DE1949800C2 - Neue Indanderivate und deren Herstellung - Google Patents

Neue Indanderivate und deren Herstellung

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Description

worin
15
R4 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propy'I;
Z Carbonyl, nieder-Alkylendioxy-methylen oder > CH(OR2);
R2 Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, PhenyJ-nieder-alkyl, Tetrahydropyranyl, nieder-Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxy-nieder-alkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl und
m ' 1 oder 2 bedeuten,
25
in Form ihrer Racemate oder der optisch aktiven Enantiomeren.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R4 Methyl oder Äthyl; Z ^CH(OR2); R2 nieder-Alkyl und m 1 bedeuten.
3. 1 jS-tert.-Butoxy^aß-methyM-methylen-S-oxo-3a«-perhydroindan.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
40
45
50
55
Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Ansprüchen bezeichneten Gegenstand.
Unter dem Ausdruck »nieder-Alkyl« sind sowohl verzweigte wie unverzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7 C-Atomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, zu versehen. In Substituenten, die Alkylreste enthalten, hat der Ausdruck »nieder-Alkyl« ebenfalls die obengenannte Bedeutung. Beispiele für »nieder-Alkoxy-niecler-alkyl« sind 2-Äthoxy-äthyl oder 3-Propoxy-propyI; Beispiele für »nieder-Alkanoyl« sind Acetyl- oder Propionyl- oder Acylreste weiter.-r AIk;incarbons;juien 11111 bis /u h C'-Auinien. In »nieder-Alkylendioxyc-Resten kann der Alkylenrest 1—6 C-Atome besitzen, wie beispielsweise in Äthylendioxy, Propylendioxy, 2,2-Dimethyl-trimethylendioxy oder Butylen-2,3-dioxy. »Nitrobenzoyl« ist ein durch eine oder mehrere Nitrogruppen substituierter Benzoylrest, beispielsweise 4-Nitro- oder 3,5-Dinitro-benzoyL Der Ausdruck »Carboxy-nieder-alkanoyl« bezieht sich auf Monoacylreste von aliphatischen Dicarbonsäuren mit bis zu 7 C-Atomen; entsprechend ist unter »Carboxy-benzoyl« der Monoacylrest einer Phthalsäure (o-, m- oder p-HOOC - C6H4 - CO -) zu verstehen.
Nach der oben gegebenen Definition enthält ein »nieder-Alkoxy«-Rest ebenfalls 1—7 C-Atome.
Die Oberführung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I mit trans-verknüpften Ringen wird durch eine Umsetzung vom Typ der Mannich-Kondensation erreicht Als Salze eines primären oder sekundären Amins sind besonders solche geeignet, die sich von starken anorganischen oder organischen Säuren wie beispielsweise Halogenwasserstoffen, insbesondere Salzsäure, ferner Schwefelsäure oder Oxalsäure ableiten. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 15—40° C durchgeführt. Das Mengenverhältnis der Reaktionspartner ist nicht von entscheidendem Einfluß auf die Reaktion, doch hat sich ein Molverhältnis von etwa 10:1 für Formaldehyd zu Ketosäure und von 0,1 — 1 :1 für Amin zu Ketosäure als vorteilhaft erwiesen.
Als Lösungsmittel hat sich üimethylsulfoxid als bestens geeignet erwiesen, da es gleichzeitig als Decarboxylierungsmittel wirkt. Die besten Ergebnisse wurden erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Mannich-System aus Formaldehyd und einem Salz eines primären oder sekundären Amins in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel; das Anion der Verbindung II wird erst in Dimethylsulfoxid gebildet und reagiert dann in situ mit dem Mannich-System. Eine geeignete Formaldehyd-Quelle ist im allgemeinen wäßriges Formalin (37 — 40%). Beispiele für geeignete Amine sind sekundäre Amine wie Diäthylamin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, sowie primäre Amine wie Methylamin, Butylamin und Benzylamin; besonders geeignet ist Piperidin. Andere polare Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid, die den Reaktanten gegenüber inert sind, können in Verbindung mit Dimethylsulfoxid verwendet werden. Das Lösungsmittel Dimethylsulfoxid fördert die Decarboxylierung, wodurch Enolisierung in 4,5-Stellung des bicyclischen Ringsystems eintritt. Eine Enolisierung in Richtung auf die energetisch bevorzugte 5,6-Stellung des trans-verknüpften bicyclischen Systems wird durch Abfangen mit dem Manni.h-System in Dimethylformamid verhindert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II können durch Hydrierung einer Verbindung der Formel
ΠΤ
COOH
in der R4, Z und m die oben angegebenen Bedeutungen
haben, Ln einem inderten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hergestellt werden.
Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators wie -, Palladium, Rhodium, Iridium oder Platin durchgeführt; besonders bevorzugt ist Palladium. Der Katalysator kann mit oder ohne Träger eingesetzt werden. Bei Verwendung eines Trägers kommen die üblichen Materialien, vorzugsweise Barium- oder Calciumsulfat, ι ο in Frage. Besonders bevorzugt ist 10% Pd/BaSO4. Obgleich das Verhältnis von Katalysator zu Substrat nicht von entscheidendem Einfluß ist, ist es vorteilhaft, ein solches von 1:1 — 10 Gew.-Teile einzuhalten; besonders vorteilhaft ist ein Verhältnis von 1:3.
Als organische Lösungsmittel kommen für die Hydrierung einer Verbindung der Formel 111 in Frage: niedere Alkanole wie Methanol, Isopropanol oder Octanol; niedere Dialkylketone wie Aceton oder Methylethylketon; niedere Alkylester niederer Alkan- jo carbonsäuren wie Äthylacetat; niedere Alkyläther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Vorzugsweise wird die Hydrierung in einem niederen Alkanol unter nicht sauren, insbesondere neutralen Bedingungen durchgeführt.
Druck und Temperatur der Hydrierung können im Rahmen der üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden beliebig gewählt werden; bevorzugt werden Drucke von 1 —50 Atmosphären und Raumtemperatur. Nach der üblichen Verfahrensweise wird die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge abgebrochen oder, wenn die Wasserstoffaufnahme vorzeitig zum Stillstand kommen sollte, nach Zusatz von weiterem Katalysator zu Ende geführt.
Verbindungen der Formel III können dargestellt werden aus Verbindungen der Formel
45
worin R4, Z und m wie oben definiert sind.
Viele der Ausgangsverbindungen der Formel V mit Z = Carbonyl und m — 1 sind bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Michael-Addition von Methylvinylketon aus 2-nieder-Alkyl-1,3-dioxocyclopentan. Die Cyclisierung kann mit Pyrrolidin in einem benzolischen Lösungsmittel unter Erhitzen zum Rückfluß vorgenommen werden (vgl. US-PS 33 21 488). Gewünschtenfalls können auch andere Derivate hergestellt werden (vgl. beispielsweise Verbindungen der Formel VII). Verbindungen der Formel V, in denen Z Hydroxymethylen ist, werden beispielsweise aus den entsprechenden Oxoverbindungen durch Reduktion mit Lithiumaluminiumtri-(nieder-alkoxy)-hydrid oder mit einem Alkaliborhydrid, wie NaBH4 oder KBH4, bei niederen Temperaturen erhalten. Verbindungen der Formel V, in denen Z nieder-Alkoxy-methylen, beispielsweise tert.-Butoxymethylen, darstellt, lassen sich erhalten durch Umsetzung der entsprechenden Hydroxymethylen-Verbindüngen mit Isobuten nach dem Fachmann bekannten Methoden. Verbindungen der Formel V, in denen Z eine
Carboxy-nieder-alkanoyloxy-methylen- oder eine Carboxy-benzoyloxy-methylen-Gruppe darstellt, lassen sich aus den entsprechenden Hydroxymethylen-Verbindungen durch Umsetzung mit einer nieder-Alkan-dicarbonsäure wie Bernsteinsäure oder einer aromatischen Dicarbonsäure wie Phthalsäure darstellen. Andere Verbindungen der Formel V, in denen Z einen weiteren, der oben gegebenen Definition entsprechenden Rest bedeutet, lassen sich durch entsprechende, dem Fachmann geläufige Umsetzungen erhalten.
Das bicyclische Keton der Formel V kann in Verbindungen der Formel III durch Umsetzung mit einer Base überführt werden, die stark genug ist, um die Bildung des entsprechenden konjugierten Enolat-anions zu bewirken. Geeignete Basen hierfür sind beispielsweise Alkalimetallamide wie NaNH2, Alkalimetallalkoxide wie L1OCH3 und Alkalimetallhydride wie NaH. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Zimmertemperatur ausgeführt, obgleich Temperaturen von — 400C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches in Frage kommen. Als Reaktionsmedia eignen sich flüssiges Ammoniak oder den Reaktanten gegenüber inerte organische Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, oder Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion ist Dimethylsulfoxid. Das als Zwischenprodukt auftretende bicyclische Enolat Kann in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation.
