CS212220B2 - Method of making the 3,3-ethylendioxy-4,5-seko-19-norandrost-9-en-5, 17-dione - Google Patents

Method of making the 3,3-ethylendioxy-4,5-seko-19-norandrost-9-en-5, 17-dione Download PDF

Info

Publication number
CS212220B2
CS212220B2 CS794117A CS411779A CS212220B2 CS 212220 B2 CS212220 B2 CS 212220B2 CS 794117 A CS794117 A CS 794117A CS 411779 A CS411779 A CS 411779A CS 212220 B2 CS212220 B2 CS 212220B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
chem
mixed anhydride
grignard reagent
Prior art date
Application number
CS794117A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary F Cooper
Horn Albert R Van
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of CS212220B2 publication Critical patent/CS212220B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Tato sloučenina se způsobem podle vynálezu vyrobí tak, Se se v prvém stupni na sloučeninu vzorce II;
(II) působí chloridem kyseliny pivalové za přítomnosti terciárního aminu, vzniklý smíšený anhydrid vzorce III, ч
(III)
C-O-C-C(CH3b
II II o o se . v druhém stupni nechá reagovat s Grignardovým činidlem obecného vzorce
kde
X znamená atom chloru nebo bromu, v éterovém rozpouštědle při teplotě -55 až -80'°C a na reakční směs se potom působí vodou za vzniku sloučeniny vzorce IV,
která se v třetím stupni nechá reagovat s bází ve vodném prostředí při teplotě 50 až 80 °C pro získání sloučeniny uvedeného vzorce I.
Způsob podle vynálezu spočívá tedy ve tříttupnové syntéze a jmenooitě zahrnuje:
a) převedení sloučeniny vzorce II na její smíšený anlhydrid s trmety^-octovou kyselinou (kyselinou p^nlovou^
b) adici Grignardova činidla na tento smíšený anhydrid a
c) cyklizací na - tricyklickou sloučeninu vzorce I.
Klíčový stupeň Grignardovy adice na smíšený ariýydrid vede k mimořádně vysokým výtěžkům žádaného edičního produktu a je proti očekávání překvapivě lepší při srovnání s identickým zpracováním, při kterém se však používá smíšených antydridů jiných ýyselin.
Způsob podle vynálezu detailněji ilustruje také toto reakční schéma:
V prvním stupni se známá bicyklická diketopropionová kyselina obecného vzorce II převádí na smíšený anhydrid s kyselinou pivalovou. Tento smíšený anhydrid má obecný vzorec III. Reakce se provádí zpracováním výchozí kyseliny obecného vzorce II s trimetylacetylchloridem (chloridem kyseliny pivalové) za přítomnosti terciárního aminu, s výhodou trialkylminu, nejvýhodnnji trietyaminu. Ačkuotv poměry reakčních složek se mohou pohybovat v jistých mezích, je výhodné, když se sloučenina obecného vzorce II, chlorid kyseliny pivalové a amin použíwIí v přibližně dlvimoSárních minostvích. ' Reakce se s výhodou provádí ·v inertním organickém rozpouštědle, například v éteru, jako je dietyléter nebo tdtгαlyrirsfšrαn. Zvláště výhodným rozpouštědlem je tdtrα^yirsfšrαn. Jestliže se v tomto reakčním stupni použije éter a jestliže se nepovije příliš velkého nadbytku chloridu kyseliny · a aminu, je možné násleíuuící reakční stupen - Grignardovu adici - provést ve stenném rozpouštědlovém systému, aniž se musí smíšený anhydrid čistit nebo aniž se musí odstranit vzniklý hydrochlorid aminu.
ReakSní stupen, ve kterém se vyrábí smíšený anhydrid, se provádí za teploty v rozmezí od -50 do 20 °C, nejvýhodnnji v rozmezí od -30 do -10 °C, po dobu asi do 15 minut do 2 hodin, nejvýhodnnji asi od 15 minut do 45 minut. Výhodným je takové uspořádání, při kterém se jako amin používá trietyamin a při kterém se po reakci, kterou se vyrobí vysráží z reakční smési hydrochlorid trietylminš.
Smíšený anhydrid se izoluje filtrací a odpařením rozpo^těd^. Obvykle je však výhodná, když se tento meeiprodukt ncizoluje, ale když se vyižije 1^г^у^г of uranový roztok nebo smíšený anhydrid přímo v následujícím reakčním stupni.
