DE1811693A1 - Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Verbindungen

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DE1811693A1 DE19681811693 DE1811693A DE1811693A1 DE 1811693 A1 DE1811693 A1 DE 1811693A1 DE 19681811693 DE19681811693 DE 19681811693 DE 1811693 A DE1811693 A DE 1811693A DE 1811693 A1 DE1811693 A1 DE 1811693A1
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Hajos Zoltan George
Oliveto Eugene Paul
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

RAN 4104/40-21
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Grn/12.11.68'
worin R, ein Wasserstoffatom oder eine nieder Alkylgruppe und Z' eine Carbony!gruppe oder eine Gruppe der Formel CH(OR2 1) darstellt, wobei R2' Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Benzoyl, Nltrobenzoyl,
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Carboxy-nieder-alkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoracetyl oder Campher sulfonyl, m 1 oder 2; und R1^ falls m = 2 ist, nieder-Alkyl und, falls m = 1 ist,nleder-Alkyl mit mindestens 2 C-Atomen bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV
Ri-CH2-T-CH2
worin Ri, R4 und m dasselbe wie oben bedeuten, Z eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel CH(OR2) darstellt, wobei R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, nieder-Alkoxynieder-alkyl, Phenyl-nieder-alkyl, Tetrahydropyranyl, niederes Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxy-niederalkanoyl, Carboxy-benzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl bedeutet und T eine Gruppe der Formel -C(X1J=5CH-, -C(OR3J=CH- OdCr-Q-CH2- darstellt, wobei R3 für niederes Alkyl,:X1 für Brom, Chlor oder Jod steht und Q Carbonyl, niederes Alkylendioxy-methylen, di-nieder-Alkoxy-methylen, Hydroxymethylen, Tetrahydropyränyloxymethylen oder Phenyl—nieder-alkoxy-methyleri
bedeutet, :
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in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert und das Hydrierungsprodukt der Aequillbrierung und Cyclisierung unterwirft. *
Die Verbindungen der Formel I sind 2,3,3a,4,5,7,8,9,9a, cjb-decahydro-^a-alkyl-T-oxo-IH-benz[e]indene bzw. 4,4aß,4ba,5>6*7* 8,8a,9,10-decahydro-8aß-alkyl-3H-phenanthren-2-one. Diese Verbindungen können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden verwendet werden. Benz[e]indene beispielsweise ent-
halten Asymmetrfezentren in den Stellungen 9a, 9b und 3a ( und in Verbindungen mit 3-ORa-Substituenten auch in Stellung 3). Sie können demgemäss in 8 bzw. 16 stereoisoraeren Formen auftreten. Nach dem erfindüngsgemässen Verfahren können die 9aß, 9ba, 3aß-Stereoisomeren und deren optische Antipoden bzw. die entsprechenden Racemate erhalten werden.
Im Falle, dass der 3-Substituent keine Oxogruppe ist, können die 9aß, 9ba, 3aß, 3ß-Stereolsomeren, deren optische ^ Antipoden und das entsprechende Racemat erhalten werden. Besonders bevorzugte Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens sind .die (-)- Enantiomeren. Diese .können dadurch erhalten werden, dass man von optisch reinen Ausgangsmaterialien ausgeht oder dadurch, dass man im Verlaufe oder am Schlüsse der Synthese eine Trennung in die optischen Antipoden vornimmt.
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- If _
! Nach einer besondern Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens können die Verbindungen der allgemeinen formel IV dadurch gewonnen werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel .
II
worin R4, m und Z die.obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1-CH2-V ' III
worin R1 die obige Bedeutung besitzt und V eine Gruppe der Formel -CO-CH=CH2, -C(X1MiH-CH2-X, -C(OR3)=CH-CH2-X oder -Q-CH2-CH2-X darstellt, wobei R5 niederes Alkyl darstellt und Q, Carbonyl, niederes Alkylendioxymethylen, di-nieder-Alkoxy-rme thylen, hydroxymethylen, nieder-Alkoxy-methylen oder Phenyl-nieder-alkoxymethylen bedeutet, X für Chlor; Brom, Jod, Tosyloxy oder Mesyloxy und X1 für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.
