DE2228474A1 - Neue bicycloalkan-derivate - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
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- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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Description
Die Erfindung betrifft neue Bicycloalkan-Derivate der allgemeinen Formel I
(D,
η die Ziffern 1 oder 2,
X die Gruppierungen
X die Gruppierungen
-CH2-Z2-R^, -CH=C-R5, -CH2COOR^ oder -CH2CN,
Y eine Carbonylgruppe oder eine Dialkoxymethylengruppe,
Z-, und Zp eine freie oder ketalisierte Carbonyl gruppe oder
eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe,
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SCHERiNG AG
*- ~ Patentabiejleyjo Q / *7 /
U ein Halogenatom,
R-, , Ro und R7 eine niedere Alkylgruppe und
IL· eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten.
Als niedere Alkylgruppen E-, , Ep und R-, kommen vorzugsweise
Alkylreste mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen in Betracht.
Geeignete Alkylreste sind zum Beispiel: der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest. Besonders bevoi'zugte Beste R-, , Rp
und S, sind der Methyl- oder Äthylrest.
Als Alkyl-, Aryl- oder Aralkyreste R1, kommen vorzugsv;eise
Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in Betracht. Geeignete Reste R^ sind beispielsweise: der Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Phenyl-,
Benzyl- oder Phenäthylrest.
Als Dialkoxymethylengruppen Y eignen sich vorzugsweise solche Gruppen, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome
besitzen. Geeignete Reste Y sind beispielsweise die Dimethoxymethylen-, Diäthoxymethylen-, Dipropyloxymethylcn-
oder Dibutyloxymethylengruppe.
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SCHERiNG AG
_ ζ Palentobleilung
Di'o Gruppen Z-, und Zp können eine freie oder ketalisierto
Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte
Hydroxymethylengruppe bedeuten. Als geeignete ketalysierte
Carbonylgrupxjen Zp seien beispielsweise genannt: die
1,2-Äthylend ioxy-methylengruppe, die 1,3-Propylendioxymethylengruppe,
die 2,3-Butylendioxy-methylengruppe, die
2/,2-Dimethyl~l';3-propylcndioxy~methylerip;rupi)e , die 2,4-Pentylendioxy-methylengruppe
oder die 1,2-Phenylendioxyme
thyl engruppe. Als veresterte Hydroxyraethylengruxrpen
Z-, oder Zp können vorzugsweise solche Gruppen verwendet
werden, deren Esterreste 1 bis 10 Kohlenstoffatome besitzen.
Als geeignete Esterreste seien beispielsweise genannt: der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyr.yloxy-, Trimethylacetoxy-,
Pentanoyloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy-oder Benzoyloxyrest. Geeignete verätherte
Hydr oxyme thyl engruppe η Z-, oder Zp sind vorzugsweise
Alkoxymethylengruppen oder Aralkoxymethylengruppen mit
1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkoxy- oder Aralkoxyrest. Als geeignete Alkoxy- oder Aralkoxyreste seien beispielsweise
genannt: der Methoxy-, Ä'thoxy-, Propyloxy-, Butyloxy-,
tert.-Butyloxy-, Isopropyloxy- oder Benzyloxyrest.
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SCHERING AG
Patentabteilung
Als Halogenatome U eignen sich vorzugsweise Chlor- oder Bromatome.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
der neuen Bicycloalkan-Derivate, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II),
worin n, E-, und Z-, die gleiche Bedeutung wie in
Formel' I besitzen, in Gegenwart basischer Katalysatoren mit einem Vinylketon der allgemeinen Formel III oder einem
gegebenenfalls ketalisierten ß-Halogenketon der allgemeinen
Formel IV
0 X-(CH2)^C-CH=CH2 (III) X-(CH2^-Y-CH2-CH2-W (IV)
worin X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen und
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SCHERiNG AG
Patentabteilung
W ein Halogenatom darstellt, alkyliert und gewünschtenfails
eine gegebenenfalls vorhandene freie Carbonylgruppe mit
niederen Alkoholen ketalisert.
Für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet man als basische
Katalysatoren bevorzugt Alkalialkoholate sekundärer oder tertiärer Alkohole, Alkalihydride, Älkaliainide oder
quartäre Ammoniumbasen* Als basische Katalysatoren seien beispielsweise genannt: Natriumhydrid, Natriumamid, ITatriumisopropanol,
Natrium-tertiär-butanol, Kalium-tertiär-butanol,
Lithiumamid, Tetramethylammoniumhydroxyd oder Triraethylbenzylammoniumhydroxyd.