V'dalším reakčním stupni se smíšený anhydrid obecného vzorce III zpracuje s Grignardovým činidlem obecného vzorce v němí X znamená atom chloru nebo bromu, tj. s Grignardoiýým činidlem, které se vyrobí z dttlenkdtαlš 5-chlor-2-pentÉnionu nebo etylenketalu ^-brom^l^-pentanonu, s výhodou prvního ze jmenovaných. Ačkooiv poměry Grignardova činidla a smíšeného anhydridu nejsou příliš kritické, pro dosažení vysokého stupně selektivity je výhodně používat přibližně ekvimooárních minoství těchto reakčních složek. Grignardovo činidlo se vyrábí stenidardním způsobem z odpovídajícího halogenketalu podle metody, kterou popisuje C. P. Forbes a spoo.: J. Chem.
Soc., Perkins I, 2 353 (1977)· Grignardovo činidlo se s výhodou používá jako roztok v tetrahydrofuranu, v koncentraci přibližně 0,5 až 2,0 Jí, s výhodou 1,0 M. Obecně je výhodné, když se Grignardovo Činidlo přidává do roztoku smíšeného anhydridů za teploty asi -60 až -55 °C, nejvýhodněji za teploty asi -70 až -65 °C. Je výhodné, když po ukončení přidávání reakce pokračuje po dobu asi od 30 minut do 2 hodin, s výhodou po dobu asi 1 hodiny. Je výhodné nechat reakční směs ohřát asi na -30 až -10 °C před tím, než se reakční směs smíchá s vodou.
Zpracováním reakční směsi obvyklým způsobem se získá triketoketal obecného vzorce IV.
V posledním stupni se sloučenina obecného vzorce IV cyklizuje za přítomnosti báze na tricyklickou sloučeninu obecného vzorce I. Bazická cyklizace se s výhodou provádí hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, v prostředí vodného rozpouštědla, nejvýhodněji v prostředí vodného alkoholického rozpouštědla, jako je například vodný etanol. Ačkoliv množství alkálie ve vztahu ke sloučenině obecného vzorce IV není příliš kritické, obvykle je výhodné používat báze, nejvýhodněji asi dvou až asi desetinásobku (tj. desetinásobný molární nadbytek). Cyklizační reakce se provádí za teploty asi od 40 do 60 °C, nejvýhodněji za teploty varu vodného alkoholického prostředí, a po dobu asi od 15 minut do 2 hodin, nejvýhodněji po dobu asi 1 hodiny. Cyklizační reakce se s výhodou provádí v inertní atmosféře, jako je atmosféra dusíku. Reakční směs se zpracovává obvyklým způsobem, který zahrnuje neutralizaci, odstranění organického rozpouštědla a následující extrakci organického produktu vhodným organickým rozpouštědlem.
Reakční produkt má čistotu obvykle dostatečnou pro další konverzi, například na NAD. Jestliže je to však žádáno, lze získat vyčištěnou sloučeninu obecného vzorce I chromatografií, například na silikagelu· Sloučenina obecného vzorce I je známá sloučenina (viz například NSR patent č. 1 903 565).
Bylo nalezeno, že shora uvedeným třístupňovým způsobem bez izolace a čištění meziproduktů se získá v přibližně 60% výtěžku tricyklická sloučenina obecného vzorce I, vztaženo na výchozí diketokyselinu obecného vzorce XI. Ještě výhodnější je, že se vyloučí nutnost chránit nebo jinak modifikovat případný 17-keton v systému podle schématu.
Byly vyrobeny různé jiné smíšené anhydridy kyseliny obecného vzorce II a tyto podrobeny shora uvedené Grignardově adici a cyklizačnímu procesu. Bylo však nalezeno, že použití specifických smíšených anhydridů podle tohoto vynálezu, jmenovitě anhydridů kyseliny pivalové, dává neočekávaně nejlepší výsledky. Je zvláště překvapující, Že v kritickém stupni Grignardovy adice na smíšený anhydrid má Grignardovo činidlo vysoký stupeň selektivity. Grignardovo činidlo se aduje na karbonylovou skupinu diketopropionové části smíšeného anhydridu v mnohem větším rozsahu než na pivaloylovou karbonylovou skupinu nebo na některou ze dvou ketoskupin bicyklického jádra. Výsledkem je pak vysoký výtěžek žádaného produktu vzorce I po cyklizaci, řádově 60 %, vzhledem к výchozí sloučenině obecného vzorce II. Překvapující je také to, že jiné smíšené anhydridy, mezi něž patří značně bráněné kyseliny, jako je například 2,4,6-trimetylbenzoová kyseliny, nedávají srovnatelné výtěžky tricyklická sloučeniny obecného vzorce I.
