JPH024595B2 - - Google Patents

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JPH024595B2
JPH024595B2 JP55056677A JP5667780A JPH024595B2 JP H024595 B2 JPH024595 B2 JP H024595B2 JP 55056677 A JP55056677 A JP 55056677A JP 5667780 A JP5667780 A JP 5667780A JP H024595 B2 JPH024595 B2 JP H024595B2
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JP
Japan
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tryptamine
reaction
product
formula
solvent
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JP55056677A
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English (en)
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JPS56152480A (en
Inventor
Seiichi Takano
Kuniro Ogasawara
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Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Original Assignee
Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（3S，5S）―３―（２―エチルアリ
ル）―５―ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン
―２―オン誘導体とトリプタミンとからインドー
ルアルカロイド前駆体を製造する方法に関するも
のである。 インドールアルカロイドたとえばビンクリスチ
ンは抗かいよう活性を持つた医療上有用な物質で
ある。従来、この化合物は天然物から抽出して求
められていたが、近年需用が増大するにつれて、
その合成法が着目され、トリプタミンを出発原料
とした合成法として２―（２―エチルペンジルオ
キシプロピル）コハク酸ジエステルとトリプタミ
ンとを縮合させた後誘導する方法（J.P.Kutney
etc.J.A.C.S，88，4757（1956））が提供されてい
る。 本発明者らはビンクリスチンのベルバナミン部
分を得べく鋭意研究し、原料源として入手容易な
Ｓ―グルタミン酸から得られる５―ヒドロキシメ
チルテトラヒドロフラン―２―オンの誘導体とト
リプタミンとの縮合物がこの目的にそうことを見
出し本発明を完成した。 すなわち本発明は、（3S，5S）―３―（２―エ
チルアリル）―５―ヒドロキシメチルテトラヒド
ロフラン―２―オン誘導体とトリプタミンとを反
応させることを特徴とする生理活性インドールア
ルカロイド前駆体の製造方法に関するものであ
る。 さらに本発明を詳細に説明すれば、構造式 で示されるインドールアルカロイド前駆体の製造
方法において、 ａ 第一工程 一般式 （式中Ｒはヒドロキシ基の保護基）で示される
（3S，5S）―（２―エチルアリル）―５―ヒドロ
キシメチルテトラヒドロフラン―２―オン誘導体
とトリプタミンとを溶媒中トリアルキルアルミニ
ウムの存在下に反応させて一般式 （式中Ｒは前の定義に同じ）で示されるトリプ
タミン縮合物を得る工程 (b) 第二工程 第一工程で得た（）の化合物を溶媒中鉱酸で
処理してヒドロキシ基を保護したRO―をHO―
とする工程 ｃ 第三工程 第二工程の生成物を溶媒中で酸化して構造式 で示されるトリプタミン―Ｎ―置換アルケニルア
ルデヒド体を得る工程 ｄ 第四工程 第三工程の（）の化合物を溶媒中で脱水触媒
の存在下に脱水環化する工程 の(a)から(d)までの四工程からなるインドールアル
カロイド前駆体の製造方法を提供するものであ
る。 本発明方法の実施態様を例示すれば、 (i) 第一工程 トリプタミンをベンゼンのような不活性溶媒に
懸濁させ、この中へトリエチルアルミニウムのよ
うなトリアルキルアルミニウムの不活性溶媒の溶
液を加えてトリプタミンが溶解するまで撹拌を行
う。トリプタミンが溶けたらこの中へベンゼンに
溶解した（3S，5S）―（２―エチルアリル）―