Verwendet man als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgenäße Verfahren Vinylk'etone der Formel III,
so verwendet man zweckmäßigerweise 0,01 mol bis 1,0 mdl
basischen Katalysator pro mol Vinylketon. Führt man das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung von Verbindungen
der Formel IV durch, so ist es erforderlich den basischen Katalysaotor im Überschuß anzuwenden, um den bei
der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden.
Die Anlagerung der Vinylketone oder ß-Halogenketone wird in
inerten Lösungsmitteil durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel
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SCHERiNG AG
sind beispielsweise polare Äther, wie 1,2-Dimethoxyäthan,
2,2l-Dimethoxy-diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan,
sekundäre oder tertiäre Alkohole, wie Isopropanol, Butanol-(2) oder tertiär-Eutanol oder dipolare' aprotische Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Ii~Kethylpyrrolidon
oder Hexainet'hyl-phosphorsäiiretriaffiid. Andererseits ist es
aber auch möglich für diese Reaktion Lösungsmittelgemische aus den obengenannten Lösungsmitteln und relativ unpolaren
Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, anzuwenden.
Die Reaktion wird bei einer Reaktionstemperatur von etwa -50 0C bis -HOO 0G durchgeführt. Verwendet man für die
Reaktion Vinylketone der allgemeinen Formel III, so arbeitet man vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur
zwischen 0 0C und 4-50 °C; bei der Verwendung von Verbiß- y
düngen der Formel IV arbeitet man vorzugsweise bei einer
Reaktionstemperatur zwischen -50 C und4-50 0C.
Für den Fachmann ist es überraschend, daß die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Vinyl-
ketonen der Formel III oder den Verbindungen * der Formel IV weitgehend selektiv verläuft, denn es ist bekannt,
daß man bei der Alkylierung von Verbindungen der Formel II
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SCHERIiMG AG
π _ Patentabteilung
normalerweise Gemische verschiedener Alkylierungsproduktc
erhält.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Gruppe Y eine freie Carbonylgruppe ist, können gewünscht
enf alls anschließend rait niederen Alkoholen ketalisiert
werden und man erhält Verbindungen der Formel 1, in denen die Gruppe Y eine Dialkoxymethylengruppe ist.
Diese Ketalisierung erfolgt vorzugsweise in der Weise, daß man die Verbindungen mit Alkoholen in Gegenwart
saurer Katalysatoren umsetzt. Geeignete Alkohole sind niedere Alkohole mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, wie zum
Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol. Geeignete saure Katalysatoren sind zum Beispiel Mineralsäuren,
wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulf onsäure, LevnLssäuren, wie
Bortrifluorid oder Phenole, wie p-Nitrophenol oder 2,4—
Dinitrophenol. Besonders gut gelingt die Ketalisierung, wenn man dem Reaktionsgemisch zusätzlich noch ein wasserbindendes
Mittel, wie zum Beispiel wasserfreies Natriumsulfat,
Magnesiumsulfat oder Calziumsulfat zusetzt. Andererseits
eignen sich als wasserbindende Mittel auch sehr gut die Orthoameisensaureester oder Aceton-dialkylketale der
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- 8 - Patentabteilung
Alkohole, welche man für die Ketalisierung verwendet. Die
Ketalisierung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur
zwischen -20 0C und +80 °C durchgeführt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte. Sie eignen sich insbesondere dazu,
pharmakologisch wirksame Steroide totalsynth.eti.ocli
herzustellen.
herzustellen.
Das nachfolgende Formelschema zeigt eine Anwendungsmöglichkeit von V/erbindungen der Formel I mit Y in
der Bedeutung einer Dialkoxymethylengruppe im Rahmen der Steroidtotalsynthese:
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SCHERING AG
(I1) (V)
(VI) (VII)
(VIII)
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SCHERING AG
Patentabteilung
In diesem Formelschema haben X, Z-, , Ii, und η die
obengenannte Bedeutung und V stellt eine niedere Alkylgruppe dar.
obengenannte Bedeutung und V stellt eine niedere Alkylgruppe dar.