Unter-der Bezeichnung "niederes Alkyl" sind im vorliegenden Zusammenhang niedere geradkettige oder verzweigte,
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gesättigte Kohlenwasserstoffreste zu verstehen, wie Jfe.thyl, Aethyl, Isopropyl, ri-,Propyl, terfet-Butyl usw. Dasselbe gilt
■ * ^ *.*''' mit Bezug auf niedere Alkylgruppen enthaltende Reste, wie niederes Alkanoyl,.* niederes-Alkoxy oder niederes Alkylen. Ein Beispiel von "nieder-Alkoxy-nieder-alkyl" ist a-Aethoxyäthyl. Beispiele von niederen Alkanoylgruppen sind Acetyl oder Propionyl. Eine niedere Alkylendioxygruppe ist beispielsweise Aethylendioxy. Unter der vorstehend verwendeten Bezeichnung 'Nitrobenzoyl" sind Benzoylgruppen mit einem oder mehreren Nitrosubstituenten zu verstehen, beispielsweise H-Nitrobenzoyl oder 3,4-Dinitrobenzoyl. Die. Bezeichnung "Carboxy-niederalkanoyl" leitet sich von zweibasischen Carbonsäuren ab. Dementsprechend kann z.B. unter einer Carboxybenzoylgruppe der Acylrest von Phthalsäure verstanden werden.
Die in der Formel III vorkommende Gruppe Q kann formelmässig wie folgt dargestellt werden;
In dieser Formel bedeuten k1 und k" zusammen genommen eine Oxogruppe oder eine niedere Alkylendioxygruppe oder es bedeutet k' niederes Alkoxy (in welchem Falle k" ebenfalls für niederes Alkoxy steht) oder Hydroxy, Tetrahydropyranyloxy oder Phenyl-nieder-alkoxy (in welchem Falle k" für Wasserstoff steht).' 9 0 9828/1629
Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind: Niedere Alkylenketale von l-Brom-pentanon-(3), wie z.B. 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolanj 2-{2-Chlor- oder Jodäthyl)-2-äthyl-l^-dioxolan; li3-Dichlor-fout6n-(2)i nieder-Alkyl-vinylketone, wie z.B. Aethyl-vinyl-keton. Besonders bevorzugt ist das 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-rdioxolan,, das eine neue Verbindung darstellt, die auf verschiedenen Wegen hergestellt werden kann, z.B. aus l-Brom-pentanon-(3) durch Transketalisierung. Eine andere Methode zur Herstellung von 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan besteht darin, dass man das Aethylenketal eines niederen Alkylesters oder eines hydroxysubstituierten niederen Alkylesters von a-Propionylessigsäure herstellt und den so erhaltenen Ester von 2-(2-Carbäthoxy)-2-äthyl-l,3-dioxölan zum 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan reduziert. Die · letztere Verbindung liefert bei der Behandlung mit PBr3 das oben·genannte 2-(2-Bromäthyl)^ 2-äthyl~l,3-dioxolan*
Als starke Basen; wie sie für die Umsetzung von Ver-
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bindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III benötigt werden, kommen solche Basen in Betracht, die genügend stark sind, um ein konjugiertes Anion der bicyclischen Verbindung II zu bilden. Beispiele solcher Basen sind: Alkalime tallalkoxyde, wie Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kallummethoxyd,Kalium-tert.butoxyd; Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxyd; Alkalimetallhydride, wie Natrium- oder Lithiumhydrid; Alkalimetallamide, wie Lithiumoder Natriumamid; Methyl-sulfinyl-carbanion (d.h.„das Anion von Dimethylsulfoxyd) und quaternäre Ammoniumhydroxyde oder -alkoxyde der Formel VI
f.-
R—N— R
R
[OH] oder [0-nieder-Alkyl]® VI
worin die Symbole R Kohlenwasserstoffreste, wie nieäer-Alkyl oder Phenyl-nieder-alkyl, bedeuten und wenigstens ein R eine Phenyl-nieder-alkylgruppe darstellt. · s
Besonders geeignete Verbindungen der Formel VI sind Benzyl-tri-nieder-alkyl-ammoniumhydroxyde, wie z.B. das Benzyltrimethy1-ammoniumhydroxyd.