５―ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン―２―
オン誘導体を加えて反応を行う。この反応は室温
で５時間程度で完了する。 (ii) 第二工程 第一工程の生成物をメタノールで代表される低
級アルコールのような水性極性溶媒中に溶解し、
鉱酸を加えて反応させることによつて行われる。
この反応は室温で１時間位で完了する。 (iii) 第三工程 第二工程の生成物をメタノールで代表される低
級アルコールのような溶媒に溶解し、過沃素酸ナ
トリウムのような酸化剤で酸化しヒドロキシ基を
アルデヒドとする。この反応は通常氷冷下に酸化
剤を加えた後室温で数時間反応させることによつ
て達せられる。 (iv) 第四工程 第三工程の生成物をベンゼンのような不活性溶
媒中トルエンスルホン酸のような脱水触媒の存在
下に脱水反応を行うことによつて行われる。この
反応は脱水反応であるから水を系外へ排出すをこ
とが好ましい。前記方法以外に鉱酸とアルコール
によつても行うことができる。 本発明方法において出発物質として用いられる
前記一般式（）の（3S，5S）―３―（２―エ
チルアリル）―５―ヒドロキシメチルテトラヒド
ロフラン―２―オン類は新規化合物で、後記の反
応式で示すごとくＳ―グルタミン酸から公知の方
法（M.Taniguchi etc；Tetrahedron，30，3547
（1974））によつて（5S）―５―ヒドロキシテト
ラヒドロフラン―２―オンを得、さらにアルケニ
ル化することによつて得られる。 本発明方法で得た前記構造式（）のインドー
ルアルカロイド前駆体は各種のインドールアルカ
ロイドに誘導されるが、たとえばこのものからジ
ヒドロクレバミンを経てベルバナミンを合成し、
これとビンドリンとを縮合させてビンクリスチン
を得ることができる。 本発明方法及び本発明方法で得られた化合物か
ら誘導される化合物についてその特徴をあげるな
らば (1) 天然物と同じ光学活性は目的物を合成でき
る。 (2) 他の従来法に比べ各ルートの合成収率が格段
に向上している。 (3) 原料の入手が容易である。 (4) 他の従来法に比べ反応操作が容易であり工業
的に可能な製造法である。 (5) 中間体は（又は本物質は）、各種生理活性イ
ンドール誘導体として多目的に応用することが
可能である。 である。 以下グルタミン酸を出発物質とし、本発明方法
を経てピンクリスチンに至る反応式で示すと 以下実施例及び参考例により本発明を詳細に説
明する。 参考例 １ （Ｓ）―５―トリフエニルメトキシメチルテト
ラヒドロフラン―２―オンの製造 （Ｓ）―５―ヒドロキシメチルテトラヒドロフ
ラン―２―オン23.2ｇ（0.20モル）、トリフエニ
ルメチルクロライド57.3ｇ（0.21モル）及びピリ
ジン200mlをシリカゲル管をつけた反応器中に加
え、18℃で20時間撹拌して反応させると反応液は
黄カツ色となり、ピリジン塩酸塩の白色結晶が析
出した。反応終了後反応液にジクロロメタン400
mlを加えて反応生成物をこの中に移行させた後、
10％塩酸水溶液200mlで３回洗浄してピリジンを
塩酸塩として水層に移行させてさらに水200mlで
洗浄した。このジクロロメタン層を重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液300mlで洗浄後水層から分取し無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下にジクロロメタ
ンを留去すると白橙色の結晶68.4ｇを得た。この
結晶を300mlの熱メタノールに溶解し冷却後析出
した粗結晶を再び300mlのメタノールで再結晶し
て融点153〜154℃の白色針状結晶39.42ｇを得た。
さらに再結晶母液から融点152〜153℃の二番晶
6.25ｇを得た。このものは標題の化合物であるこ
とがIR，NMR，MSにより確認され、理論収率
は64.39％であつた。この分析値は次の通りであ
つた。 Γ IR（ν Nujol max cm-1）：1765（ラクト
ン） Γ NMR（δ（CDCl3）ppm）：1.7〜2.2（2H，ｍ，
―CO―CH2―ＣH2 ―），2.3〜2.7（2H，ｍ，―CO
―ＣH2 ―CH2―），2.95〜3.57（2H，ｍ，―ＣH2
―Ｏ―Tr），4.55（1H，ｍ，―Ｏ―ＣＨ―CH2―
Ｏ―Tr），7.1〜7.7（15H，ｍ，ArH） Γ MS（ｍ／ｅ）：358（M+），281，258，244，
243，183，165，105，99 参考例 ２ （3S，5S）―３―（２エチルアリル）―５―
トリフエニルメトキシメチルテトラヒドロフラ
ン―２―オンの製造 テトラヒドロフラン100mlにジイソプロピルア
ミン11.13ｇ（0.11モル）を加え窒素気流下−78