Dieser Syntheseweg kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
Man erhitzt die Verbindungen der Formel I' in Benzol unter
Zusatz von 0,01 Mol Malonsäure und erhält die Verbindungen der Formel V. Falls der Substituent Z-, eine Carbonyl gruppe
ist, kann man diese anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid reduzieren. Die Verbindungen der Formel V lassen sich
überraschenderweise stereospezifisch mit'katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydrieren und man erhält die Substanzen der Formel VI. Diese Hydrierung kann etwa in der Veise durchgeführt werden, daß man die Verbindungen der
Formel V in Äthylacetat löst und dann mit Wasserstoff
unter Verwendung von Palladium-Tierkohle als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Die Verbindungen der Formel VI werden in Äthanol gelöst, unter Zusatz von katalytischen Mengen Salzsäure 30 Minuten lang bei Raumtemperatur aufbewahrt und man erhält die Substanzen der Formel VII. Es ist nicht erforderlich, die Substanzen der Formel VII zu
überraschenderweise stereospezifisch mit'katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydrieren und man erhält die Substanzen der Formel VI. Diese Hydrierung kann etwa in der Veise durchgeführt werden, daß man die Verbindungen der
Formel V in Äthylacetat löst und dann mit Wasserstoff
unter Verwendung von Palladium-Tierkohle als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Die Verbindungen der Formel VI werden in Äthanol gelöst, unter Zusatz von katalytischen Mengen Salzsäure 30 Minuten lang bei Raumtemperatur aufbewahrt und man erhält die Substanzen der Formel VII. Es ist nicht erforderlich, die Substanzen der Formel VII zu
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isolieren, sondern man kann das erhaltene Reaktionsgemisch mit überschüssigem Natriummethylat versetzen, anschließend
ca. 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzen und erhält die Verbindungen der Formel VIII. Die Weiterverarbeitung
der Substanzen der Formel VII und VIII zu pharmakologisch wirksamen Steroiden ist bekannt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens:
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SCHERiNGAG
_ ·]ρ Patentabteilung
B e i s'ρ ie! 1: ' 2 2 2 8 4 7 A
a) 162 g 5-Oxo-hexanoiiitril werden in 1 1 Toluol gelöst,
mit 243 ε Brenzcatechin und 3 g p-Yoluolsulfonsäure
versetzt und 24 Stunden lang am Wasserabscheider erhitzt.
Man läßt die lieaktionsmischung erkalten, verdünnt sie mit
1 Liter Benzo] und wäscht die organische Phase mit 1 η !Natronlauge
und verdünnter Natriumchloridlösung, trocknet sie über
Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene
Rohprodukt wird .im Hochvakuum destilliert und ergibt 246,5 £
5 > 5-o-Phenylendioxy-hexanonitril.
KP O.ltorr = 106°-110 °C
KP O.ltorr = 106°-110 °C
b) 183 6 5>5-o-Phenylendioxy-hexanonitril v;erden in 1830 ral
Toluol gelöst, die Lösung auf -50 0C gekühlt, innerhalb
von einer Stunde mit 790 ml einer 205-oigen Lösung von
Diisobutyl-aluminiumhydrid in Toluol versetzt und anschließend
eine Stunde lang bei -50 C gerührt. ·
Dann säuert man die Reaktionsmischung mit 4 η Salzsäure
auf υ = 3 an, verdünnt mit einem Liter Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit verdünnter Natriumchloridlösung,
trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein.
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— I5 "" . Patentabteilung
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und man erhält
174· g 5, 5-c—Phenylendioxy-hexanal.
O,05torr = 9O°-92 0C.
O,05torr = 9O°-92 0C.
c) 40 g Magnesiumspäne werden in 800 ml Tetrahydrofuran mit
Vinylchlorid umgesetzt, die erhaltene Lösung auf -JO C
5,5-gekühlt, tropfenweise mit einer Lösung von 173 g/o-Phenylendioxy-hexanal
in 1800 ml Tetrahydrofuran versetzt und die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei -30 0C aufbewahrt.
Dann versetzt man die Mischung tropfenweise mit 260 ml
gesättigte Ammoniumchloridlösung, filtriert und engt die erhaltene Lösung im Vakuum ein.