Jak je shora uvedeno, tricyklická sloučenina obecného vzorce I se snadno převádí na známé užitečné steroidní sloučeniny, jako je NAD. Tak sloučenina obecného vzorce I může být selektivně hydrogenována, například s paládiem na uhlí v metanolu za přítomnosti trietylaminu, následuje cyklizace, například cyklizace vodnou kyselinou chlorovodíkovou, s výhodou za přítomnosti alkoholového rozpouštědla, jakým je například metanol, čímž se vyrobí NAD.
Následující příklady dále ilustrují způsob podle vynálezu. Všechny sloučeniny v příkladech mají přirozenou stereochemickou konfiguraci. Tyto způsoby jsou však také aplikovatelné na jejich optické antipody a rovněž i na jejich směsi s předchozími sloučeninami, například na racemické směsi.
Příklad 1
Roztok 5,00 g (+)-7a-beta-metyl-2,3,3a-alfa,4,5,6,7,7a-oktahydroilH-inden-1,5-dion-4alfa-(3-propionové khselini), t. t. 108 až J09 °C, ve 48 ml suchého tetrahydrofurenu (THF) a 2,12 g trielyaminu se ochladí na -30 °C pod dusíkem. Po 5 minutách míchání při teplotě t30 °C se injekční stříkačkou přidá 2,56 g trimethlacetilcaioridu (99%). Ihned se začne tvořit bílá sraženina. Směs se nechá ohřát na -20 °C (Í3 °C) a při této teplotě se směs míchá 30 minut. ReelOSní směs se zfiltruje a odpáí do sucha. Výsledný smíšený anhydrid ( + )-7a-beta-me tyl-2,3,3a-alfa,4,5,6,7,7a-oktahydro- 1H-inden-1,S-dion^sa-f a-((-propionové kyseliny) s kyselinou pivalovou vykazuje následující charakOeristická IC maxima (v čiséém stavu): 1 820, 1 745, 1 710, 1 010,a 1 040 cm-’·
Reakční směs se ochladí na -70 °C a během 40 minut se za udržování teploty v rozmezí -67 až 70 °C přidá 22,1 mi 0,95 M Grignardova činidla v tetral'ldrifurεnu (vyrobeného z etylenketalu 5-chliro2-pentaninu). Směs se míchá další 1 hodinu, potom se nechá ohřát na -20 °C a zpracuje se s 25 ml vody. Po 5 minutách intenzivního míchání se tetra^ldrifurεn odežene za minimálního kontaktu roztoku se vzduchem. Reak<čn:í směs zpracováním poskytne ( + )-3a,7aotrιм'ts-4-(7,7-/etylendioly/зЗ-oiOiOklylO-7a-eeta-melyleealydlroindano1>5·.eion (obecného vzorce IV) iC spektrum: 1 740, 1 710, 1 370 cm-', hmotové spektrum: m/e = 350, 335,
H-rNNR spektrum: -3,94 (s, 4H), ’ 1,30 (s, 3H), 1,16 (s, 3H) ppm.
Zbbvajjcí produkt se zpracuje se 30 ml metanolu, 7,1 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody a dalšími 30 ml meeanolu. Výsledná kaše se vaří pod zpětiým chladičem pod dusíkem 1 hodinu, ochladí se na teplotu místnooti a zneeuralizuje se přidáním 6,75 ml ledové kyseliny ' octové. Meeanol se oddeetiluje ve vysokém vakuu. Výsledná heterogenní směs se extrahuje jednou dávkou 40 ml diet^áte™ a třikrát dávkami po 25 ml eitthléteru. Spojené organické extrakty se promel 20 ml koncentrovaného vodného uhličitanu sodného, 20 ml vody a 20 ml solného roztoku a vysuší se sírinem sodným.