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Die Umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung III kann bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen unterhalb oder oberhalb Raumtemperatur vorgenommen werden, z.B. bei Temperaturen im Bereiche von etwa 5°-100°C, bevorzugt zwischen etwa 15 und 250C. Zweckmässig führt man die Reaktion in Abwesenheit von Sauerstoff durch, z.B. in einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre. Es ist auch vorteilhaft, wasserfreie Bedingungen einzuhalten und ein organisches Lösungsmittel zu verwenden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Dimethyl-
■ \ ■;.../■ ■.
formamid, Dimethylsulfoxyd, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cumol usw; Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder niedere Alkanole, wie Methanol oder Aethanol. Die Konzentration der Reaktionsteilnehmer 1st nicht kritisch; man verwendet jedoch mit Vorteil wenigstens ein Moläquivalent der Verbindung III. Es ist ferner vorteilhaft, die Verbindung III zu einem Reaktionsgemisch zuzufügen, das das genannte konjugierte Anion schon enthält. Man kann' jedoch auch alle Reaktionsteilnehmer, d.h. die Verbindung II, die Verbindung III und die Base gleichzeitig zusammengeben. Schliesslich kann man auch die Verbindung II zu einem die Verbindung III enthaltenden Gemisch geben.
Durch die Hydrierung von Verbindungen der Formel IV können Verbindungen der Formel VII erhalten werden,
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!'.'i?:*! ΒίΓ! ψψ ill!!11!!??1!
Rx-CH2-T1-GH2
VII
worin R1, R^ m und Z1 die obige Bedeutung besitzen und T1
eine Gruppe der Formel -C(X1J=CH-, -C(OR3J=CH- oder -Q1-CH2- darstellt, wobei R3 für niederes Alkyl, X1 für Brom, Chlor oder Jod steht und Q1 Carbonyl, niederes Alkylendioxy-methylen, di-nieder-Alkoxymethylen oder Hydroxymethylen bedeutet.
Durch die Hydrierung wird somit die 3a,4-Doppelbindung der Verbindung der Formel IV abgesättigt. Als Hydrierungsprodukt resultiert ein Gemisch, das als Hauptbestandteile die 3aa,l|a-Stereoisomeren der Formel . .
VIII
R1-CH2-T1-CH2
worin R1, R4 , .m, T! und Z' dasselbe wie oben bedeuten, 909828/ 1629
und die entsprechenden 3aßJ4ß-Stereoisomeren enthält. Verbindungen mit der erwünschten 3aa*^ß-Konfigüration können aus den Verbindungen der Formel VIII durch Aequilibrierung erhalten werden. Für die Aequilibrierung ist es nicht notwendig, das Gemisch der Stereoisomeren zu trennen. Die Aequilibrierung kann mit an sich bekannten Mitteln bewerkstelligt werden, z.B. durch Behandlung des 3aa,ha-Hydrierungsprodukts mit einer Säure oder einer Base. Als Basen kommen beispielsweise in Frage: Alkalimetallalkoxyde, wie Natriummethoxyd; Alkalimetallhydroxyde, wie Calcium-,Barium-oder Strontiumhydroxyd. Als Säuren kommen in Betracht: niedere Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure; Mineralsäuren, wie verdünnte Bromwasserstoff säure oder verdünnte Salzsäure; Die Aequilibrierung kann auch mittels Chromatographie vorgenommen werden, z.B. unter Verwendung einer Kolonne mit basischen oder sauren Eigenschaften, wie einer Aluminiumoxyd-Kolonne.
