PL123780B1 - Process for manufacturing triketoketal - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania trójketoketalu o wzorze 1. Zwiazek ten jest produktem przejsciowym, stosowanym do wytwarzania trójcyklicz- nego dwuketonu o wzorze 2, stanowiacego produkt wyjsciowy w procesach syntezy cennych steroidów, stosowanych jako leki.Liczne steroidy stosowane jako srodki lecznicze maja w pozycji 17ct podstawniki, które wprowadza sie do odpowiednich 17-ketonów. Szczególnie waznym ste¬ roidem tego typu jest 17a-etynylo-19-nortestosteron, ^wany w skrócie NET, bedacy wartosciowym srodkiem wplywajacym korzystnie na rozwój plodu. Prekursorem tego zwiazku jest 17-ketosteroid, mianowicie 19-no- randrosteno-4-dion-3,17, zwany w skrócie NAD i wy¬ twarzany róznymi sposobami.Zwykle synteza tego zwiazku z dwucyklicznych lub trójcyklicznych produktów wyjsciowych obejmuje re¬ akcje zwiazków, w których ewentualnie obecna grupe ketonowa w pozycji 17 zabezpiecza sie, wytwarzajac przewaznie grupe o nizszym stopniu utlenienia, np. grupe estrowa lub eterowa 17P-alkoholu. Koniecznosc stosowania tej reakcji zabezpieczania stanowi istotna wade znanych procesów syntezy tych steroidów.Wynalazek umozliwia unikniecie tych niedogodnosci, gdyz przy uzyciu trójketoketalu o wzorze 1 jako pro¬ duktu przejsciowego mozna wytwarzac 19-norandro- steno-4-dion-3,17 bezposrednio ze zwiazków 17-keto- nowych bez koniecznosci zabezpieczania w nich grupy Jcetonow^4 z wysoka wydajnoscia. 2 Trójketoketal o wzorze 1 jest zwiazkiem znanym z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 816 458, w którym podano równiez sposób wy¬ twarzania tego zwiazku, polegajacy na reakcji utleniania 5 produktu wyjsciowego.Wynalazek umozliwia wytwarzanie zwiazku o wzorze 1 z produktu wyjsciowego latwiej dostepnego od sto¬ sowanego w podanym wyzej procesie i z wysoka wy¬ dajnoscia. Zgodnie z wynalazkiem trójketoketal o wzo- 10 rze 1 wytwarza sie przez reakcje nowego zwiazku o wzo¬ rze 3 ze zwiazkiem Grignarda o wzorze 4, w którym X oznacza atom chloru lub bromu. Ilosciowy stosunek obu skladników reakcji nie ma decydujacego znaczenia, ale reakcja ta przebiega szczególnie selektywnie, jezeli 15 oba te skladniki stosuje sie w ilosciach równomolowych.Zwiazek o wzorze 4 korzystnie stosuje sie w postaci roztworu w czterowodorofuranie o stezeniu okolo 0,5—2,0 m, zwlaszcza okolo 1,0 m. Zwykle roztwór zwiazku o wzorze 4 dodaje sie do roztworu mieszanego 20 bezwodnika o wzorze 3 w temperaturze okolo —80 °C do —55 °C, zwlaszcza okolo —70°C do —65 °C. Po zakonczeniu dodawania miesza sie w ciagu okolo 0,5—2 godzin, korzystnie w ciagu okolo 1 godziny, po czym pozostawia sie mieszanine do ogrzania sie do tempera- 25 tury okolo —30 °C do —10°C, a nastepnie miesza z woda i po zwyklej obróbce otrzymuje sie trójketoketal o wzorze L Nowy zwiazek o wzorze 3, stanowiacy produkt wyjs¬ ciowy w procesie wedlug wynalazku, jest mieszanym 30 bezwodnikiem dwucyklicznego kwasu dwuketopropio- 123 780123.7J nowego o wzorze 5 z kwasem piwalinowym i wytwarza sie go korzystnie traktujac kwas o wzorze 5 chlorkiem piwaloilu w obecnosci trzeciorzedowej aminy, zwlasz¬ cza trójetyloaminy. Reakcje tfe prowadzi sie w tempera¬ turze okolo —50 °C do 20°C, Korzystnie w temperaturze od okolo —30 °C do —10°C| w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, np. cztercjwodorofuranu lub eteru dwuetylowego. Zwiazek o wzorze 3 mozna latwo wy¬ osobniac, ale korzystnie otrzymany roztwór tego zwiaz poddaje sie bezposrednio reakcji ze zwiazkiem o w: rze 4} •¦-«»•. — *"• r~ • .