Po filtrací a odpaření ve vakuu se získá ( + )-3,3oetlleneiixlo4,5-·seOi-19onoгandгosto -^en^^-dion (obecného vzorce I) ve formě bezbarvého oleje,
IC spektrum: 1. 740 , 1 665 , 1 605 , 1 055 cm’,
UF spektrum: 5,5 5 248 m (i « 13 1005 metanol) , [a]^^ = + 431° (literatura +44,5° i 2°), hmotové spektrum: m^e = 331, 317., ’η-NMR spektrum: -39^1 (s, 4H), 1,34 (s, 3H, 1,02 (s, 3H) ppm.
Celkový výtěžek připravované sloučeniny je 80 %·
Příklad 2
Srovnání smíšených anhydridů
Roztok 5,00 g eiOetiOyselinl obecného vzorce II (20,98 mnmou) ve 48 ml suchého tetrahydrofuranu a 2,12 g ^Ιε^οΐ-ηυ (20,98 mnmou) se ochladí na -30 °C a zpracuje se s jedním ekvivalentem (20,98 mndu) příslušného halogenidu kyseliny· Důkazem, že dochází ke vzniku smíšeného anhydridu, je srážení hydrochloridu М^^уМни. Jestliže nevzniká žádná sraženina, zvyšuje se teplota tak dlouho, dokud se sraženina nezačne vytvářet. Po ukončení reakce, jak ukazuje IC spektroskopie, se reakční směs ochladí na -70 °C. Jako v příkladu 1 se po kapkách přidá během 40 minut jeden ekvivalent (20,98 mrnolu) Grignardova činidla v THF (přibližně jednomolárního), přičemž se udržuje teplota -67 až -70 °C. Grignardovo činidlo se promyje 2 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při -70 °C. Teplota se zvýší na -20 °C a přidá se 25 ml vody. Po 5 minutách míchání se THF odstraní ve vakuu. Baňka se opatří zpětným chladičem s dusíkovým uzávěrem. Ke směsi se přidá 60 ml metanolu a 7,1 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody. Směs se vaří pod zpětným chladičem pod dusíkem 1 hodinu, ochladí se na teplotu místnosti a zneutralizuje se 6,75 ml ledové kyseliny octové. Metanol se oddestiluje. Organické produkty se extrahují dietyléterem nebo metylen-r chloridem. Extrakty se promyjí koncentrovaným vodným uhličitanem sodným, solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Surový produkt se zfiltruje a zkoncentruje ve vakuu. Preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu eluci směsí etylacetátu s hexanem v poměru · 60:40 nebo chromatografií na koloně silikagelu gradientovou eluci směsí etylacetátu s hexanem se izoluje čistá sloučenina obecného vzorce I.
Výsledky jsou ukázány níže s tím, že X znamená jednu část smíšeného anhydridu.
X = teplota během Grignardovy adice výtěžek sloučeniny vzorce I
i sobutyloxykarbonyloxy -70 °C 22,9
d i e tylfo sfonyloxy -70 °C 38,2
p-toluensulfonyloxy -70 °C 6,6
pivaloyloxy -70 °C 80
p-chlorbenzoyloxy -70 °C 49
2,6-dichlorbenzoyloxy -70 °C 50
2,4,6-trimetylbenzoyloxy -70 °C 60
Shora uvedená tabulka jasně ukazuje neočekávaně dobré výsledky při zpracovávání smíšeného anhydridu pivalové kyseliny.
Příklad 3
8,1 g (+)-3,3-etylendioxy-4,5-seko-19-norandrost-9-en-5,17-dionu, 1,51 g 5% paládia na uhlí a 12,7 ml trletylaminu ve 131 ml metanolu se míchá za atmosférického tlaku vodíku při 25 °C, dokud se spotřebovávání vodíku nezastaví. Reakční směs se zfiltruje. Filtrát se zředí 16 ml metanolu a 11,6 ml 12N kyseliny chlorovodíkové. Potom se reakční směs vaří pod zpětným chladičem pod dusíkem 3 hodiny. Oddestiluje se asi 75 ml rozpouštědla, směs se ochladí a zneutralizuje se dostatečným množstvím 33% (hmotnostní procenta) vodného hydroxidu sodného tak, aby pH roztoku bylo 7. Potom se přidá 275 ml vody. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc, pak se zfiltruje. Filtrát se promyje vodou a vysuší. Surový produkt se zpracuje vařením s hexanem 1 hodinu pod zpětným chladičem, ochladí, zfiltruje a vysuší. Vyrobí se 5,26 g (+)-19-norandrost-4-en-3,17-dionu (HAD), t. t. 166 až 171 °C.