Der Rückstand wird in 2000 ml Aceton gelöst, die Lösung auf -10 0C gekühlt und innerhalb von 30 Minuten mit
200 ml Jones Reagenz (eine wässrige Lösung, enthaltend 267 g Chrom-(VI)-oxyd und 230 ml konzentrierte Schwefelsäure
pro Liter) versetzt.
Man läßt die Mischung eine Stunde lang stehen, versetzt sie mit 100 ml Methanol und 7OOO ml Methylenchlorid, trennt die
organische Phase ab, wäscht sie mit verdünnter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt
sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird im Hochvakuum destilliert und man erhält 172 g 7>7-o-Phenylendioxyl-octen-3-on.
0,002torr β 8R"92 °C '
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SCHERING AG
— 14 — Patentabteilung
d) 23 g 7,7~o~Fhenjlenä±oxy~l~octen~$-on v/erden in I50 nil
Chloroform gelöst und auf etwa 0 0C. gekühlt. Dann leitet
man 30 Minuten lang trockenen Chlorwasserstoff durch die Lösung, destilliert das Chloroform bei 20 ° Badtemperatur
im Vakuum ab und erhält 23,9 g l-Chlor~7,7-o-phenylen~
dioxy-octan-3-on.
e) 17 g lß-tert.-Butoxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
löst man in 200 ml absolutem Dirnethoxyäthan und kocht nach Zugabe von 2 g Natriumhydrid 2 Stunden unter Rückfluß.
Anschließend wird die Lösung auf -20 bis -30 0C
abgekühlt und innerhalb einer Stunde eine Lösung von 21,5 g l-Chlor-7,7-o-phenylendioxy-octan-3-on in 80 ml
absolutem Dimethoxyäthan zugetropft. Nach der Zugabe läßt man die Eeaktionslösung im Verlaufe von 3 Stunden auf
Raumtemperatur kommen. Nach weiteren 3 Stunden werden 50 ml
gesättigte primäre Natriumphosphat-Lösung zugefügt und. aufgearbeitet.
Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mittels Hexan-Aceton-Gradienten gereinigt. Man erhält 22,4- g lß-tert.-Butoxy-7aß-methyl-4~
(7',7'-o-phenylendioxy-3'-keto-oetyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
als farbloses öl. IR-Banden bei 5i86yu; 6,00λι; 6,72yu und 8,1ja.
=+46° (c«l, Benzol).
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SCHERiNG A
_ JK — Patentabteilung
f) 10,3 g-lß-text.-Butyloxy~7aß-meth^'-l-^-(7l ,7'-ophenylendioxy-3'
-keto-octyl)-5,6,7,7a-tetra.hydroindari~5-on
werden in 100 ml absolutem Methanol und 10,5 wl ortho-Ameisensäurotrimethylester
gelöst. Dann kühlt man auf ' 0 0C ab und fügt 1,5 ml 0,5%ige methanolicche p-Toluolsulfonsäurelösung
zu, rührt 4- Stunden bei 0 C. Dann gießt man die Keaktionslö'sung auf 500 ml eiskalte verdünnte
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mit
Methylenchlorid, wäscht die Lösung mit halbgesättigter
Natriumchlorid-Lösung, trocknet sie mit Natriumsulfat,
destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert aus Äther um.
Man erhält 9,95 S lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl~4--(3',3'- *
dimethoxy-7', 7' -o-phenylendioxy-octyl)~5,6,7,7a-tetrahydroindan~5-on
vom Schmelzpunkt 132-134 0C.
=+42,5° (c = 1, Benzol).
Beispiel 2: .
a) 12 g rac. lß-tert.-ButylDxy-7aß-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-"
5-on löst man in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran und fügt
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SCHERING AG
~ Io ~ Patentabteilung
'400 mg Natriuiahydrid zu. Unter Arcon als Schutzgas wird dann
'bis zum Ende der Wasserstoff-Entwicklung unter Rückfluß gekocht, anschließend die Lösung auf O 0C abgekühlt. Unter
Rühren tropft man dann innerhalb von 30 Minuten die Lösung
von 13 β 7,7-o-Phenylendioxy~l-octen~3--on in 50 ml absolutem
Tetrahydrofuran tax und rührt bei O C weitere 30
Stunden. Pas aus der üblichen Aufarbeitung resultierende Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt
und man "erhält 10,5 β lß~tert.-Butyloxy-7aßäthyl~4~
(7',7'-o-phenylendioxy-3'-keto-octyl)-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on
als farbloses Öl. IR-Banden bei 5,85/U, 6,05/J-, 6,75>u. und 8,1 yu.
b) 3,8 g rac. lß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-4-(7',7'-ophenylendioxy-3'-keto-octyl)-5,6,7,7.a~tetrahydroindan-5-on
v;erden v/ie in Beispiel If mit Methanol und ortho-Aneisensäuretrimethylester
bei 0 0C umgesetzt, aufbereitet und man erhält 3,81 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-4-(3',3'-dimethoxy-7',7'-o-phenylendioxy-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
als farbloses öl.