Da die gewünschten Endprodukte der Formel I 9ba-Konflguration aufweisen, versteht es sich, dass die Hydrierung der Verbindungen der Formel IV zweckmässig im Sinne der Transhydrierung [mit Bezug auf die beiden Ringe der Verbindung IV] geführt wird. Dies kann z.B. dadurch erreicht werden, dass man die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators vornimmt, · vorzugsweise in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie. Palladium, Rhodium, Iridium oder Platin. Besonders bevorzugt sind Palladiunikatalysatoreh. Die Edelmetallkatalysatoren
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können rait oder ohne Träger verwendet werden. Als Träger kommen die llblichen Materialien in Frage. Geeignet ist z.B. Palladium auf Bariumsulfat; besonders bevorzugt ist ein 1O#- iger Pd/BaS04-Katalysator. Das Verhältnis von Katalysator zu Substrat ist nicht kritisch und kann variiert werden. Es ist Jedoch vorteilhaft, ein Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:6 [Katalysator zu Substrat] einzuhalten. Ein besonders günstiges Verhältnis ist ungefähr 1:3*
Die Hydrierung wird vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel seien erwähnt: Alkanole, z.B. niedere Alkenole, wie Methanol, Isopropanol oder Octanol; Ketone, z.B. niedere Alkylketone, wie Aceton oder Methyläthylketon; Ester von Carbonsäuren, z.B. niedere Alkylester niedere r Alkancarbonsäuren, wie Aethylacetat; Aether, z.B. niedere Alkyläther, wie Diäthyläther, oder Tetrahydrofuran; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Benzol. Bevorzugt verwendet man ein Alkanol als Lösungsmittel und führt die Hydrierung unter nicht-sauren Bedingungen durch. Geeignet sind neutrale Reaktionsbedingungen. Die Hydrierung kann bei»Atmosphärendruck oder bei Drücken unter oder über Atmosphärendruck, beispielsweise bei einem Druck bis zu 5° Atm. vorgenommen werden. Vorzugsweise hydriert man bei Raumtemperatur; doch kommen auch Temperaturen unterhalb oder oberhalb Raumtemperatur in Frage.
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Je nach den Hydrierbedingungen können die Gruppen Z und T der Verbindungen IV modifiziert werden. So können z.B. in der Gruppe Z befindliche nieder-Alkoxy-nieder-alkyl-gruppen oder der Tetrahydropyranylrest unter den oben beschriebenen Hydrierungsbedingungen abgespalten werden. Desgleichen können in der Gruppe T befindliche Phenyl-nieder-alkoxy-gruppen oder der Tetrahydropyranyloxyrest abgespalten werden unter Ausbildung der Hydroxymethylengruppe. . .
Die Verbindungen der Formel VII werden schliesslich zu « den gewünschten Endprodukten der Formel I cyclisiert. Die Cyclisierung kann gleichzeitig mit der Aequilibrierung oder im
•j
Anschluss daran durchgeführt werden. Die Cyclisierung erfolgt vorteilhaft durch Behandlung einer Verbindung der Formel VII mit einem sauren oder basischen Mittel. Das Cyclisierungsmittel kann vom selben Typ sein wie das zur Aequilibrierung verwendete Mittel und deshalb brauchen Cyclisierung und Aequilibrierung nicht in zwei getrennten Verfahrensschritten durchgeführt zu werden, sondern können gleichzeitig erfolgen, in welchem Falle eine Verbindung der Formel VIII mit einem Aequilibrierungs-Cyclisierungsmittel behandelt wird. In der Regel werden jedoch bessere Ausbeuten erhalten, wenn die Aequilibrierung gesondert vorgenommen wird.
Welches Cyclisierungsmittel am besten geeignet ist, hängt bis zu einem gewissen Grade von den in der Verbindung VII
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vorhandenen T*-Gruppen ab..Enthält z.B. T1 eine Ketalgruppe, dann kann es zweckmässig sein, ein saures Cyclisierungsmittel zu verwenden, da dann die Ketalspaltung und der Ringschluss gleichzeitig erfolgen. Andererseits kann zunächst Ketalspaltung mit milden sauren Mitteln vorgenommen werden, d.h. unter Bedingungen, die noch keine Cyclisierung bewirken. Nach dieser selektiven Ketalspaltung kann dann cyclisiert werden, entweder mit stärkern sauren Mitteln oder mit basischen Mitteln. In jenen Fällen, wo die Verbindung der Formel VII in der Seitenkette eine Enoläther- oder eine Enolhalogenid-Gruppierung enthält (z.B. eine 2-Butenyl-gruppe mit einem Halogenatom oder einer' 0R3-Gruppe in 3-Stellung), wird die Cyclisierung vorzugsweise unter sauren Bedingungen vorgenommen, da unter diesen Bedingungen auch der Substituent in 3-Stellung der Butenylgruppe hydrolysiert wird, wobei das zur Cyclisierung geeignete enolische Zwischenprodukt resultiert. Zu diesem Zweck eignen sich vor allem Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure. In jenen M Fällen, wo die Seitenkette der Verbindung VII eine 3-0xogruppe aufweist, kann die Cyclisierung sowohl unter sauren wie unter basischen Bedingungen erfolgen. In jenen Fällen, wo die Seitenkette eine Hydroxygruppe enthält, wie z.B. in Verbindungen mit Q1 = Hydroxymethylen, ist es zweckmässig, vorgängig der Cyclisierung die Hydroxygruppe zur Oxogruppe zu oxydieren, was auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Oxydation mit Chromsäure, durchgeführt werden kann.