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby 3,3-etylendioxy-4,5-seko-19-norandrost-9-en-5,17-dionu vzorce I, (I) vyznačující se tím, že v prvém stupni se na sloučeninu vzorce II (II) působí chloridem kyseliny pivalové za přítomnosti terciárního aminu, vzniklý smíšený anhydrid vzorce III
    C-O-C”C(CH,h
    II II 33 o o (III) se v druhém stupni nechá reagovat s Grignardovým činidlem obecného vzorce kde
    X znamená atom chloru nebo bromu, v éterovém rozpouštědle při teplotě -55 až -60 °C a na reakční směs se potom působí vodou, za vzniku sloučeniny vzorce IV, která se v třetím stupni nechá reagovat s bází ve vodném prostředí při teplotě 50 až 80 °C pro získání sloučeniny uvedeného vzorce I.
  2. 2· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako terciárního aminu v prvém stupni používá trietylaminu.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, stupni používá sloučeniny vzorce že se jako Grignardova činidla v druhém a jako éterového rozpouštědla tetralyrdrofuranu.
  4. 4. Způsob podle bodu 1 , vyzmauujtcí se tím, že se reakce v druhém stupni provádí při teplotě -65 až -70 °C.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyzneLauujcí sa tím, že se v třetím stupni jako báze používá hydroxidu alkalického kovu a jako vodného prostředí vodného metanolu ' při teplotě varu uvedeného prostředí.
CS794117A 1978-06-19 1979-06-14 Method of making the 3,3-ethylendioxy-4,5-seko-19-norandrost-9-en-5, 17-dione CS212220B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/916,443 US4158012A (en) 1978-06-19 1978-06-19 Steroid synthesis process using mixed anhydride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS212220B2 true CS212220B2 (en) 1982-03-26

Family

ID=25437272

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794117A CS212220B2 (en) 1978-06-19 1979-06-14 Method of making the 3,3-ethylendioxy-4,5-seko-19-norandrost-9-en-5, 17-dione
CS794430A CS212221B2 (en) 1978-06-19 1979-06-14 Method of making the (+) 3a, 7a-trans-4-/7,7-/ethylenedioxy /-oxooktyl/-7a beta-methylperhydroindane-1,5-dion

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794430A CS212221B2 (en) 1978-06-19 1979-06-14 Method of making the (+) 3a, 7a-trans-4-/7,7-/ethylenedioxy /-oxooktyl/-7a beta-methylperhydroindane-1,5-dion

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4158012A (cs)
EP (1) EP0006355B1 (cs)
JP (3) JPS552675A (cs)
AT (1) ATE7600T1 (cs)
CS (2) CS212220B2 (cs)
DD (1) DD144269A5 (cs)
DE (1) DE2967004D1 (cs)
DK (2) DK246479A (cs)
ES (1) ES481650A1 (cs)
HK (1) HK96787A (cs)
HU (2) HU181503B (cs)
MY (1) MY8700665A (cs)
PL (2) PL118827B1 (cs)
SG (1) SG38287G (cs)
SU (1) SU999977A3 (cs)
YU (1) YU41160B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4400524A (en) * 1981-07-28 1983-08-23 The Upjohn Company Grignard reagents prepared from 5-halopentan-2-one propylene ketals
JPS58134577A (ja) * 1982-02-05 1983-08-10 Nippon Kogaku Kk <Nikon> 電気光学的光制御素子
NL8602767A (nl) * 1986-10-31 1988-05-16 Gantax Nv Organisch zuuranhydride, alsmede farmaceutisch preparaat op basis van een prodrug.