IR-Banden bei 6,06yu, 6,75/i und 8,1yu.
IR-Banden bei 6,06yu, 6,75/i und 8,1yu.
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SCHERING AG
— ly — Patentabteilung
Beispiel 3:
a) 15,8 g 7~0hlor~l,6-octadien-3-on werden in I50 ml absolutem
Chloroform gelöst und auf 0 °C gekühlt. Dann leitet man in die Mischung 30 Minuten lang "irockenen Chlorwasserstoff,
engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält 16,5 g 1^-Dichlor-ö-octen-J-on als farbloses Öl.
IR: Banden bei 5,86 λχ und 5,97/U.
b) 11 g rac. Trimethylacetoxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-.
indan-5-on v/erden in 100 ml Dimethylformamid und 50 ml
Benzol gelöst und nach Zugabe von 1,3 g Natriumhydrid
unter Argon auf 60-70 0C erwärmt.
Nach 3 Stunden ist die Wasserstoff-Entwicklung beendet.
Es wird auf -10 0C abgekühlt und innerhalb von 45 Minuten
eine Lösung von 8,9 g l,7~Dichlor-6-octen-3-on zugetropft.
Nach der Zugabe wird 15 Stunden bei 0 C weitergerührt. Anschließend wird wie in Beispiel Ie verfahren
und man erhält 9,7 S lß-Trimethylacetoxy-7aßmethyl-Λ-(7'-chlor-3'-keto-6·-octenyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
als farbloses Öl.
IR: Banden bei 5,85yu, 6,00yu. und 5,79 λχ.
IR: Banden bei 5,85yu, 6,00yu. und 5,79 λχ.
c) 3,2 g rac. lß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-^-(7l-chlor-3l~keto-6l-octenyl)-5,6,7,7.a-tetrahydroindan-5-on
werden
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Q Patentabteilung
wie in Beispiel If mit 3,5 ml ortho-Ameisensäureester
und 30 ml absolutem Methanol unter Katalyse von p-Toluolsulfonsäure bei 0 0C umgesetzt, aufbereitet und
man erhält 3,12 g lß-Trimethylacetoxy^aß-methyl-^-
(7'-chlor-3',3'~dimethoxy-6'-octenyl)~5,6,7,7a-tetrahydro
indan-5-on als farbloses ül.
IR: Banden bei 5,77vii und 6,07 /U.
Beispiel 4:
a) 5,2 g rac. lß-Trimethylacetoxy-7aß-raethyl~5,6,7,7a~
'tetrahydroindan-5-on v/erden mit 0,63 g Natriumhydrid in
50 ml Dimethylformamid und 50 ml Benzol bis zum Ende der
Wasserstoffentwicklung auf 60 C erhitzt. Han kühlt dann auf
-10 0C ab und tropft eine Lösung von 4,3 B 7-Chlor-5-keto~
heptansäureiaethylester in 10 ml absolutem Benzol innerhalb
von 20 Hinuten zu und läßt 16 Stunden bei 0 C stehen.
Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird
an Kieselgel chromatographiert und man erhält das lß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-4--(3'-keto-6'-methoxycarbonyl-hexyl)-5>6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
als farbloses öl.
IR: Banden bei 5,78yu und 6,05yu.
IR: Banden bei 5,78yu und 6,05yu.