Das auf diese Weise als Rückstand erhaltene Anion kann mit überschüssigem CO2 zu dem 4-Carboxy-indan der Formel III carboxyliert werden. Die Carboxylierung wird üblicherweise mit festem CO2 oder durch Einleiten von gasförmigem CO2 in die Reaktionslösung ausgeführt. Als Lösungsmittel sind die im vorangehenden Absatz erwähnten, mit Ausnahme von flüssigem Ammoniak und Dimethylsulfoxid, welches die Decarboxylierung fördert, geeignet. Werden diese beiden Lösungsmittel zur Herstellung des Anions verwendet, müssen sie für die Carboxylierung durch ein inertes Lösungsmittel ersetzt werden. Die geeignete Temperatur für die Carboxylierung liegt zwischen —60° und + 400C. Es empfiehlt sich zunächst für etwa δ Stunden bei niedriger Temperatur zu arbeiten, das Gemisch dann innerhalb von 4 Stunden auf Zimmertemperatur zu erwärmen und des weitere 12 Stunden bei dieser Temperatur stehen zu lassen. Das gewünschte Reaktionsprodukt wird durch Extraktion mit Wasser vorzugsweise aus einem Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel in Gegenwart einer verdünnten wäßrigen Lösung einer Base wie NaOH oder L12CO3, wodurch sich das entsprechende wasserlösliche Salz bildet, erhalten. Die wäßrige Phase wird vorsichtig mit einer verdünnten Mineralsäure auf pH 4,5 — 2,5 gebracht und das 4-Carboxy-indan mit Hilfe einer der üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden, isoliert. Obgleich die Umsetzung unter Normaldruck durchgeführt werden kann, liefert sie unter höheren Drucken, beispielsweise im Bereich von 3,0 — 3,7 Atmosphären höhere Ausbeuten. Eine Carboxylierung findet nur in 4-Stellung des Indan-Ringes statt.
Die optisch aktiven Enantiomeren von erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder durch Racemattrennung des Endproduktes oder eines Zwischenproduktes oder durch Einsatz von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht aus einzelnen stereo-
spezifischen Reaktionsschritten, so daß, ausgehend von optisch aktiven Verbindungen auch die entsprechenden, optisch aktiven Endprodukte erhalten werden. Die Trennung der Racemate kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Veresterung von Verbindungen, in denen Z Hydroxymethylen bedeutet, mit einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, beispielsweise Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure oder Phthalsäure, anschließende Umsetzung mit einer der üblichen optisch aktiven Basen /Ae Brucin, Ephedrin oder Chinin und Trennung der diastereomeren Salze. Andererseits kann in Verbindungen, in denen Z Hydroxymethylen bedeutet, die Hydroxygruppe mit einer optisch aktiven Säure, wie beispielsweise Camphersulfonsäure, verestert werden mit anschließender Trennung der diastereomeren Ester. Aus den diastereomeren Salzen und Estern können die optisch aktiven Enantiomeren auf konventionelle Weise
Reaktionsschema
erhalten werden. Die vorstehend genannten Methoden der Racematspaltung können auf alle Verbindungen angewandt werden, deren Gruppierung Z in eine Hydroxymethylengruppe überführbar ist Sie kann beispielsweise auf Verbindungen angewendet werden, in denen Z Carbonyl bedeutet oder eine Äther- oder Estergruppierung enthält
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Zwischenprodukte in der Totalsynthese von pharmakologisch wertvollen Steroiden, beispielsweise 19-Norsteroiden.
Das folgende Reaktionsschema zeigt die weitere Oberführung einer Verbindung der Formel Ia in ein 19-Norsteroid, worin R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und W den Rest der ketalisierten Oxo-gruppe, beispielsweise einen Alkylenrest darstellt, beispielsweise in 19-Nortestosteron (mit R4 = CH3).
OR2
Ia
CO2C2H5
VI
OR2
(b)
vm
OR2
OR2
OH
(e)
XI
19-Norsteroid
(mit R4=CH3: 19-Nortestesteron)
Auf dem im vorstehenden Formelschema aufgezeigten Weg kann Norgestrel hergestellt werden, indem als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Ia, in der R4 Äthyl darstellt, eingesetzt, anschließend an den Reaktionsschritt (e) nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise mit Jones-Reagens, oxydiert und äthiny-
liert wird. Ausgehend von optisch aktiven Verbindungen der Formel Ia mit R4 = Äthyl erhält man optisch aktives Norgestrel.
