DE951630C - Verfahren zur Herstellung von in 20 (22)-Stellung ungesaettigten 22-tertiaer-Aminobisnorcholanen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von in 20 (22) -Stellung ungesättigten 22 - tertiär -Aminobisnorcholan en Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 2o(22)-Stellung ungesättigten 22-tertiär-Aminobisnorcholanen durch Umsetzung eines Bisnorcholan-22-aldehyds in bekannter Weise mit einem sekundären Amin. Die Umsetzung wird durch die nachstehenden Formelbilder erläutert. in denen P einen 1o, i3-Dimethylcyclopentanoperhydrophenanthrenrest bedeutet; -NZ bedeutet den Rest eines sekundären. Amins, in welchem Z die zur Absättigung der beiden Stickstoffvalenzen nötigen Reste oder einen geschlossenen Ring darstellt, wobei es sich einerseits um Alkyl-, Alkyloxy- oder Aralkylreste, andererseits um ein carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem handeln kann.
• Es ist bekannt, Enamine aus Carbonylverbindungen, welche zur Bildung der tautomeren Enolform neigen, durch Umsetzung mit einem Amin herzustellen, wobei die so darstellbaren Produkte im Sinne einer Ketimid-Enamin-Tautomerie reagieren, deren Gleichgewicht im Schmelzfluß wie in Lösung gänzlich zugunsten der einen durch Untersuchung feststellbaren Form (Enaminform) liegt (vgl. Hückel, Die theoretischen Grundlagen der organischen Chemie, Bd.1, 1952, S. 253/254). Enamine konnten auch bereits durch Umsetzung von Aldehyden mit sekundären acyclischen, alicyclischen und aromatischen Aminen gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels hergestellt werden (vgl. Berichte der dtsch. chem. Ges., Bd. 69, 1936, S. 21o6 ff.). Diese Umsetzung kann entweder bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen vorgenommen werden, wobei die Reaktionsdauer bis zu 50 Stunden betragen kann. Es wurde nun gefunden, daß die vorstehend genannten Tautomerieregeln nur für die untersuchten Fälle niedermolekularer Verbindungen Gültigkeit haben, während sie sich auf die nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren Bisnorcholanenamine nicht anwenden lassen. Die Umsetzung erfolgt hier ausschließlich in Richtung der Enaminbildung, und es wird, ob nun das Reaktionswasser abgeschieden wird oder nicht, eine hohe Enaminausbeute erhalten.
• Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhitzt man vorzugsweise einen Bisnorcholan-22-aldehyd mit einem sekundären Amin in einem organischen Lösungsmittel, entfernt dabei das Reaktionswasser laufend und trennt das so gebildete Enamin schließlich ab. Das Reaktionswasser kann durch azeotrope Destillation oder durch wasserbindende, basische anorganische Mittel, wie Kaliumcarbonat, Calciumoxyd oder Bariumoxyd, entfernt werden. Man kann aber mit Vorteil auch etwa bei Raumtemperatur wenigstens 2 Mol sekundäres Amin mit 1 Mol Bisnorcholan-22-aldehyd umsetzen, das Reaktionswasser laufend abziehen, die entstandene Aldehyd-Diamin-Komplexverbindung abtrennen und auf etwa 4o bis go° erhitzen, wobei eine der Amingruppen unter Ausbildung der -2o(22)-ständigen Doppelbindung- abgespalten wird. Man arbeitet ferner vorteilhaft in einer inerten Atmosphäre, wie etwa Stickstoff, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 25 und etwa i25°; vorzugsweise zwischen 40 und 11o°, die zweckmäßig bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches jedoch stets unter der Zersetzungstemperatur des Reaktionsproduktes, d. h. des Enamins, liegt. Die Reaktionszeit ändert sich mit der Reaktionsfähigkeit des Amins und der eingehaltenen Temperatur. Die heterocyclischen Amine, wie Piperidin, sind am reaktionsfähigsten, die Dialkylamine stehen in der Mitte, und die Aralkylamine reagieren am trägsten. 'Im allgemeinen wird eine Reaktionszeit von etwa 2 bis 40 Stunden vollauf genügen, wenn der vorstehend genannte günstigste Temperaturbereich eingehalten wird. Der Verlauf der Reaktion kann durch spektroskopische Analysen verfolgt werden. Als Lösungsmittel können z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, ein Überschuß des Amins, Benzol, Xylol, Toluol, Pentan oder Hexan verwendet werden.
• Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Enamine sind gewöhnlich gut ausgebildete Kristalle, welche z. B. in Methanol, Äthanol oder Chloroform löslich sind. Sie sind mäßig löslich z. B. in Aceton oder Diäthyläther, jedoch unlöslich in Wasser. Sie bilden auch kristalline Säure-Additionsverbindungen (Salze) unbekannter Struktur, aus denen das Enainin durch milde Beha_idlung mit anorganischen Basen wiederhergestellt werden kann.» Als sekundäre Amine können zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens z. B. verwendet werden: Dialkylamine, wie Diäthylamin, Dibutylamin, Dioctylamin und Didodecylamin, ferner Cycloalkylamine, wie Dicyclohexylamin, cyclische Amine, wie Piperidin, Pyrrolidin, Tetrahydrochinolin, Oxazolidin (Tetrahydrooxazol) oder Morpholin, sowie Aralkylalkylamine, wie N-Methylbenzylamin oder Dibenzylamin, substituierte Dialkylamine, wie Diäthanolamin, Arylalkylamine, wie N-1VIethylanilin, N-Methyltoluidin oder" N-Methylanisidin. Aus praktischen und wirtschaftlichen Gründen werden jedoch vorzugsweise sekundäre Amine, deren Molekulargewicht zwischen etwa 70 und etwa 15o liegt, wie etwa Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Diäthylamin, verwendet.
• Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Bisnorcholanaldehyde entsprechen der 'allgemeinen Formel Sie können Substituenten wie Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkyloxygruppen, z. B. Methoxy-, Äthoxygruppen und andere unter den Reaktionsbedingungen inerte funktionelle Gruppen in verschiedenen Stellungen des Cyclopentanopolyhydrophenanthrenkernes aufweisen. Diese Substituenten können vorzugsweise in 3- und bzw. oder iz-Stellung, aber auch in 2-, 4-, 5-, 6-, 12-oder i7-Stellung vorhanden sein; so können 2-, 3-, 4-, 6-, 11- und z2-ständige Ketogruppen und insbesondere zo- und 13-ständige Methylgruppen vorliegen. Derartige Bisnorcholanaldehyde können auch Doppelbindungen, vorzugsweise in 4(5)- und 5(6)-Stellung, aufweisen.
• Bisnorcholanaldehyde, die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden können, sind z. B. Bisnorcholan-22-al, Bisnorcholan-3-ol-22-al-3-acetat, -3-benzoat, -3-a-naphthoat, 3-Methoxybisnorcholan-22-al, 3-Benzyloxybisnorcholan-22-al, Bisnorcholan-3-ol-22-al, Bisnorcholan-3-on-22-al, 5-Bisnorcholen-3-01-22-al-3-acetat, -3-n-butyrat, -3-phenylacetat, -3-dimethylacetat, 5-Bisnorcholen-3-ol-22-al und dessen i-Äther, bei welchem die 3-ständige Oxygruppe in eine 6-ständige und die 4(5)-ständige Doppelbindung in eine 3(5)-ständige Bindung umgelagert ist, 4-Bisnorcholen-3-on-22-al, Maleinsäure, Maleinsäureamid und Maleinsäureester-Anlagerungsverbindungen des 5, 7-Bisnorcholadien-22-als, 5, 7-Bisnorcholadiez-3-o1-22-al-3-acetat, -3-benzoat, 3-Äthoxy-5, 7-bisnor-choladien-22-al, 3-Triphenylmethoxy-5, 7-bisnorcholadien-22-al, 5, 7-Bisnorcholadien-3-ol-22-al, 5, 7-Bisnorcholadien-3-on-22-al, 5, 7, 9-Bisnorcholatrien-22-al, 5, 7, 9-Bisnorcholatrien-3-o1-22-al-3-propionat, 3-Benzyloxy-5, 7; 9-bisnorcholatrien-22-al, 5, 7, 9-Bisnorcholatrien-3-ol-22-al, 5, 7, 9-Bisnorcholatrien-3-on-22-al, 9, ii-Oxido-5, 7-bisnorcholadien-3-o1-22-al-3-acetat, -3-caproat, 9, 11-Oxido-5, 7-bisnorcholadien-3-ol-z2-al, oder 9, 11-Oxido-5, 7-bisnorcholadien-3-on-22-al. Die Bisnorcholan-22-aldehyde, welche als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden, können durch selektive Ozonisierung der 22(23)-ständigen Doppelbindung eines ungesättigten Steroides in Gegenwart eines tertiären Amins erhalten werden, wie dies von Heyl, Centolella und -Herr in journ. Amer. Chem. Soc., Bd.69, 1947, S. 1957, und Bd. 70, 1948, S. 2953, beschrieben worden ist. 4-Bisnorcholen-3-on-22-al und ein Verfahren zu seiner Herstellung ist von Heyl und Herr in journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 72, 1950, S. 2617 beschrieben worden. Die Maleinsäureanlagerungsverbindungen von 5, 7-Bisnorcholadien-3-ol-22-al-3-acefat und 9, ii-Oxido-5, 7-bisnorcholadien-3-o1-22-al-3-acetat und Methoden zu deren Herstellung sind von Bergmann in journ. Org. Chem., Bd. 13, 1948, S. io bis 2o, und Anlagerungsverbindungen von 5, 7, g(ii)-Bisnorcholatrien-3-on-22-al sowie Methoden zu ihrer Herstellung sind in der USA.-Patentschrift 2 530 389 beschrieben worden.
• Man kann die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Bisnorcholanenamine auch als substituierte Äthylene auffassen; sie können demgemäß sowohl in der Cisals auch in der Trans-Form vorliegen. Sie werden im Hinblick auf die Schwierig keiten, beide Formen rein darzustellen ohne Trennung und Reinigung der beiden Isomeren, weiterverarbeitet und können als Zwischenprodukte bei der Synthese anderer wertvoller Steroide oder für sich pharmazeutisch verwendet werden.
• Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel i Darstellung von 22-Piperidino-4, 2o (22)-bisnorcholadien-3-on. Ein Gemisch aus 41,3 g 4-Bisnorcholen-3-0n-22-al (vgl. Heyl und Herr, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 72, 1950, S. 26z7), 8oo ccm thiophenfreiem Benzol und 25 ccm Piperidin wurde in ein mit einem Rückflußkühler versehenes Destilliergefäß gegeben. Der Rückflußkühler war so eingerichtet, daß das Kondensat 8o g gekörntes adsorbierendes wasserfreies Aluminiumoxyd passierte, ehe es in den Reaktionsraum zurückkehrte. Das Gemisch wurde darin unter Rück fluß in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden erwärmt. Anschließend wurde das Benzol bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit i6o. ccm Methanol gründlich geschüttelt. Der methanolische Extrakt wurde dann 31/2 Stunden auf etwa. 4° abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit etwa io ccm kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 33 g 22-Piperidino-4, 2o (22)-bisnörcholadien-3-on mit einem Schmelzpunkt von 13o bis 133°. Beim weiteren Abkühlen des Filtrates wurden noch zusätzlich 2,5 g eines Stoffes erhalten, welcher im wesentlichen den gleichen Schmelzbereich zeigte. Es ergab sich somit eine Gesamtausbeute von 35,5 g (73.9/, der Theorie).

