DE2160066A1 - Neue benzopyran-derivate - Google Patents

Neue benzopyran-derivate

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Description

Neue Benzopyran-Dorivate
Die Erfindung betrifft neue Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel I
(D,
worin Rj, Ro unc^ R* Jeweils eine niedere Alkylgruppe, R1. eine Acylgruppe oder eine gegebenenfalls phenylsubstituierte Alkylgruppe, η die ganzen Zahlen 1 oder 2 und >A-rB-die Gruppierungen JXJH-CHp- oder ^C=CH- bedeuten.
Als niedere Alkylreste R-, , Rp und R^ kommen vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Betracht. Geeignete Alkylreste sind zum Beispiel: der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder n-Butylrest. Besonders bevorzugte Reste R1, Ro und R7. sind der Methyl- oder Äthylrest.
-2-
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— 2 — Patentabteilung
Als Substituenten R^ kommen vorzugsweise Acylreste, die sich von niederen oder mittleren Carbonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ableiten, oder Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch, einen Phenylrest substituiert sein können, in Betracht» Als Acylreste Rx, seien beispielsweise genannt: der Acetyl—, Propionyl-, Butyryl-, Trimethylacetyl- oder Benzoylrest. Als gegebenenfalls phenylsubstxtuierte Alkylreste seien beispielsweise genannt der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, t-Butyl- oder Benzylrest.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen Benzopyranderivate der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(ID,
in der
, R2, R*,
und n. die gleiche Bedeutung wie
in Formel I besitzen, in Gegenwart saurer Katalysatoren
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~ O ~ Patentabteilung
cyclisiert und gewünschtenfalls eine in -A-B- vorhandene Doppelbindung hydriert.
Die Cyclisierung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt unter dem Einfluß saurer Katalysatoren. Geeignete Katalysatoren für die Cyclisierung sind insbesondere Carbonsäuren und Phenole, wie zum Beispiel: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Monofluoressigsaure, Trichloressigsaure, Methoxyessigsäure, Trimethyl-■ essigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Nitrobenzoesäure, Phenoxyessigsäure, Phenylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Phenol, ο-, m- oder p-Kresol, o-, m- oder p-Chlorbenzol, Resorcin, p-Nitrophenol, 2,4—Dinitrophenol oder 2,4,6-Trinitrophenol.
Andererseits kann man für die Cyclisierung als saure Katalysatoren aber auch Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Lewis-Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid, verwenden.
Die für die Cyclisierung verwendeten Säuren oder Phenole werden
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— 4- — Patentabteilung
vorzugsweise in katalytischer! Mengen angewendet. So kann man beispielsweise 0,1 mol bis 0,001 inol sauren Katalysator pro mol Ausgangsverbindung anwenden.
Die Cyclisierung wird insbesondere in aprotonischen Lösungsmitteln durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, wie Diäthyläther, Diisopropylather, Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Anisol, Dimethoxy-äthan, " Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Tetrachloräthan, 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol.
Andererseits ist es aber auch grundsätzlich möglich, als Lösungsmittel für die Cyclisierung Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, n-Propanol oder n-Butanol zu verwenden.
Bei der Durchführung der Cyclisierungsreaktion ist es zweckmäßig, den als Lösungsmittel verwendeten oder den bei der Cyclisierung freigesetzten Alkohol durch Destillation oder Vakuumdestillation aus der Reaktionsmischung zu entfernen.
Die Cyclisierung kann sowohl bei niederer Temperatur als auch
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bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Cyclisierung bei einer Reaktionstemperatur von O0C bis 15O°C.
Es ist überraschend, daß die Verbindungen der Formel II in Gegenwart saurer Katalysatoren zu Verbindungen der Formel I mit -A-B- in der Bedeutung ^5O=CH- cyclisieren.