Die mittels der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen durchgeführte Steroidsynthese ist der aus der FR-PS 13 64 556 bekannten Synthese ausbeutemäßig deutlich überlegen. Unter Zugrundelegung der Ausbeutezahlen der erwähnten FR-PS einerseits und den Publikationen Tetrahedron 24, 2039 (1968) und J. Org. Chem. 40, 675 (1975) andererseits läßt sich für die Synthese des 19-Nortestosteronbenzoats aus Methylcyclopentandion gemäß FR-PS 13 64 556 eine Ausbeute von knapp 2%, für die Synthese von 19-Norandrost-4-en-3,17-dion aus Methylcyclopentandion dagegen eine solche von etwa 6% errechnen, im einzelnen
D-CD
CD - BCD
BCD - ABCD
Zwischenschalten von Trockentürmen mit wasserfreiem CaSO4 erreicht. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlung (Trockeneis-Methanol) 6 Stunden lang stark gerührt und dann bei 20° 16 Stunden lang stehengelas-) sen. Ein Gemisch aus 200 ml Wasser und 50 ml 0,1 η NaOH wurde der ätherischen Lösung zugesetzt. Es wurde 1 Stunde unter N2-Atmosphäre gerührt Nach Trennung der beiden Phasen wurde die Ätherschicht zweimal mit Wasser gewaschen, die wäßrigen Phasen
ίο wurden vereinigt und mit Äther extrahiert. Aus den vereinigten, über wasserfreiem Na2SO4 getrockneten und im Vakuum eingeengten Äther-Extrakten wurde als Ausgangsmaterial eingesetztes l/?-tert-Butoxy-7a/?- methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydroindan zurückgewon-
Γ) nen. Die wäßrige Lösung wurde filtriert und vorsichtig bei etwa O0C mit 2 η HCi auf einen pH-wert von 2,5
gebracht Nach Extraktion mit Benzol (2 χ) und Äther
FR-PS Neues wurde der Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung
13 64 556 Verfahren gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet,
20 filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht. Das
erhaltene lß-tert.-Butoxy-4-carboxy-7aj3-methyi-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydroindan schmilzt bei 159,5° (aus Aceton).
1,84 g ljS-tert-Butoxy^-carboxy^a/J-methyl-S-oxo-5,6,7,7a-tetrahydroindan wurden in 92 ml absolutem Alkohol in Gegenwart von 184 mg Pd/BaSO4 (10 Gew.-%) unter Normaldruck und bei Raumtemperatur hydriert Nach 20 Minuten war die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum zur T"oi'kene fiebracht und das Reaktionsprodukt I,/-ten.-Biiiow -4\-earho\\-7.i1/ niellnl- >oxo-3a«-perhydroindan aus Äther umkristallisiert; F.
5,5%
35%
90%
26%
22,5%
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern, sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Die IR-Spektren wurden in Chlorororm, die UV-Spektren in Äthanol aufgenommen.
Beispiel
a) Herstellung des Ausgangsmaterials
45 ml über CaH2 destilliertes Dimethylsulfoxid wurden zu einer 53%igen Dispersion von 1,03 g NaH in vorher mit wasserfreiem Äther gewaschenem und unter N2-Atmosphäre getrocknetem Mineralöl gegeben. Das Gemisch wurde bei 20° gerührt und eine Lösung von 5,0 g 10-tert-Butoxy-7a£-methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydroindan in 45 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt Dann wurde etwa 4 Stunden lang, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelte, gerührt, das Dimethylsulfoxid unter hohem Vakuum bei 75° C abdestilliert, der Rückstand in 90 ml trockenem Äther gelöst und so schnell wie möglich (etwa innerhalb von 2 Minuten) zu einem dicken Brei von wasserfreiem festen CO2 in 225 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das CO2-Äther-Gemisch wurde durch Einleiten von trockenem CO2 in 2 — 3 ml gekühlten Äther (Trockeneis-Methanol) und Verdünnung des entstandenen dicken Breis mit trockenem Äther auf 225 ml erhalten, der Wasserausschluß durch
^ b) erfindungsgemäßes Verfahren
Zu 2,95 g in einem Gemisch aus 22 ml Dimethylsulfoxid und 12,2 ml 36 — 38%igem wäßrigem Formaldehyd gelöstem l^-tert-Butoxy-4«-carboxy-7aj3-methyl-5-oxo-3a<%-perhydroindan wurden 1,35 g Piperidinhydrochlorid gegeben. Nach dreistündigem Rühren unter N2Atmosphäre wurden 9,35 g NaHCO3 in 100 ml Wasser zugesetzt das Gemisch dreimal mit Benzol extrahiert und der Extrakt mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht Aus dem als Öl erhaltenen Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch aus Kieselgel mit Fluoreszenzindikator und Benzol-Äthylacetat (92,5 :7,5
so VoL-Teile) reines l^-tert-Butoxy-7aj3-methyl-4-methylen-5-oxo-3aa-perhydroindan, F. 42,5-44°, isoliert
too 215/21

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    R4
    (Π)
    in der R4, Z und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, als Racemat oder in Form der optisch aktiven Enantiomeren in Dimethylsulfoxid oder einem gleichwirkenden Lösungsmittel löst und mit Formaldehyd in Gegenwart eines primären oder sekundären Amins oder eines davon sich ableitenden Salzes bei Tempsraturen von 0 — 80° C umsetzt.
    10
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