-/' Zwiazek Grignarda o wzorze 4 ^^ff^Sbi^k^^^Bh nowego ketalu 5-bromopentanonu-2 lub korzystnie' z edfófrmegoketalu 5-chlaropentanonu-2, w JSposórJ^ analfgicztf? jdo~'"^l\Vaiwnia chlorowcoketali metoda C. t. Forbes i wspÓ^pJafcowkików J. C. S. PerkinsCfi.' 2350^977). / » , oj)facoVywaniu/ sposobu wedlug wynalazku ic^WAane!bezwodn\KWaasu' S wzff^ rze 5 z kwasamiTnimfcinii kwas, piwalinowy i pod- dawano je reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4.Stwierdzono, ze stosowanie mieszanego bezwodnika o wzorze 3, to jest mieszanego bezwodnika z kwasem piwalinowym, daje nieoczekiwanie najjj£p$z&. wyniki.Szczególnie nieoczekiwanym jest fckt, ze rejakcja zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze z wysoka selektywnoscia i zwiazek o wzorze 4 przylacza sie przede wszystkim de* grupy karbonyfowej w czesci * kwasu dwuketopropionowego mieszanego bezwodnika, a nie do grupy piwaloilokarbonylowej i nie do zadnej z dwóch grup karbonylowych w dwupierscieniawym szkielecie. Dzieki temu, zwiazek o vffii$M*dii0laxIjc sie z bardzo wysoka wydajnoscia, a tym samym wydaj¬ nosc calego procesu wytwarzania zwiazku o wzorze 2 jest w przeliczeniu na zwiazek wyjsciowy o wzorze 5 10 15 20.. 25 Os 30 35 ^^^w^ila0m^^^si^^i^ zasady, korzystnie w obecnosci wjgd^glgrtn, mg^a^ ^ v i mfcazADtB tvch .zwiazków* nrj. mi^zaninracfroiczny^lu. ' * l4,9H^in^P^i65Saw.55„ RwSSIwJHSr9KirnCTiAl«.s dion-l5-ylo-4a-(3-propionowego) z kwasem- ptWjjjjno£ , "My^Wyi^a^n r T . «5.. ottom B. Mieszanine otrzymana w : A chlodzi sie do temperatuj 0,95m roztworu odczynnika Grignardl w^cz|e|0\*odoro~ furanie, wytworzonego z etylenowego* hetaLrSwchloro- pent^W^r %Mffi$k tet dodaje sic w ci**u 40 minut; utrzymuiac mieszanine w temperaturze ^67°C do —70^C, po czym miesza sie w tej temperaturze w ciagu 1 godziny, a nastepnie pozos^||^, o^bgrzania t t?5«OT7c^"%^TJ*T 25 ^M&ismie8z» energicznie w ciagu 5 minut. Nastepme^ unflpajac sty¬ kania sie roztworu z powietrzem, odpam^jj.sie cztero- w^^ofuran, ogzjmujjc <¦+ )-3a,7a-trans-4- [7,7-ety- lenodwuoksy)-3-ketooktylo] -7ap-metyloperhydroinda- nodion-1,5 o wzorze 1. Produkt ten wykazuienastepujace wlasciwosci charakterystyczne: *' lfe~174(£ 1710/i370 cm-1 MS: m/e = 350335 ppm.Przykladll. W przykladzie tym wykazano szcze¬ gólnie korzystne stosowanie zwiazku o wzorze 3, beda¬ cego mieszanym bezwodalkirn^ kwa&u a wzorze 5 z kwasem pjwalinpwym, w porównaniu z mieszanymi bezWdntami, w fciórych zamiast 1wasu'piwalinowego stonuje sl$*fnhe kwasy. W celu wykazania znaczenia,, jakie stosowanie zwiazku o wzorze 3 zgodnie z wyna- U^emJOA .nieJtyika dUuwytwarzania zwiazku .a wzorze, 1, ale równiez i dalszego produktu, to jest zwiazku o wzorze 2, w przykladzie tym opisano równiez wy¬ twarzanie zwiazku o wzorze 2 ze zwiazku o wzorze 1.Roztwór 5,00^ (20,98 milimoli) zwiazku o wzorze 5 w 48 ml bezwodnego czterowodorofuranu z dodatkiem 2,12 g (20,98 milimoli) trójetyloaminy chlodzi sie do temperatury —30°C i traktuje 1 równowaznikiem nismmoot&wte&k * pmhmc Ernstom «$*; pojawienia sie osadu. Gdy analiza wjdffia^po^cfljftyjgfc.