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Beispiele von sauren Cyclisierungsmitteln sind die oben erwähnten Mineralsäuren. Beispiele von basischen Cyclisierungs·» mitteln sind Alkalimetallhydroxyde und Alkalimetallalkoxyde, insbesondere Alkalimetall-nieder-alkoxyde. Die Cyclisierung unter sauren Bedingungen kann bei Raumtemperatur, oder darüber oder darunter durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten. Die Cyclisierung unter basischen Bedingungen kann ebenfalls bei Raumtemperatur oder .
darunter oder darüber bewerkstelligt werden. In der Regel ist
W ■ ■
es vorteilhaft, etwa bei Raumtemperatur zu arbeiten.
Die Verbindungen der Formel I können durch Angiiederung des Steroid-A-Rings in tetracyclische Steroide übergeführt werden, z.B. durch Kondensation mit Methylvinylketon nach an sich bekannten Methoden.
Die Spaltung von Racematen.zwecks Gewinnung der optischen φ Antipoden kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden. Racemate, in denen das Symbol Z eine Hydroxymethylengruppe oder eine in Hydroxymethylen überführbare Gruppe (wie z.B. die Carbonylgruppe}, oder eine verätherte oder veresterte Hydroxymethylengruppe bedeutet, können z.B. durch Umsetzung mit einer dibasischen Säure unter Bildung des entsprechenden ' sauren Halbesters gespalten werden. Beispiele von di-basischen Säuren sind: Oxal-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Adipin- und Phthalsäure. Der so gebildete saure Halbester kann dann mit
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einer optisch aktiven Base, wie z.B. Brucin, Ephedrin, Chinin, zu einem Salz umgesetzt werden. Die resultierenden diastereoisomeren Produkte können dann getrennt werden. Die Hydroxymethylengruppe kann auch mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. CamphersulfönsUure, verestert werden und die resultierenden diastereoisomeren Ester können dann getrennt werden. Die optischen Antipoden können aus den getrennten Salzen bzw. Estern nach an sich bekannten Methoden regeneriert werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. .
Beispiel 1 .
**5»5 mg Natriumhydrid (5256 in Mineralöl) werden unter Dekantation mit Hexan gewaschen und ±12 ml Dimethylsulfoxyd dlspergiert. Zu dieser Suspension wird in Dimethylsulfoxyd gelöstes dl-7,7a-Dihydro-1^-tert.butoxy-7aß-äthyl-5(6H)-indanon gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 80 Minuten unter Stickstoff bei 20° gerührt, darauf mit einer Lösung von 225 mg 2-(2-Broraäthyl)-2-methyl-l,3-dioxplan in 1,6 ml Dimethylsulfoxyd versetzt und nochmals l6 Stunden unter Stickstoff bei 20° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen und mit Aethy1-acetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels liefert dl-l-(5> 6,7 * 7a- Te trahydro-1^5- tert. butoxy-7a/i- äthy 1-5- oxoindan-4-yl) -
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3-pentanon- 3 -äthylenketal als OeI. Λ 245 mu (£.=9.660");
max '
—1
γ ΐ66θ cm (Chloroform). '
274 mg dieses ungesättigten Ketons werden in 25 ml Aethanol gelöst und über 83 mg eines 10$ Palladium/Bariumsulfat -Katalysators hydriert bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen der Lösung erhält man 3a«i,4°<.{5*6,7*7a-hexahydro-l/i-hydroxy-7a » äthyl-5-oxoindan-4-yl)-3-pentanon-3 - äthylenketal. ^ av = 1710cm
max
(Chloroform).