  Analyse für C27 H" O N

  berechnet C 82,o°,/" H 10,40/" N 3,54°/o

  gefunden C 81,9 °/o, H 1ö,3 °/o, N 3,78 °/o;

  Beispiel 2 Darstellung von 22-Piperidino-5, 20 (22)-bisnorcholadien-3-ol-3-acetat. . Eine Mischung aus 6,z9 5-Bisnorcholen-3-ol-22-al-3-acetat (Heyl, Centolella und Herr, vgl. die Literaturangabe des Beispiels 1), 39 wassz3rfreiem Calciumcarbonat und 25 cm3 wasserfreiem Piperidin wurde 3 Stunden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf 5o° erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit ioo cm3 Äther verdünnt, filtriert und .der Filterkuchen mit etwa 50 cm3 Äther gewaschen. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck auf dem Heißwasserbad entfernt. Der ölige Rückstand wurde dann etwa 50 Minuten bei einem Druck von 0,7 mm auf 9o° erhitzt, wobei er sich als wachsartige Masse absetzte. Das so erhaltene kristalline Enamin wurde aus etwa So cm3 siedendem .Aceton umkristallisiert. So wurden 3,59 g 22-Piperidino-5, 2o (22)-bisnorcholadien-3-ol-3-acetat mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 138° erhalten. Das Filtrat wurde dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 15 cm3 warmem Äthanol gelöst und abgekühlt, wobei zusätzlich 0,719 der Verbindung erhalten wurden. Die Gesamtausbeute betrug also 4,3 g 22-Piperidino-5, 2o (22)-bisnorcholadien-3-ol-3-acetat, das sind 59 % der Theorie. Eine . geringe Menge, die aus Aceton umkristallisiert wurde, ergab folzende Analvse für C9oH.,0"N

