を再度−78
℃としこの中へ臭化エチル62.68ｇ（0.575モル）
を一度に加えた後反応液の温度を除々にあげて室
温とし20時間撹拌を行つた。反応終了後反応生成
物に硫酸ナトリウムの飽和水溶液150mlを加えて
１時間撹拌し油層と水層を分離し、水層をベンゼ
ン200mlで抽出し、油層と抽出液を合わせた。こ
の混合液を飽和食塩水200mlで２回、ついで５％
塩酸、水溶液250mlで、水200ml、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去して黄白色飴状
物45.27ｇを得、このものに熱メタノールを加え
て溶解し、折出した結晶をさらに再結晶して黄白
色の粉末結晶29.65ｇを得た。このものはIR、
NMR、MSにより同定し標題の化合物であるこ
とを確認した。その分析値は次の通りで理論収率
は60.52％であつた。 Γ融点 138℃ ΓIR（ν neat max cm-1）：1760（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：0.87（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz、−CH2−CH3）、1.58（2H、ｇ、Ｊ＝７
Hz、−ＣＨ 2−CH3）、1.92（2H、dd、Ｊ＝９Hz、
３Hz、−ＣＨ 2−CH−Ｏ−）、2.28（2H、ｄ、Ｊ
＝７Hz−ＣＨ 2−CH＝CH2）、3.23（2H、ｄ、
Ｊ＝５Hz、−ＣＨ 2−OTr）、4.47（1H、ｍ、−Ｏ
−ＣＨ−ＣＨ 2−OTr）、4.8〜6.1（3H、ｍ、−Ｃ
Ｈ＝３Ｈ 2）、7.1〜7.7（15H、ｍ、ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）：426（M+）、384、349、259、
258、244、243、165、105 実施例 ３ （3R，5S）−３−アリル−３−エチル−５−ヒ
ドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−オン
の製造 実施例２で得た（3R，5S）−３−アリル−３−
エチル−５−トリフエニルメトキシメチルテトヒ
ドロフラン−２−オン5.12ｇ（12ミリモル）をメ
タノール80mlに溶解し、室温で撹拌しながら濃塩
酸20mlを加え２時間撹拌しながら反応させた。反
応終了後生じたトリフエニルメチルエーテルの白
色結晶をろ別し、ろ液に水50mlを加えて減圧下30
℃でメタノールを留去した。残留液をジクロロメ
タン500mlで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去して油状物1.85ｇが得られた。さら
に抽出した水層を減圧下に濃縮し、ジクロロメタ
ン300mlで再抽出して油状物200mgを得た。これら
の油状物はIR、NMRにより同定し標題の化合物
であることが確認された。その分析値は次の通り
で理論収率92.5％であつた。 ΓIR（ν neat max cm-1）：3400（OH）、1750
（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：0.93（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz−CH2−ＣＨ 3）、1.62（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz
−ＣＨ 2−CH3）、2.00（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、−Ｃ
Ｈ2−CH−Ｏ−）、2.32（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、−
ＣＨ 2−CH＝CH2）、3.63（2H、ｍ、−ＣＨ 2−
OH）、３・92（1H、br、Ｓ ＯＨ）、4.48（1H、
ｍ、−ＣＨ−CH2−OH）、4.9〜6.2（3H、ｍ、−
ＣＨ＝CH2） 実施例 ４ （3S，5S）−３−（２−エチルアリル）−５−ト
リフエニルメトキシメチルテトラヒドロフラン
−２−オンの製造 テトラヒドロフラン100mlにジイソプロピルア
ミン11.13ｇ（0.11モル）を加え窒素気流下−78
℃で撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウム7.05ｇ
（0.11モル）を含むｎ−ヘキサン溶液68mlを加え
て−30℃とし20分間放置してリチウムジイソプロ
ピルアミドを生成させた。この溶液を再び−78℃
に冷却し参考例で得た（Ｓ）−５−トリフエニル
メトキシメチルテトラヒドロフラン−２−オン
17.90ｇ（50ミリモル）を含むテトラヒドロフラ
ン溶液100mlに溶解した溶液を滴下し、−30℃で20
分間放置するとエノレートアニオンが生成し溶液
は淡黄色を呈した。再び−78℃として臭化２−エ
チルアリル7.45ｇ（55ミリモル）を一度に急速に
加えて−30℃で12時間撹拌しながら反応させた。
反応終了後硫酸ナトリウムの飽和水溶液60mlを加
え30分間撹拌して残つたリチウムジイソプロピル
アミドを分解した。テトラヒドロフランを分取
し、水層をベンゼン200mlで抽出し、この抽出液
とテトラヒドロフラン層とを合わせて飽和食塩水
100mlずつ２回洗浄後、５％塩酸200ml、飽和食塩
水100ml及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でそ
れぞれ１回ずつ洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧下に溶媒を留去して淡黄色固体20.02ｇを
得た。このものをメタノールで再結晶し白色針状
結晶10.78ｇを得分析したところ標題の化合物で
あることが確認され、理論収率は50.61％であつ
た。 ΓIR（ν Nujol max cm-1）：1760（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：1.10（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz、−CH2−ＣＨ 3）、1.85〜2.33（4H、ｍ、−
ＣＨ−CH−Ｏ−、−ＣＨ 2−CH3）、2.5〜3.6
（5H、ｍ、−ＣＨ 2−OTr、−CH2−Ｃ−ＣＨ 2−
CH）、4.56（1H、ｍ、−Ｏ−ＣＨ−CH2−
OTr）、4.83（2H、ｄ、Ｊ＝５Hz、Ｃ＝ＣＨ 2）、
7.1〜7.7（15H、ｍ、ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）：426（M+）、349、281、258、
244、243、228、215、183、165、105。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−
２−オンのヒドロキシ基を保護基で保護した後、
ハロゲン化アリル類及び／又はハロゲン化アルキ
ル類を有機リチウム化合物の存在下に反応させる
ことを特徴とする 一般式（） （式中、R1、R2はともに水素原子又は炭素数１
ないし４のアルキル基で同一でも相異なつても良
く、R3はヒドロキシ基の保護基を表す） で示される３−アリル−５−ヒドロキシメチルテ
トラヒドロフラン−２−オン類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5074380A JPS56147780A (en) | 1980-04-17 | 1980-04-17 | 3-allyl-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ones |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5074380A JPS56147780A (en) | 1980-04-17 | 1980-04-17 | 3-allyl-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56147780A JPS56147780A (en) | 1981-11-16 |
| JPH0115510B2 true JPH0115510B2 (ja) | 1989-03-17 |
Family
ID=12867313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5074380A Granted JPS56147780A (en) | 1980-04-17 | 1980-04-17 | 3-allyl-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ones |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56147780A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56150078A (en) * | 1979-12-22 | 1981-11-20 | Dynamit Nobel Ag | Substituted lactone, its manufacture and pentanecarboxylic acid derivative |
-
1980
- 1980-04-17 JP JP5074380A patent/JPS56147780A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56150078A (en) * | 1979-12-22 | 1981-11-20 | Dynamit Nobel Ag | Substituted lactone, its manufacture and pentanecarboxylic acid derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56147780A (en) | 1981-11-16 |
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