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SCHERiNGAG
_ 2_Q — Paicnlabtoilutig
b) 6,4- g r.ac. lß-Tirimethylacetoxy-7aß-methyl~/l-~(3l-keto-6I-carbonyl-hexyl)~5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
werden in 50 ml Toluol und 10 ml 2,2-Dimethoxypropan gelöst, auf 0 0C abgekühlt
und mit 3 mg p-Toluolsulfonsäure vorsetzt. Nach einer
Reaktionszeit von 16 Stunden bei 0 0C wird normal aufgearbeitet,
das Rohprodukt aus Äther iiiakristallisiert und man
erhält 6,1 g iß-Trimethylacctoxy^aß-methyl-^l-O',3'-dimethoxy-6'-methoxycarbonyl~hexyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
vom Schmelzpunkt 101-103 C.
a) 23 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-5,6,7,?a-tetraliydroindan-5-on
werden in 2^0 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 2,5 β
Hatriumhydrid unter Argon 5 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Dann kühlt man auf -30 0C1 tropft innerhalb von einer Stunde
22 g 7-Chlor-5-keto-heptansäureäthylester in 100 ml absolutes
Tetrahydrofuran zu, läßt die Mischung 2 Stunden lang bei • -30 0C stehen und dann im Verlauf von 16 Stunden auf
'Baumtemperatur kommen. Man arbeitet das Geraisch auf wie
im Beispiel Ie beschrieben und erhält 20,4 g lß-tert,-Butyloxy-7aß-raethyl-zl—(3'-keto-6'-äthoxycarbonyl-hexyl)-5,6,7i7a-tetrahydroindan-5-on
als farbloses Öl. ^- =+49° (c = 1, Benzol).
r 20 -309851/1139
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— 20 — Patentabteilung
b) 5g lI3-tert.-Buty].oxy-7aß-inethyl-^-(3l-keto-6l-ä-thoxycart»onyl-hoxyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
setzt man nach Beispiel If mit Methanol und ortho-AmeisentrimethyIester und
katalytischer! Mengen p-Toluolsulfonsäure bei 0 G um,
arbeitet auf und erhält lß-terb.-Butyloxy-?aß-methyl-4_(3',3'-diinethoxy-G'-äthoxycarbonyl-hexyl)-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on
als farbloses 01. IR: Banden bei 5,76 xl und 6,04 yu
= 1, Benzol)
a) I32 g 5-Oxo-hoxanonitril werden in 700 ml Benzol gelöst mit
150 g 2,2-Diiflethyl-propandiol und 2 g p-Toluolsulfonsäure
A^ersetzt und 24 Stiuiden lang am V/asserabscheider erhitzt.
Dann läßt nan die Mischung erkalten, versetzt sie mit 150 ml gesättigter Natriumliydrogenkarbonatlösung und arbeitet
wie üblich auf. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Hochvakuumdestillation gereinigt und man erhält 207 g 5,5-(2',2l~
Dimethyl-pirpylendioxy) -hexanonitril.
- 21 -
309851 /1139
SCHERING PG
— 21 — Patentabteilung
b) 75 S 5i5-(2!,2'-Dimethyl-propylendioxy)-hexanonitril werden
in 750 ml absolutem Toluol gelöst, die Lösung auf ~50°C .
gekühlt und tropfenweise mit 315 ml einer 20%igen Diisobutyl- *
aluminiumhydrid-Lösung in Toluol versetzt. Man rührt die Nir.ch.ung
noch eine Stunde bei -50 C , fügt innerhalb von 10 Minuten
• 500 ml gesättigte Hatriumdihydrogenphosphatlösung zu, rührt
weitere 5 Stunden bei Räumtemperatür und arbeitet wie üblich
auf. Das erhaltene Rohprodukt wird über eine Aluminiuinoxyd
• Säule gereinigt und man erhält 57*3 g 5,5~(2',2!-Dimethylpropylendioxy)-hexanal
als farbloses öl.
IRrBandenbei 558μ.
c) 23 g 5»5-(2' ,2'-Dimethyl-propylendioxy)-ne:x:anal v;erden v.rie
in Beispiel 1 c Absatz 1 beschrieben mit Vinylniagiiesiujachlorid
.umgesetzt. Dann löst man das erhaltene Rohprodukt in 5OO mlabsolutem
Methylenchlorid, versetzt die Lösung mit 200 mg Hydrochinon und 300 g aktivem Braunstein und schüttelt die
Mischung 8 Stunden lang. Man filtriert, engt die Lösung in Vakuum ein, reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie
über eine Kieselgelsäule und erhält 1753 g 7?7-(2',2'-Dimethyl-propylendioxy)-l-octen-3-on
als farbloses öl. IR:Bandenbei 5
d) 5 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl~5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
werden in 50 ^l absolutem Dimethoxyäthan gelöst und mit
309851/1139 -22-
SCHERING AG
Patentabteilung
einer Lösung von 100 mg Natrium in 5 rol Isopropanol versetzt.