Das so-erhaltene Gemisch von C/D-cis und C/D-trans Reduktionsprodukten wird in 5 1^l O,1N Natriummethoxyd I5 Minuten unter Stickstoff bei 20° equilibriert. Das Reaktionsgemisch wird dann durch 5-stündiges Erhitzen zum Rückfluss in 10 ml IN Salzsäure in Methanol/Wasser hydrolisiert und cyclisiert zu dl-2,3* 3a,4,5,7,8,9,9a/3>9bcc-decahydro-3a/i-äthyl-3^-hydroxy-7-oxo-lH-benz [e]inden,dass nach ehr oma tographi scher Reinigung bei 143-5 schmllzt'i ^ max 2.59 m^ (e !5/30O); r max 3500, I66O und 1620 cm"1 (KBr-Tablette).
Beispiel 2
112 g 2-Aethylcyclohexan-li3-dion , 84 g Methylvinylketon und 400 ml methanolische Kalilauge werden zusammen 2 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird
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dann unter vermindertem Druck abgedampft und 200 nil einer 6$Cigen Pyrrolidinlösung in Benzol werden zugesetzt. Das Geniisch wird zum Sieden erhitzen, wobei pro Stunde 150 ml abdestilliert werden und das Volumen des Reaktionsgemisches durch Zusatz von frischer Pyrrolidin-Benzollösung konstant gehalten wird. Nach 3 Stunden enthält das Destillat I7 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt,mit Aethylacetat verdünnt, mit 3N Salzsäure pyrrolidinfrei gewaschen, sodann zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird bei 112-117° m destilliert, wobei man eine kristalline Masse erhält, die aus Aether umkristallisiert dl-8a-äthyl-3,^,8,8a-tetrahydro-1,6-(2H,7H)-naphthalendion vom Schmelzpunkt 68-69° liefert.
1710, I66O, I615 cm"1, ^max 2^5 m/j.(e.l2,980). .
Zu einer Lösung von I59 g dl-8a-äthy1-3,4,8,8a-tetrahydro l,6-(2H,7H)-naphthalendion in ^30 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren JIk g Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid in 1,35 1 Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur bei 20-25° gehalten wird. Danach werden, ebenfalls bei 20-25° 525 ml 3N Salzsäure zugesetzt» um das Reaktionsgemisch auf pH 7 zu bringen. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Piltrat wird auf ein kleines Volumen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Aethylacetat extrahiert und die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält kristallines dl-kaf^-äthyl-5|3-hydroxy-4a,5,6,7,8-hexahydro-2-(3H)-naphthalenon, Schmelzpunkt 89-9O0 (aus Aceton-Hexan).
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84 g Dl^af^äthylTS^hydroxy^^a^ö^S-hexahydro^- (3H)-naphthalenon in 840 ml Dichlormethan werden mit 42 ml Bortrifluoridätherat (47$ig in Aether) und 14 ml Phosphorsäure behandelt. Man gibt dann im Verlauf von 20 Minuten unter Rühren 638 g flüssiges Isobutylen dazu und lässt die Reaktion weitere 1,5 Stunden ablaufen. Das überschüssige Isobutylen wird unter vermindertem Druck verdampft und das Gemisch mit Ammoniak neutralisiert. Das Dichlormethan wird dann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Aethylacetat gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 107 S eines Materials, das 97$ dl-5ß-tert.butoxy-4aA-äthyl-4,4a,5,6,7,8-hexahydro-2-(3H)-naphthalenon enthält. Umkristallisation aus Dimethylsulfoxyd, Hexan und schliesslich Methanol liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 83-850.
16,6 g Natriumhydrid (5256 in Mineralöl) werden durch Dekantation mit Hexan gewaschen und in400 ml Dimethylformamid susparidiert. Zu dieser Suspension gibt man unter Rühren langsam
eine Lösung von 85,5 g dl-5|b-tert.butoxy-4ap-äthyl-4,4a,5,6,7,8-hexahydro-2-(3H)-naphthalenon in 400 ml Dimethylformamid, wobei die Reaktionstemperatur bei 20° gehalten wird. Man rührt eine Stunde, gibt 74,2 g l-Brom-3,3-äthylendioxypentan zu und rührt, weitere 4 Stunden. Danach werden 1000 ml gesättigte Ammonium- ■ Chloridlösung zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch auf 35 gekühlt wird. Das Gemisch wird dann mit Aethylacetat extrahiert und die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
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und eingedampft. Der Rückstand wird unter 0,05 mm auf 100° erhitzt und liefert 117 g eines dunklen gummiartigen Materials. Das Material wird mit 23 g Maisöl versetzt und der Molekulardestillation unterworfen. Man erhält dl-5/Vtert.butoxy-4a/J-äthyl-1-( 3t3-äthylendioxypentyl)-4,4a,5,6,7,8-hexahydro-2- (3H)-naphthalenon, Siedepunkt 139°/Ο»Ο1· - 0,06 mm.