Die Verbindungen der Formel II, in denen -A-B- die Gruppierung ^>O=CH- bedeutet, können gewünschtenfalls zu Verbindungen der Formel II mit -A-B- in der Bedeutung von^>CH-CHp- hydriert werden. Diese Hydrierung wird vorzugsweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff durchgeführt, wobei als Katalysatoren insbesondere Schwermetallkatalysatoren verwendet werden. Geeignete Katalysatoren sind zum Beispiel: Raney-Nickel-, Palladium-, Rhodium- oder Platinoxydkatalysatoren. Bei diesen Hydrierungsverfahren werden bevorzugt solche Verbindungen gebildet, bei denen das am tertiären Kohlenstoffatom eintretende Wasserstoff atom ß-ständig orientiert ist.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Benzopyran-Derivate der Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte.
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"" Patentabteilung
Sie eignen sich insbesondere dazu, pharmakologisch wirksame Steroide totalsynthetisch herzustellen.
So kann man beispielsweise die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Ester oder Äther der 3-Methyl-6aaalkyl-3-alkoxy-2,3,5,6,6a,8,9,9aß-octahydrocyclopenta-/f//V- ~benzopyran-7/7l]J-a.-ole durch Erhitzen, mit Salzsäure in Dioxan und gegebenenfalls nachfolgender Abspaltung der Ester bzw. P Äthergruppe in die entsprechenden Des-A-17ß-hydroxy-13-alkyl-9-gonen-5-one überführen, welche in bekannter Weise in pharmakologisch wertvolle Steroide, wie zum Beispiel Östron, Östradiol, 18-Methylöstradiol, Equilenin, Testosteron, 18-Methyltestosteron, 17ct-Äthinyl~19--nor~testosteron oder 17a-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testosteron umgewandelt werden können.
Werden die Verbindungen der Formel I, in denen η die Ziffer bedeutet, in der gleichen Weise umgesetzt, so erhält man die entsprechenden D-Homo-steroide.
Die Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens können beispielsweise auf folgendem Weg synthetisiert werden:
-7-
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Patentabteilung
(CIL5]
^
(III) Gl
+ R^-C=CH-CH^C1
2>n
(V) (IV)
(VI)
(VI) + RxOH + (RxO)xCH (VII) (VIII)
-8-
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(In diesem Formelschema "besitzen R-p Rp, Rz, R4. und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I).
Die Herstellung von Verbindungen der Formel YI kann beispielsweise unter folgenden Reaktionsbedingungen erfolgen:
1,2 mol Kalium-tertiär-butylat werden in 1 1 absolutem Dirnethoxyäthan suspendiert und die Mischung unter Argon auf O C gekühlt. Dann versetzt man die Mischung mit einer Lösung von 1 mol Verbindung III in 1 1 absolutem Dimethoxyäthan, rührt die Mischung 20 Minuten lang bei O0C und versetzt sie mit 1,25 mol Verbindung IV.
Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang bei O0C gerührt, dann in Eiswasser gegossen, das gebildete Produkt V mit Methylenchlorid extrahiert und durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt.
1 mol Verbindung V werden in 1 Liter Methylenchlorid gelöst, die Lösung auf -100C gekühlt und dann unter Rühren 550 ml auf 00C gekühlte konzentrierte Schwefelsäure zugetropft.
Man rührt anschließend die Reaktionsmischung noch 20 Minuten
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— 9 "~ Patentabteilung
lang, gießt sie in Eiswasser, extrahiert die gebildete Verbindung VI mit Essigester und reinigt sie durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule und/oder durch Umkristallisation.
Die Verbindungen der Formel VI können mit niederen Alkoholen zu Verbindungen der Formel II ketalisiert werden.
Die Ketalisierung der Verbindungen der Formel VI erfolgt vorzugsweise in der Weise, daß man diese Verbindungen mit den Alkoholen in Gegem^art saurer Katalysatoren umsetzt. Geeignete saure Katalysatoren sind zum Beispiel Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsaure oder p-Toluolsulfonsäure, Lewissäuren, wie Bortrifluorid oder Phenole, wie p-Nitrophenol oder 2,4—Dinitrophenol.