℃で撹拌しながらｎ―ブチルリチウム7.05ｇ
（0.11モル）を含むｎ―ヘキサン溶液68mlを加え
て−30℃とし20分間放置してリチウムジイソプロ
ピルアミドを生成させた。この溶液を再び−78℃
に冷却し、参考例１で得た（Ｓ）―５―トリフエ
ニルメトキシメチルテトラヒドロフラン―２―オ
ン17.90ｇ（50ミリモル）を含むテトラヒドロフ
ラン溶液100mlに溶解した溶液を滴下し、−30℃で
20分間放置するとエノレートアニオンが生成し、
溶液は淡黄色を呈した。再び−78℃として臭化２
―エチルアリル7.45ｇ（55ミリモル）を一度に急
速に加えて−30℃で12時間撹拌しながら反応させ
た。反応終了後硫酸ナトリウムの飽和水溶液60ml
を加え30分間撹拌して残つたリチウムジイソプロ
ピルアミドを分解した。テトラヒドロフランを分
取し、水層をベンゼン200mlで抽出し、この抽出
液とテトラヒドロフラン層とを合わせて飽和食塩
水100mlずつ２回洗浄後さらに５％塩酸200ml、飽
和食塩水100ml及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶
液でそれぞれ１回ずつ洗浄後無水硫酸ナトリウム
で乾燥し減圧下に溶媒を留去して淡黄色固体
20.02ｇを得た。このものをメタノールで再結晶
し白色針状結晶10.78ｇを得分析したところ標題
の化合物であることが確認され、理論収率は
50.61％であつた。 Γ IR（ν Nujol max cm-1）：1760（ラクト
ン） Γ NMR（δ（CDCl3）ppm）：1.10（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz，―CH2―ＣH3 ），1.85〜2.33（4H，ｍ，
―ＣH2 ―CH―Ｏ―，ＣH2 ―CH3）、2.5〜3.6
（5H，ｍ，―ＣH2 ―OTr，―CH2―Ｃ―ＣH2 ―
ＣＨ），4.56（1H，ｍ，―Ｏ―ＣＨ―CH2―
OTr），4.83（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｃ＝ＣH2 ），
7.1〜7.7（15H，ｍ，ArH） Γ MS（ｍ／ｅ）：426（M+），349，281，258，
244，243，228，215，183，165，105 実施例 １ ３，５―置換テトラヒドロフラン―２―オンと
トリプタミンとの反応（第一工程） 窒素気流下トリプタミン2.4ｇ（15ミリモル）
をベンゼン50mlに懸濁させ、室温でトリエチルア
ルミニウムの15％ｗ／ｖ ｎ―ヘキサン溶液30ml
（トリエチルアルミニウム39ミリモルを含む）を
加えたところ溶液が淡赤色となり、トリプタミン
が溶解した。次いでこの溶液に（3S，5S）―３
―（２―エチルアリル）―５―トリフエニルメト
キシメチルテトラヒドロフラン―２―オン5.32ｇ
（15ミリモル）をベンゼン25mlに溶解して加え、
室温で５時間撹拌して反応させた。 反応終了後硫酸ナトリウムの飽和水溶液で未反
応のトリエチルアルミニウムを分解し、生成した
白色沈澱を別後水とベンゼン層を分離した。水
層をベンゼン100mlで抽出操作を行ないこの抽出
液と前のベンゼンとを合わせて、水50ml、５％塩
酸水溶液50ml、重炭酸ナトリウム飽和水溶液50ml
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
ベンゼンを留去すると淡黄色の結晶6.49ｇを得
た。このものを分析したところその結果は次の通
りで、前記構造式（）の化合物であることが確
認され、収率は73.8％であつた。 Γ IR（ν neat max cm-1）：3400（NH），
3280（OH），1640（NHCO） Γ NMR（δ（CDCl3）ppm）：0.95（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz，―CH2―ＣH3 ）、4.75（2H，ｓ，―CH＝
ＣH2 ），5.90（1H，ｔ，br，Ｊ＝６Hz，―ＮＨ―
CO），7.0〜7.8（19H，ｍ，ベンゼン核）、8.11
（1H，Ｓ，br，インドール核のNH） Γ MS（ｍ／ｅ）586（M+），569，344，343，
325，313，295，244，243，185，165，159，143，
130 実施例 ２ 実施例１で得た（）の化合物のヒドロキシ保
護基の遊離（第二工程） 実施例１の生成物1.0ｇ（1.7ミリモル）をメタ
ノール20mlに溶解し濃塩酸４mlを加え１時間室温
で撹拌した。反応終了後生じた白色結晶を別
し、メタノールで洗浄した後液とともに室温減
圧下に濃縮した。残留物にジクロロメタン200ml
を加えて抽出し、飽和食塩水50mlで２回、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液70mlでそれぞれ洗浄した後