Beispiel 3
55,9 g Dl-5ß-tert.butoxy-4aß-äthyl-l-(3,3-äthylendioxypentyl)-4,4a,5,6,7,8-hexahydro-2-(3H)-naphthalenon (6o^ig gemäss Gaschromatographie) werden in 450 ml Aethanol über 16 g 10# Palladium/Bariumsulfat-Katalysator hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat auf 250 ml konzentriert. Man setzt dann 60 ml 3N Salzsäure zu und erhitzt die Lösung 3 Stunden zum Rückfluss, kühlt und neutralisiert mit 3N Natriumhydroxyd. Das Lösungsmittel wird verdampft und das Produkt durch Extraktion mit Aethylacetat isoliert. Kristallisation aus Aether liefert 7,4 g dl-4,4aß,4b*, 5,6,7,8,8a, 9, lO-decahydro-eaß-äthyl-S-hydroxy-l-methyl^H-phenanthren-2-on das nach Umkristallisation aus Aceton, Hexan und wässrigem Isopropanol bei 142-144 schmilzt.
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Beispiel k
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus dl-7,7a-dihydro 7aß-äthyl-l|Mtetrahydro-2-pyranylQxy)-5-(6H)-indanon und 1-Brom-3,3-äthylendioxypentan, das dl-7
(3,3~äthylendioxypentyl)-lß- (t e tr ahydr o- 2- pyran yloxy) -5- (6H)-
indanon. \'v 249 niu; (€-72,750); V mav 1^0 cm"1, max * ■ incut
Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus dl-lß-tert. butoxy-7,7a-dihydro-7ap>-äthyl-5-(6H)-indanon und l-Brom-3,3-äthylendioxypentan das dl-l(5-tert.butoxy-7,7a-dihydro-7ap-äthyl 4l(3_3-äthylendioxypentyl)-5,6(H)-indanon. X 250 rim;
max '
(£11,750); \? max 1660 cm"1.
Beispiel 6
Dl-l|?>-tert»butoxy-7i7a-dihydro-7ap-äthyl-4-{3-3-äthylendioxypentyl)-5,6(H)-indanon wird mittels des Hydrierungs-und Cyclisierungsverfahrens von Beispiel 1 in dl-li2,3,3aJ4i5,8,9> 9a(?>, 9bo*-decahydro-3ap-äthyl-3f>-nydroxy-6-me.thyl-7H-benz[e ] inden-7-on überführt. Nach Kristallisation aus Äceton-Hexan schmilzt die Verbindung bei 15I-I530. Bei der Chromatographie des Rohprodul«· tes fällt eine kleine Menge dl-3|J-tert»butoxy-l,2,3,3a,4,5/8,9, 9a.fi, 9bo^-decahydro-3a^-äthyl-6-methyl-7H-benzte 3inden-7-oii an das bei 120-121° schmilzt'(aus Hexan).
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Claims (12)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Z1 eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel CH(ORi) darstellt, wobei R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxy-nieder-alkanoyl, Carboxybenzoyl,
Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl m 1 oder 2; und R4, falls m=2 ist, nieder-Alkyl und, falls m=l ist,- nieder- -Alkyl mit mindestens 2 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV
R1-CH2-T-CH2
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worin R1,R4 und mdasselbe wie oben bedeutend eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel CH(OR2) darstellt, wobei R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, nieder-Alkoxynieder-alkyl, Phenyl-nieder-alkyl, Tetrahydropyranyl, niederes Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxynieder-alkanoyl, Carboxy-benzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl bedeutet und T eine Gruppe der Formel -C(X')=CH-, -C(OR3)=CH- oder -Q-CH2- darstellt, wobei R3 für niederes Alkyl, X1 für Brom, Chlor oder Jod . steht und Q Carbonyl, niederes Alkylendioxy-methylen, di-nieder-Alkoxy-methy'len, Hydroxymethylen, Tetrahydropyranyl oxyme thy len oder Phenyl nieder-alkoxy-methylen
bedeutet,
in Gegenwart eines Edelraetallkatalysators hydriert und das Hydrierungsprodukt der Aequilibrierung und Cyclisierung unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Aequilibrierung und Cyclisierung gleichzeitig vorgenommen werden.