CA2243402A1 (en) * 1997-07-22 1999-01-22 Hideo Suwa Process for producing maleic anhydride
JP4822548B2 (ja) * 2007-04-23 2011-11-24 レーザーテック株式会社 欠陥検査装置
CN109293723A (zh) * 2018-09-21 2019-02-01 山东斯瑞生物医药有限公司 雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1255101A (fr) * 1960-01-22 1961-03-03 Chimiotherapie Lab Franc Procédé d'alcoylation d'intermédiaires de la synthèse de 10-alcoyl 19-nor stéroïdes
US3117979A (en) * 1960-01-22 1964-01-14 Roussel Uclaf Esters of 10beta-substituted 4, 5-seco-delta9(11)-19-nor-androstene-17beta-ol-3, 5-dines, intermediates and process
BE657260A (cs) * 1962-03-06
NL130550C (cs) * 1966-05-26
US3984473A (en) * 1968-10-04 1976-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US3686215A (en) * 1969-03-27 1972-08-22 Syntex Corp Production of 5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-ones
SE367181B (cs) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US3813417A (en) * 1970-08-26 1974-05-28 Hoffmann La Roche Cycloalkyl(f)(l)benzopyrans
DE2228474A1 (de) * 1972-06-08 1973-12-20 Schering Ag Neue bicycloalkan-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0316333B2 (cs) 1991-03-05
PL216413A1 (cs) 1980-03-24
DK129491D0 (da) 1991-07-02
JPS6425772A (en) 1989-01-27
YU142779A (en) 1983-02-28
CS212221B2 (en) 1982-03-26
DK246479A (da) 1979-12-20
JPH0129792B2 (cs) 1989-06-14
DK129491A (da) 1991-07-02
YU41160B (en) 1986-12-31
JPS552675A (en) 1980-01-10
JPS645034B2 (cs) 1989-01-27
SU999977A3 (ru) 1983-02-23
PL118827B1 (en) 1981-10-31
DD144269A5 (de) 1980-10-08
EP0006355B1 (en) 1984-05-23
MY8700665A (en) 1987-12-31
ATE7600T1 (de) 1984-06-15
HK96787A (en) 1987-12-24
EP0006355A1 (en) 1980-01-09
JPS6425747A (en) 1989-01-27
SG38287G (en) 1987-07-24
US4158012A (en) 1979-06-12
ES481650A1 (es) 1980-04-16
HU186974B (en) 1985-10-28
HU181503B (en) 1983-10-28
PL123780B1 (en) 1982-11-30
DE2967004D1 (en) 1984-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0737686B1 (en) Camthothecin derivative with antitumor activity
WO1994001427A1 (en) Direct esterification of mycophenolic acid
EP0298652A2 (en) Dehydrogenation process and intermediates
WO1998007690A1 (en) Process for stereoselective preparation of 4-acetoxyazetidinones
EP0198348B1 (en) Process for preparing (+)s-2-hydroxy-2-methyl-hexanoic acid
KR100712003B1 (ko) 펜세린 및 그 유사체의 제조방법
AIMI et al. Studies on plants containing indole alkaloids. VII. Isolation of several Aspidosperma-and Vincamine-type alkaloids from the seeds of Amsonia elliptica Roem. et Schult.
CS212220B2 (en) Method of making the 3,3-ethylendioxy-4,5-seko-19-norandrost-9-en-5, 17-dione
KR100406020B1 (ko) 아미노테트라론유도체및그제조방법
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
Klásek et al. Oxynemorensine, an Alkaloid from Senecio nemorensis L., var. subdecurrens Griseb
US3894028A (en) Process for the preparation of optical antipode of vincamine and new indole derivatives
US4234491A (en) Steroid synthesis process using mixed anhydride
KR101087461B1 (ko) 데세르피딘의 반합성 공정
CN114805168B (zh) 吡咯啉酮类化合物及其合成方法
US5973169A (en) Ipriflavone preparation process
CH651031A5 (fr) Procede de preparation de (trialcoxy benzyl)-1 piperazines.
WO1992001691A1 (fr) Nouveaux derives de streptogramines et leur preparation
EP1458724A1 (fr) Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives
EP0841337A1 (fr) Dérivés 7,12-dioxa-benzo [a] anthracéniques substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100543172B1 (ko) 테레인 화합물의 제조방법
JP2718715B2 (ja) ９，１０−セコ−シクロアルタン誘導体
CN116731124A (zh) 伏环孢素及其中间体的制备方法
SU1147250A3 (ru) Способ получени производных 4-оксоазетидин-2,2-дикарбоновой кислоты
KR20030055304A (ko) 보호된 1-(1-아미노알킬)-옥시란의 제조 방법