Besonders gut gelingt die Ketalisierung, wenn man dem Eeaktionsgemisch zusätzlich noch ein wasserbindendes Mittel zusetzt. Geeignete wasserbindende Mittel sind zum Beispiel wasserfreies Natriumsulfat, wasserfreies Magnesiumsulfat oder wasserfreies Calziumsulfat.
Andererseits eignen sich als wasserbindende Mittel auch
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sehr gut die Orthoameisensaureester der Alkohole, welche man für die Ketalisierung verwendet.
Die Ketalisierung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -20 C und +80 G durchgeführt. Die Ketalisierung läßt sich "beispielsweise wie folgt durchführen:
1 mol Verbindung VI werden mit 2,5 i»ol Orthoameisensäureester VIII und 'ca. 8 bis 10 mol Alkohol VII versetzt. Dann gibt man zu der Mischung 3 ral einer 0,5%igen alkoholischen p-Toluolsulfonsäurelösung und läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen.
Das Reaktionsgemisch, welches die Verbindung II enthält, kann grundsätzlich ohne weitere Reinigung zur Durchführung des ersten Reaktionsschrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden. Dies ist deshalb möglich, weil die Verbindungen der Formel II unter den vorliegenden Reaktionsbedingungen bei einer Verlängerung der Reaktionszeit zu Verbindungen der Formel I mit -A-B- in der Bedeutung 1>C=CH- cyclisieren. Hierbei ist es zweckmäßig, den als Lösungsmittel verwendeten Alkohol durch Vakuumdestillation zu entfernen und ihn gegebenenfalls durch ein aprotonisches Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol
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— 11 — Patentabteilung
oder Toluol zu ersetzen.
Andererseits kann man aber auch die Verbindungen der iOrmel II als Reinprodulct isolieren. Hierzu gießt man die Reaktionsmischung nach der Beendigung der Ketalisierungsreaktion in eiskalte Bikarbonatlösung, extrahiert mit Äther, engt die Ätherphase im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie und/oder Kristallisation.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens:
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— 12 — . Patentabteilung
Bei spie 3. 1:
a) 50 g lß-Benzoyloxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-'tetrahydroindan-5-on (farbloses öl vom βζ/γ. = +94-°) werden in 300 ml absolutem Dirnethoxyäthan gelöst und innerhalb von 10 Minuten zu der Suspension von 25 g Kalium-t-butylat in 300 ml Dimethoxyäthan bei 0° zugetropft. Nach 10 Minuten gibt man 25 ml destilliertes l,3-Dichlor-buten-2 hinzu und rührt die Mischung 5 Stunden lang unter Argon bei 0° Badtemperatur. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, engt die Methylenchloridphase im Vakuum ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule. Man erhält 46,4 g lß-Benzoyloxy-7aßmethyl~4-(3·-chlor-buten-2'-yl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on (2) als farbloses Öl.
IR: Banden bei 5,81 yu und 6,02 yu. UV:2- 237 nm {§ = 18500), Schulter bei 249 nm. ^ = +4-9° (1% in Chloroform)
b) 200 ml destilliertes Methylenchlorid werden mit 120 ml konzentrierter Schwefelsäure gemischt, auf -10° abgekühlt, mit 23,7 g lß-Benzoyloxy-7aß-methyl-4-(3'-chlorbuten-2 '-yl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on in 40 ml
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— 13 ~ Patentabteilung
Methylenchlorid versetzt und unter starkem Rühren 20 Minuten "bei -5° gehalten.