.15 Minuten nach der Zugabe tropft man innerhalb von 60 Minuten eine Lösung von 5,8 g 7,7~(2'^'-Dimethyl-propylendioxy)-l-octen-3-on
in 20 ml absolutem Dimethoxyäthan zu und rührt anschließend 40 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von
10 ml gesättigter primärer Natriumhydrogenphosphat-Lösimg wird wie im Beispiel 1 f aufgearbeitet und das Rohprodukt
durch Chromatographie an Kieselgel mittels Hexan-Aceton
Gradienten gereinigt. Man erhält 3,75 E lß-tert.-Butyloxy- ■
7aß-methyl-4-/7',7·-(2'',2■'-dimethyl-propylendioxy)-3'-keto-oct
yl7-5,6,7,7a~tetrahydroindan-5-on.
IR:Banden bei 5,86 μ und 6,03 M·
/q/^0= + 47j5o ^ c= ls Benzol)
/q/^0= + 47j5o ^ c= ls Benzol)
e) 7,8g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4~/7',7'-(2··,2'·-dimethylpropylendioxy)-3'-keto-octyl7-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5~on
löst man in 80 ml absolutem Äthanol und 10 ml ortho-Ameisensäuretriäthylester. Dann wird auf 0 C abgekühlt und 5 mg
p.Nitrophenol zugesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 7 Stunden bei 00C wird in 500 ml verdünnte Natriumhydrogencarbonat-Lösung
gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Es werden 7,95 g lß-tert^Butyloxy-7aß-methyl-4-~/3·,3'-diäthoxy-71,7'-(2I·,2''-dimethyl-propylendioxy)-octyl7-5,6,7,7a-tetra-•
hydroindan-5-on als farbloses Öl erhalten. IR: Bande bei 6,05 μ
a + 42° (c»l, Benzol)
309851/1139
SCHERING AG
" Patentabteilung
33j5 E rac.-7a-riethyl-5,6,7,7a-tetraliydroindan-l,5-dion werden
in ^50 ml absolutem Dimethoxyäthan gelöst, die Lösung mit
"551 ε Natriumhydrid versetzt und in einer Argon Atmosphäre
5 Stunden lang bei 5O°-55°C gerührt. Dann kühlt man auf ~10°C
ab, tropft innerhalb von 30 Minuten eine Lösung \γοιι 57 C
7,7-o-Phenylendio3qy~l~chlor~octan-3-on ^n 500 ml absolutem
Dimethoxyäthan zu und rührt 6 Stunden lang bei O0G.
Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Natriumdihydrogenphosphat-LÖsung
und arbeitet die Reaktionsmischung auf.
Das erhaltene Rohprodukt wird mittels Hexan-Aceton Gradient
über eine Kieselgelsäule gereinigt und man erhält 3^>95 S
rac.-7a~Methyl-4~-(7', 7' ~o-phenylendioxy-3' -keto~octyl)-5->65 7>
7a-tetrahydroindan-l,5-dion als hellgelbes öl.
IR : Banden bei 5,73 μ, 5,86 μ, 6,07 μ, 6,73μ und 8,1 μ.
b) 32,1 g rac.-7a-Methyl-4-.(7',7l-o-phenylendioxy~3t-keto~octyl)-5i6i7i7a-tetraliydroindan-l,5-dion
werden in 300 ml Methanol und 32,1 ml Orthoameisensäureester gelöst, die Lösung auf
O0C gekühlt, mit LV ml einer 5%lgeix methanolischen p-Q?o3A?clsulfonsäurelösung
versetzt und 1I Stunden lang bei O0C aufbewahrt.
Dann gießt man die Reaktionsmischung in 1 1 eiskalte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht die riethylenchlorid~Baase mit 15%iger Natriumchloridlösung,
trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Man erhält 31,2 g rac.-Ya-Methyl~4-(3', 3'-dimeth-
-71J?1-o-phenylendioxy~octyl)-5 >
6,7 j7a-tetrahydroindan-
1,5-dion als gelbes Öl.
