SU999977A3 - Способ получени 3,3-этилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9-ен-5,17-диона - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,3-ЭТИЛЕНДИОКСН .-4,5-СЕКО-19-НОРАВДРОСТ-9-ЕН-5,17-ДИОНА - . .-. I .- --Изобретение относитс  к/усовер- шенствованному способу получени  3,3-этилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9-ен-5 ,17-диона формулы который находит применение в качестве промежуточного продукта в синтезе фармакологически активных стероидов Известен способ получени  3,3-этилендиокси-4 ,5-секо-19-норандрост-9-ен-5 ,17-диона формулы (I), заключающийс  в том, что 3,3-этилендиокси-5-оксо-17 -окси-4 ,5-сёкоэстта окисл ют раствором хромового ангидрида в серной кислоте в ещётоне прИ; , 3 ,3-Этилeндиoкcи-17j -oкcи-5-oкco-4 , 5-секоэстра-9-ен получают из 1-окси-4-(2-карбоксиэтил)-7а-метилгидриндан-3-она , который нагреванием в уксусном ангидриде с ацетатом натри  превращают в rf -лактон 1-ацетокси-4-(2-карбоксиэтил ) -7а-метил-3а,4,7,7а-тетрагидроиндана . Последний, подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением общей формулы (II) где X - хлор или бром, в простом эфире при , и полученное вещество обрабатьшают щёлочью в водном спирте при температуре кипени  Недостатком иэвест юг6 способа  вл етс  относительно невысокий выход целевого продукта. Цель изобретени  - повышение выхода целевого продукта. Поставленна  цель дрстигаетс  тем, что согласно способу получени  3,З-зтилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9-ен-5 ,17-диона формулы (I) 4-(2-карбокси9тил)-7а-метилгидриндан-1 ,5-дион подвергают взаимодействию с пивалоилхлоридом в присутствии третичного амина и полученный смешанный ангидрид формулы обрабатывают магнийорганическим сое динением общей формулы (Г1) в прост эфире при -80 - -55с с последующим нагреванием полученного соединени  формулы г io в водном спирте в присутствии основ ни  при температуре кипени  с последующим выделением целевых продуктов известным методом. Причем в качестве третичного ами на предпочтительно используют три тиламин . Отличительными признаками способ  вл ютс  использование в качестве производного 4-(2-карбоксиэтил)-7а-метилгидриндан-5-она 4-(2-карбокси этил) -7а-метил гидриндан-1,5-диона, который подвергают взаимодействию с пивалоилхлоридом в присутствии третичного амина и взаимодействие полу ченного смешанного ангидрида формулы (III) СОНг)2СОСС()з с магнийорганическим соединением формулы (II) при -80 - -55°С с образованием соединени  формулы (ly) Предпочтительно пивалоилхлорид и амин используют приблизительно в эквимол рных количествах. .Реакцию ацилировани  осуществл ют в инертном органическом растворителе, например в простом эфире, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране. Тетрагидрофуран особенно предпочтителен. Примен ние простого эфира в этой стадии ре акции и отсутствие значительного избытка хлорангидрида и амина позво л ют осуществить следующую стадию добавлени  реактива Гринь ра в том же растворителе без необходимости очистки смешанного ангидрида или от делени  -образовавшейс  хлористоводо родной соли третичного амина. Стадию образовани  смешанного ангидрида формулы (III) осуществл ю при температуре приблизительно -50 + 20с, наиболее предпочтительно -30 , в течение приблизительно от 15 мин до 2 ч. Ход реакции образовани  смешанного ангидрида контролируют по осаждению из реакционной смеси хлоргидрата триэтиламина Смешанный ангидрид отдел ют от растворител  фильтрованием и испарением , однако предпочтительно не отдел ть это промежуточное соединение, а непосредственно использовать тетрагидрофурановый раствор смешанного ангидрида в следующей, стадии процессов . Предпочтительно реактив Гринь ра общей формулы (II) примен ют в виде раствора в тетрагидрофуране концентрацией 0,5-2,0 М, предпочтительно около 1,0 М. Реактив Гринь ра добавл ют к раствору смешанного ангидрида при -70 - -65. Соединение формулы (IV) подвергают циклизации в трициклическое соединение формулы (I) в присутствии основани . Циклизацию в щелочной среде осуществл ют с применением гидроокиси натри  или гидроокиси кали  в среде водного растворител , предпочтительно в среде водного спиртового растворител , например водного раствора метанола. Хот  количество щелочи по отношению к соединению (IV) не имеет решающего значени , предпочтительно примен ть основание в 210-кратном мол рном избытке. Реакцию циклизации осуществл ют при 40-80 С, лучше всего при температуре кипени  водно-спиртовбго раств.орител . Реакцию осуществл ют в атмосфере инертного газа, например азота. Применение изобретени  без отделени  или очистки промежуточных соединений позвол ет получить приблизительно 80% выход трициклического соединени  формулы (I). Пример. Раствор 5 г (+) 7а Ь-метил-2 ,3, Sad, 4, 5 ,б,7,7a-oктaгидpo-lH-индeн-l , 5-дион-4сС- (3-пропионовой кислоты) с т.пл. 108-109С в 48 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) и 2,12 г триэтиламина охлаждают в атмосфере азотэ до . После перемешивани  в.течение 5 мин при -30 ввод т шприцом 2,56 г триметилацетилхлорида . Смесь оставл ют Harpei ватьс  до -20 и перемешивают при этой температуре в течение 30 мин, Аликвотную часть фильтруют и упаривают досуха. Полученный смешанный ангидрид ( + ) -7а| -метил-2,3,,4,5, 6,7 ,7а-октагидро-1Н-инден-1,5-дион-4о1 .-(3-пропионовой кислоты) и пивалевой кислоты показывает следующие характеристические пики в ИК-спектре: 1820, 1745, 1710, 1010 и 1040 см, Реакционную смесь охлаждают до и добавл ют в течение 40 мин 22,1 мл 0,95м реактива Гринь ра в

Claims (1)

1. / Формула изобретения 1. Способ получения 3,3-этилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9-ен-5,17-, -диона формулы