3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Cyclisierung die Aequilibrierung' durchgeführt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass Palladium als Edelmetalikatalysator verwendet
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·- 23 »
5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Palladium auf Bariumsulfat als Träger verwendet wird.
6, Verfahren nach den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV verwendet worin R1 Wasserstoff, R4 Aethyl und m = 1 ist.
7· Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin Z die obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Rx-CH2-V III
worin R1 die obige Bedeutung besitzt und V eine Gruppe der Formel -CO-CH=CH2, -C(X1J=CH-CH2-X, -C(ORs)=CH-CH2-X oder -Q-CH2-CH2-X darstellt, wobei R3 niederes Alkyl darstellt und Q Carbonyl, niederes Alkylendioxymethylen, di-nieder-Alkoxy-methylen,
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- 2k - ■ ·
Hydroxymethylen, nieder-Alkoxy-methylen oder Phenylnieder-alköxy-methylen bedeutet, X für Chlor, Brom, Jod, Tosyloxy oder Mesyloxy und X1 für Chlor, Brom oder Jod steht,
in Gegenwart einer starken Base hergestellt wird'.
8. Verfahren nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II bzw. III verwendet,worin R1 Wasserstoff, R4 Aethy1 und m=l ist.
909828/162 9
9· Verbindungen der allgemeinen Formel
worin Rw ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Z1 eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel CH(ORj) darstellt, wobei Rg Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyi,' Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxy-nieder-alkanoyl, Carboxybenzoyl, Tri fluor acetyl oder Camphersulf onyl m 1 oder 2; und R1, falls m=2 ist, nieder-Alkyl und, falls m=l ist, nieder Alkyl mit mindestens 2 C-Atomen bedeutet..
10.
hydroxy-7-oxo-IH-benz[e]inden.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel
IV
R1-CH2-T-CH2
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worin R1 Wasserstoff oder nieder-Alkyl; 2 eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel CH(OR2) darstellt, wobei R_ Wasserstoff, niederes Alkyl, nieder-Alkoxynieder-alkyl, Phenyl-nieder-alkyl, Tetrahydropyranyl, niederes Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxynieder-alkanoyl, Carboxy-benzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl bedeutet und T eine Gruppe der Formel. -C(X1J=CH-, -C(ORj)=CH- oder -Q-CH2- darstellt, wobei R^ für niederes Alkyl, X1 für Brom, Chlor oder Jod ■ steht und Q Carbonyl, niederes Alkylendioxy-methylen, di-nieder-Alkoxy-methylen, Hydroxymethyl, Tetrahydropyranyloxymethylen oder Phenyl-nieder-alkoxy-methylen, m 1 oder 2; und R1,, falls m = 2 ist, nieder-Alkyl und, falls m = 1 ist, nieder-Alkyl mit mindestens 2 C-Atomen bedeutet,
als optische aktive Verbindung oder als Racemat.
12. Dl-I-(5,6,7i7a-Tetrahydro-1/5-tert.butoxy-7aj3-äthyl-5-oxo-indan-4-y1)-5-pentanon-3-äthylenketal.
13· Verbindungen der allgemeinen Formel
CHJ
2 m
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worin R-, Rj,; m und Z1 die im Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben und T1 eine Gruppe der Formel -C(X1J=CH-, -C(OR3J=CH- oder -Q1-CH2- darstellt, wobei R3 für niederes Alkyl, X1 für Brom, Chlor oder Jod steht und Q1 Carbonyl, niederes Älkylendioxy-methylen, di-nieder-Alkoxy-methylen oder Hydroxymethylen bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel
27m
R1-CH2-T*-CH2 .■
VIII
worin R,, R1, m, T1 und Z' die im Anspruch I3 angegebene Bedeutung haben.
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