309851/1139
IR : Banden bei 5,7^ μ, 6,07 μ, 6,73 μ und 8,09 μ. - 2h -
IR : Banden bei 5,7^ μ, 6,07 μ, 6,73 μ und 8,09 μ. - 2h -
Claims (1)
- SCHERING AG- 2^ - PatentabteilungPatentansprüche :1.) Bicycloalkan-Derivate der allgemeinen Formel Iwormη die Ziffern 1 oder 2,
X die Gruppierungen-CHo-Zo-Ro ι -CH=C-R21 —CHo-COOR/, und -CH Y eine Carbonylgruppe oder Dialkoxymethylengruppe, Z-. und Zp eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-methylengruppe,
U ein HalogenatomR,, R2 und R, eine niedere Alkylgruppe und Ra eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten.- 25 -30985 1/1139SCHERING AG~ *-0 " Patentabteilung.2. ) lß-tert. -Butoxy^aß-methyl-^--(7' , 7 · -o-phenylendioxy-3'-keto-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on.3.) lß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-^~(71-chlor-3'-keto-6' -octenyl) -5,6,7 ·> 7a-tetrahydroindan-5-on.4.) lß-tert.-Butoxy-7aß-methyl-4-(3'-keto-6'-äthoxycax'bonylhexyl)-5,6,7» 7a-tetrahydroindan-5-on.5.) lß-tert.-Butyl-7aß-methyl-^-/T ,7'-(2",2"-dimethylpropylendioxy ) -3-ket o-octjT/-<? ,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on.6. ) lß-tert. -Butoxy-7aß-äthyl-4--(7' , 7' -o-phenylendioxy-3'-keto-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on.7. ) lß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-4--(3 · -keto-6' -methoxycarbonyl-hexyl) -5,6,7, 7a-"t e trahydroindan-5-on.8.) lß-tert.-Butyl-7aß-methyl-4-(3',3'-dimethoxy-7',7'-phenylendioxy-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on.- 26 -309851/1139SCHERING AG— 26 — Patentabteilung9.) lß-Trimethyl.acetoxy-7aß-methyl-4-(7'-chlor-3I ,3'-dimethoxy-6'-octenyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on.10.) lß-tert.-Butoxy-7aß-methyl-4--0' , 3'-dimethoxy-6'-äthoxycarbonyl-hexyl)-5,6,7 ^a-tetrahydroindan-^-on.11. ) lß-tert. -Butoxy-7aß-methyl-4-/2"' , 3 ' -diäthoxy-7' , 7' (2",2"-dimethyl-propylendioxy)-octyl7-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on.12.) lß-tert.-Butoxy-7aß-äthyl-4-(3',3'-dimethoxy-71,7'-o-phenylendioxy-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on.13.) lß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-4-(3',3'-dimethoxy-6'-methoxycarbonyl-hexyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on..) Verfahren zur Herstellung von Bicycloalkan-Derivaten der allgemeinen Formel I309851/1139SCHERING AGPatentabteilung(D,-CH2-COOR4 und -η die Ziffern 1 oder 2,X die Gruppierungen-CH2-Z2-E2, -CH=C-R5,Y eine Carbonylgruppe oder Dialkoxyinethylengruppe, Z-, und Z2 eine freie oder ketalisxerte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-methylengruppe,
U ein HalogenatomR-, , Ro und R, eine niedere Alkylgruppe und R^ eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten,- 28 -309851/1139SCHERING AGPatentabteilungdadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIworin η, R-, und Z-, die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in Gegenwart basischer Katalysatoren mit einem Vinylketon der allgemeinen· Formel III oder einem gegebenenfalls ketalisiertem ß-Halogenketon der allgemeinen Formel IV0
X-(CH2)2-8-CH=CH2 (III) X-(CHg)2-Y-CH2-CH2-W (IV)worin X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen und W ein Halogenatom darstellt, alkyliert und gewunschtenfalls eine gegebenenfalls vorhandene freie Carbonylgruppe Y mit niederen Alkoholen ketalisiert.- 29 -309851/1139Patentabteilung15) 7a-Methyl-4-(7\7'-o-phenylendioxy-3-i-ketö-octyl) 5,6,7,7a-"te"trahydroindan-1,5-dion16) 7a-Metliyl-4-(3 ;3^dimetliöxy-717-i-o-phenylendioxyoc tyl )-5,6,7,7a-t etrahydroindan-1,5-dion309851/1139
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