^ ode; 2 ml bezwodnego czterowodoro^ranu i raS^L^^iagL 1 godziny w temperaturze --70 °C, po^ezym podwyzsza, si^ rtm^elature: mleizanmy 4o —20*G iJi^d^o^S1^ wolfy Wrcsz* w cia^ 5Amlnuri%d^tylewute cztero wó^fbf^an^'tHktfztónk^oflyin cilnie%tcflw: Fo2o^ staldiC'ogfz£wa:«c w ateo^*erze kz^fM Ktibdric** zwrotna d^wrienia^dóAj^TO ml met^^ i^ «fct*ÓF;? 7A'Wwdter^eft^ipbks8wi mlVw«y i utczy-^ mii}^ mieszWirie w stanic'wrz azotu w cielil ibdzin^^pb czym'chknfei do.temp6W- nad siarczanem sodowyjg^p^ag^l^i ftdyggyHfolftUlmtm zmniejszonym cisnieniem otrzymujac jako pozostalosc surowy zwiazek o wzorze 2.Czysty produkt otrzymuje sie droga chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine octanu etylu z heksanem 60 : 40 albo chro¬ matografu]ac na kolumnie z zelu krzemionkowego przy uzyciu jako eluentu mieszaniny octanu etylu z heksanem. Wyniki prób podano ponizej dla róznych kwasów, wchodzacych w sklad mieszanego bezwodnika o wzorze 3. Wyniki te swiadcza wyraznie o nieoczeki¬ wanie wysokiej wydajnosci, z jaka uzyskuje sie zwiazek o wzorze 2, stosujac zgodnie z wynalazkiem do wytwa¬ rzania mieszanego bezwodnika kwas piwalinowy.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania trójketoketalu o wzorze 1, -™<»™^««Y tym, ze. nawy-zsiazck a wzorze 3 poddaje. sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym X ozna¬ cza atom chloru albo bromu i reakcje te prowadzi sie w eterowym rozpuszczalniku w temperaturze —55°C do —80°C, a nastepnie mieszanine reakcyjna tiaktujc sie woda. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako eterowy rozpuszczalnik stosuje sie czterowodoro- furan.Tabela 10 15 20 25 Grupakwasuwchodzacego w sklad mieszanego bezwodnika o wzorze 3 izobutyloksykarbonylo- ksylowa dwuetylofosfonyloksy- lowa p-toluenosulfonyloksy- lowa piwaloiloksylowa 2-chlorobenzoiloksylowa 2,6-tiwuchlorobenzoilo- Icsylowa 2,4,6-trójmetylobenzoilo- ksylowa Temperatu¬ ra podczas reakcji ze zwiazkiem Grignarda (°C) —70 —70 —70 —70 —70 —70 —70 Wydajnosc 1 zwiazku o wzorze 2 w % wydaj¬ nosci teore¬ tycznej 22,9 38,2 6,6 80 49 50 60 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze —65 °C do —70°C,123 780 Wzór /- O Wzór 2 a o Wzór 4 C-0-C-C(CHJ- ii ii v ó/$ o o Wzór 3 (f O H C02H Wzór 5 LDD Z-d 2, z. 211/1400/84, n. 85+20 egz.Cena 100 zl PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania trójketoketalu o wzorze 1, -™<»™^««Y tym, ze. nawy-zsiazck a wzorze 3 poddaje. sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym X ozna¬ cza atom chloru albo bromu i reakcje te prowadzi sie w eterowym rozpuszczalniku w temperaturze —55°C do —80°C, a nastepnie mieszanine reakcyjna tiaktujc sie woda.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako eterowy rozpuszczalnik stosuje sie czterowodoro- furan. Tabela 10 15 20 25 Grupakwasuwchodzacego w sklad mieszanego bezwodnika o wzorze 3 izobutyloksykarbonylo- ksylowa dwuetylofosfonyloksy- lowa p-toluenosulfonyloksy- lowa piwaloiloksylowa 2-chlorobenzoiloksylowa 2,6-tiwuchlorobenzoilo- Icsylowa 2,4,6-trójmetylobenzoilo- ksylowa Temperatu¬ ra podczas reakcji ze zwiazkiem Grignarda (°C) —70 —70 —70 —70 —70 —70 —70 Wydajnosc 1 zwiazku o wzorze 2 w % wydaj¬ nosci teore¬ tycznej 22,9 38,2 6,6 80 49 50 60

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze —65 °C do —70°C,123 780 Wzór /- O Wzór 2 a o Wzór 4 C-0-C-C(CHJ- ii ii v ó/$ o o Wzór 3 (f O H C02H Wzór 5 LDD Z-d 2, z. 211/1400/84, n. 85+20 egz. Cena 100 zl PL PL