  berechnet C 79,2 0/0, H 10,3 0/0, N 3;I9 °/o

  gefunden C 79,2%, H 9,9%, N3,370/,

  Beispiel 3 Darstellung von 22-Piperidino-5, 2o (22)-bisnorcholadien-3-ol. Ein Gemisch aus I5 cm3 wasserfreiem Benzol, i cm3 Piperidin, I g Calciumoxyd und I g 5-Bisnorcholen-3-ol-22-al (Heyl, Centolella und Herr, vgl. die Literaturangabe des Beispiels I) wurde unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bei andauerndem Rühren 15 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt und nach Zusatz von 50 cm3 Äther filtriert. Der Filterkuchen wurde zweimal mit je 25 cm3 Äther gewaschen, die organischen Extrakte wurden vereinigt. Die Lösungsmittel wurden durch Erhitzen der Lösung auf dem Dampfbad bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann in ioo cm;' Äther gelöst und mit dem gleichen Volumen verdünnter, wäßriger Salzsäure gewaschen. Das entstandene kristalline Hydrochlorid wurde durch- Zentrifugieren abgetrennt und zweimal mit einer kleinen Menge Äther gewaschen. Das Hydrochlorid wurde dann mit einer Mischung aus verdünnter, wäßriger Sodalösung und Äther geschüttelt. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit einen pH-Wert von etwa 7 zeigte. Die organischen Extrakte wurden durch Abdestillieren' des Lösungsmittels unter vermindertem Druck getrocknet; man erhielt so Zoo mg einer weißen, kristallinen festen Masse. Dieser Rückstand wurde aus einer kleinen Menge Methanol umkristallisiert und dabei das 2z-Piperidino-5, 2o (22)-bisnorcholadien-3-01 mit einem Schmelzpunkt von 93 bis ==I° erhalten.
• Analyse für C, H43 O N berechnet N 3,52%; gefunden N 3,680/0; N 3,79% Die ätherische Lösung von der Herstellung des Hydrochlorids würde mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und.Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden o,65 g zurückgewonnenes 5-Bisnorcholen-3-o1-22-al erhalten. Beispiel 4 Darstellung von 22-Dibenzylamino-4, 2o(22)-bisnorcholadien-3-on. Ein Gemisch aus 2 g 4-Bisnorcholen-3-on-22-al (vgl. Heyl und Herr, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 72, 1950, S. 26I7), 35 cm3 wasserfreiem Benzol und 3,4 cm3 (2 Moläquivalente) Dibenzylamin wurde unter Rückfluß in einer Stickstbffatmosphäre I Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt; man erhielt so eine leicht gefärbte, kristalline, feste Masse, die mit nicht in die Reaktion eingegangenem Dibenzylamin vermischt war. Eine -geringere Menge des kristallinen Rückstandes wurde mit Äther gewaschen. Seine physikalischen Kennzahlen stimmten mit jenen des ursprünglichen 4-Bisnorcholen-3-0n-22-als überein. Der Rest der kristallinen Masse wurde in 35 cm3 Toluol gelöst und am Rückflußkühler unter Stickstoffatmosphäre 41/2 Stunden in einem Destillierkolben unter Bindung des Reaktionswassers erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Es wurde so das 22-Dibenzylamino-4, 20 (22)-bisnorcholadien-3-on als viskoses Öl erhalten, das weder aus Äther noch aus Aceton, Methanol oder Hexan Methanol umkristallisiert werden konnte. Beispiel 5 Darstellung von 22-Morpholino-4, 2o (22)-bisnorcholadien-3-on. Ein Gemisch aus 6,57 g Bariumoxyd, 6,57 g 4-Bisnörcholen-3-on-22-al (vgl. Heyl und Herr, Journ. Amer. Chem. Söc., Bd. '72, 1950, S. 26I7), 1,92 cm3 Morpholin und ioo cm3 Toluol wurde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre io Minuten gerührt und dann unter Rückfluß 2'/s Stunden bei andauernder Rührung erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und der . Filterkuchen mit etwa 15 cms Benzol gewaschen. Die organischen Filtrate wurden vereinigt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt so 8,ig g Rohmaterial und aus diesem durch Verreiben mit 24 cm$ kaltem Aceton 6,66 g (840%) 22-Morpholino-4, 20 (22)-bisnorcholadien-3-on, mit einem Schmelzpunkt von i56 bis 157°.

  Analyse für C,HwOZN

  berechnet C 78,70/0, H 9,89°/o# N 352°/0:

  gefunden C 79,o°%, H 97P0%, N 3,580/0.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von in 2o (22)-Stellung ungesättigten 22-tertiär-Aminobisnor= choIanen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Bisnorchölan-22-aldehyd in bekannter Weise mit einem sekundären Amin umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als sekundäres Amin Piperidin, Morpholin oder Dibenzylamin verwendet. 3: Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bisnorcholen-22-a1, insbesondere 4-Bisnorcholen-3-on-22-al, 5-Bisnorcholen-3-o1-22-al, dessen 3-Acylate, insbesondere 5-Bisnorcholen-3-ol-22-al-3-acetat, als Ausgangsverbindungen verwendet.