Anschließend wird auf 2 Liter Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Das Rohprodukt wird aus Diisopropyläther kristallisiert und man erhält 16,9 g lß-Benzoyloxy-7aß-methyl-4~(3'-oxo-butyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on vom Schmelzpunkt 61-63° und /Ö7D = +61° (1% in Benzol).
c) 5 g lß-Benzoyloxy-7aß-methyl-4-(3'-OXO-IdUtyl)-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on werden in 50 ml absolutem Methanol und 5 ml Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und auf O0C abgekühlt. Man fügt dann 0,75 ml 0,5%ige methanolische p-Toluolsulfonsäurelösung zu, rührt 2 Stunden lang bei 0°C und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.
d) Das erhaltene rohe lß-Benzoyloxy-7aß-methyl-4~(3',3'-dimet oxy-butyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on vom /ajji = +50° (c= 1, Benzol) wird in 100 ml absolutem Benzol gelöst und unter Rückfluß gekocht, wobei innerhalb von 90 Minuten 50 ml Destillat abgenommen werden. Nach Abkühlen gießt man in wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, engt die Methylenchloridphase im Vakuum ein
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- 14- — Patentabteilung
und erhält 5,1 S Vcc
1,2,3,5,6, 6a, 7ß, 8-octahydrocyclopenta-^f//i/-benzopyran als farbloses öl.
3jf = -13° (c = l, Benzol)
IR: Banden bei 5,81 yu und 6,1 yu
UV: =A. v 250 nm£ = 17500.
e) 5,4- S 7a-Benzoyloxy-3»6aa—dimethyl-3-in.et]ioxy-l,2,3,4-,6,6a, \ 7ß58-octaliydrocyclopenta-J/f7/I7-benzopyran werden in 60 ml Essigsäureäthylester gelöst und nach Zugabe von 0,6 g Pd-Kohle (10%) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Die Wasserstoff auf nähme ist in 1,5 Stunden beendet. Nach Abfiltrieren des Katalysators, Einengen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie des Rückstands über eine Kieselgelsäule erhält man 551 S 7a-Benzoyloxy-3,6aadime thyl-3-methoxy-l ,2,3j5»6,6a,7ß*8,9, 9aß-decahydrocyclopenta-/?//;)_7-benzopyran als farbloses Öl. Buf = +14,3°(l%Benzol),
IR: Bande bei 5,82 yu
Beispiel 2:
a) 10 g lß-t-Butoxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on = +109 ,g = 1» Benzol) werden in 150 ml absolutem
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■ir Patentabteilung
Dimethoxyäthan gelöst und nach Zugabe von 2 g Natriumhydrid-Suspension (55%ig ) 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird eine Lösung von 6 ml 4-Chlor-2-butanon in 50 ml Dimethoxyäthan bei 0° innerhalb von 30 Minuten zugetropft und 15 Stunden bei Eiskühlung gerührt. Man entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum, arbeitet den Rückstand wie üblich auf und chromatographiert das erhaltene Produkt mittels Hexan-Acetan-Gradienten über eine Kieselgelsäule.
Man erhält als Erstfraktion 5,3 g lß-t-Butoxy-7aß-methyl-4-(3'-keto-butyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on als farbloses öl.
IR-Spektrum: Banden bei 5,85 M und 6,05 M UV-Spektrum: PV, ^ 249 mn; ^= 11200 /Ö7|° = +60,6° (c = 1, Benzol).
Und als Zweitfraktion
3,8 g lß-t-Butyloxy-7aß-methyl-3-(3l-ketobutyl)-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on als farbloses öl. IR-Spektrum: Banden bei 5,85 /U und 6,05 /U UV-Spektrum:A.mQv 240 nm;^= 10900 = +96° (c = 1, Benzol).
b) 3,8 g lß-t-Butoxy-7aß-methyl-4-(3l-keto-butyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on löst man in 40 ml absolutem Methanol und 4 ml Orthoameisensäuretrimethylester. Nach der Zugabe von 0,2 ml
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0,5%iger methanoliscner p-Toluolsulfonsaurelosung rührt man 3 Stunden bei Eiskühlung.