無水硫酸ナトリウムで乾燥後ジクロロメタンを留
去して暗黒色で油状の粗製物570mgを得た。この
ものの分析値は次記の通りで構造式（）の化合
物のヒドロキシ体であることが確認され、収率は
97.5％であつた。 Γ IR（ν neat max cm-1）：3275（インドー
ル核のNH）、1640（NHCO） Γ NMR（δ（CDCl3）ppm），1.05（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz，―CH2―ＣH3 ），4.08（1H，ｓ，br，
OH），4.80（2H，ｓ，br，―Ｃ＝ＣH2 ），6.65
（1H，ｓ，br，ＮＨＣ＝Ｏ），7.0〜7.6（19H，ｍ，
ベンゼン核），9.05（1H，ｓ，br，インドールの
NH） 実施例 ３ トリプタミンのＮ―置換アルケニルケトアルデ
ヒド体の製造（第三工程） 実施例２の粗製物550mg（1.6ミリモル）をメタ
ノール10mlに溶解し、この溶液に過沃素酸ナトリ
ウム190mg（1.6ミリモル）を水４mlに溶かした溶
液を氷冷下に加え室温にもどしながら５時間撹拌
して反応を行つた。反応終了後ジクロロメタン
100mlで反応生成物を抽出し、水20mlで洗浄後無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロ
ロメタンを留去してカツ色の粗製物480mgを得た。
分析の結果は次の通りで構造式（）の化合物で
あることが確認され、収率は88.3％であつた。 Γ IR（ν neat max cm-1）：3320（インドー
ルのNH），1650（NHCO） Γ NMR（ν（CDCl3）ppm）：1.06（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz，―CH2―ＣH3 ），4.88（2H，ｓ，ＣH2 ＝
Ｃ），6.13（1H，ｓ，br，ＮＨCO），7.0〜7.9
（19H，ｍ，ベンゼン核）、8.80（1H，ｓ，br，イ
ンドールのNH），9.75（1H，ｓ，CHO） 実施例 ４ 環化反応による生理活性インドールアルカロイ
ド前駆体の製造方法（第四工程） 実施例３で得た粗製物全部をパラトルエンスル
ホン酸50mgの存在下にベンゼン20ml中窒素気流下
還流させて反応を行つた。反応後ベンゼン100ml
を加え、重炭酸ナトリウムの飽和溶液30mlで洗浄
後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下にベンゼン
を留去してカツ色の粗製物400mgを得た。このも
ののTLCによるスポツトは標準品と一致し、IR，
NMRによる分析に次のような結果が得られ、目
的物である前記構造式（）の化合物であること
が認められ、収率は88.3％であつた。 Γ IR（ν neat max cm-1）：3280（NH），
1665（NHCO） Γ NMR（δ（CDCl3）ppm）：1.06（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz，―CH2―ＣH3 ），4.85（2H，ｓ，―CH＝
ＣH2 ），7.1〜7.7（4H，ｍ，インドールのベンゼ
ン核）、8.85（1H，ｓ，br，ＮＨ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 で示されるインドールアルカロイド前駆体を得る
    に際し、 ａ 一般式 〔式中Ｒはヒドロキシ基の保護基〕で示される
    （3S，5S）―（２―エチルアリル）―５ヒドロキ
    シメチルテトラヒドロフラン―２―オン誘導体と
    トリプタミンとを溶媒中トリアルキルアルミニウ
    ムの存在下に反応させて一般式 〔式中Ｒは前の定義に同じ〕で示されるトリプ
    タミン縮合物を得る工程 ｂ (a)の生成物を溶媒中鉱酸で処理してヒドロキ
    シ基の保護基をはずして前記式のRO―を
    HO―とする工程 ｃ (b)の生成物を溶媒中で酸化して構造式 で示されるトリプタミン―Ｎ―置換アルケニル
    アルデヒド体を得る工程 (d) (c)の生成物を溶媒中脱水触媒の存在下に脱水
    環化する工程 の(a)から(d)の四工程からなることを特徴とするイ
    ンドールアルカロイド前駆体の製造方法。
JP5667780A 1980-04-28 1980-04-28 Production of precursor of indole alkaloid Granted JPS56152480A (en)

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