Anschließend wird kalte Natriumbiearbonatlösung zugegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt eingeengt und man erhält 3,8 g lß-t-Butoxy-7aß-methyl-4-(3' ,3l-di butyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on als farbloses öl. IR: Bande bei 6,05 M
ax 25° 1^5 €= 1070°
= +62° (c = 1, Benzol).
c) 4 g lß-t-Butoxy-7aß-methyl-4-(3',3t-dimethoxy-butyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on löst man in 100 ml absolutem Benzol und fügt 5 mg Malonsäure zu; dann wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt, wobei innerhalb dieser Zeit 50 ml Destillat abgenommen werden.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbiearbonatlösung ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Es werden 3,6 g 7a-"fc-Butoxy-3,6aa-dimethyl-3-methoxy~l,2,3, 5,6,6a,7ß,Ö-octahydrocyclopenta-/r/^7-benzopyran als farbloses Öl erhalten.
IR-Spektrum: Bande bei 6,1 yu,
UV-Spektrum:Amov 249 nm, § = 12000
0 = +5,4° (c = 1, Benzol).
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η ο _ Patentabteilung
d) 3,4- S 7a-t-Butoxy-3,6aa-dimethyl-3-itteth.oxy-l,2,3,556i6a,7ß,8-octahydrocyclopenta-/f7/i/-benzopyran werden in 80 ml Essigsäureäthylester gelöst und nach Zugabe von 300 mg Pd-Tierkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Die Wasserstoffaufnähme (260 ml) ist innerhalb von 2 Stunden beendet. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 3,3 g 7a~t-Butoxy-3,6aa-dimethyl-3-methoxy-l,2,3,5,6,6a,7ß,8,9 5 9aß-decahydrocyclopenta-/f7/:T7_'benzopyran als farbloses Öl vom nt +16,8° (c = 1, Benzol).
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Claims (9)

  1. SCHERING AG
    Patentabteilung
    Patentansprüche :
    .11) Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel I
    worin R-, , Rp und R^ jeweils eine niedere Allcylgruppe, R^, eine Acylgruppe oder eine gegebenenfalls phenyl— substituierte Alkylgruppe, η die ganzen Zahlen 1 oder und -A-B- die Gruppierungen ^CH-CH2- oder>" C=CH-bedeuten.
  2. 2.) 7ct-Benzoyloxy-3,6aa-dimethyl-3-methoxy-l ,2,3,5,6,6a,
    —19—
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    — 19 — Patentabteilung
  3. 3.) 7a-Benzoyloxy-3,6aa-dimethyl-3-methoxy-l,2,3,5,6,6a,7ß, 8,9}9aß-decahydrocyclopenta-/i|7ZV~^enzoPyran·
  4. 4.) 7a-t-Butyloxy-3,6aa-dimethyl-3-methoxy-l,2,3,5,6,6a,7ß,8-octaliydrocyclopenta-/f7Z:i7-t>en.zopyran.
  5. 5. ) 7a-t-Butyloxy-3, 6aa-dimethyl-3-methoxy-l, 2,3,5, 6a, 7ß, 8,9, 9 aß-de cahydr ο cy c lop ent &-
  6. 6.) Verfahren zur Herstellung von Benzopyran-Derivaten der allgemeinen Formel I
    (D,
    worin R1, R2 und R, jeweils eine niedere Alkylgruppe, R^ eine Acylgruppe oder eine gegeioenenfalls phenylsubstituiorte Alkylgruppe, η die ganzen Zahlen 1 oder 2
    -PO- :n:ii8?3/1 0 6 6
    und -A-B- die Gruppierungen ^5*" CH-CHo- oder -^C=CH-bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    in der R-^, Rp, R^, R^ und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I "besitzen, in Gegenwart saurer Katalysatoren cyclisiert und gewunschtenfalls eine in -A-B- vorhandene Doppelbindung hydriert.
  7. 7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als saure Katalysatoren Mineralsäuren, Sulfonsäuren, Lewis-Säuren, Carbonsäuren oder Phenole verwendet.
  8. 8.) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man
    3 0 9823/1066
    -21-
    pro mol Verbindung II 0,001 mol bis 0,1 mol sauren Katalysator verwendet.
  9. 9.) Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung in einem aprotonischen Lösungsmittel durchführt.
    309823/1066
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