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Verfahren zur Herstellung von in 20 (22) -Stellung ungesättigten 22
- tertiär -Aminobisnorcholan en Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur
Herstellung von in 2o(22)-Stellung ungesättigten 22-tertiär-Aminobisnorcholanen
durch Umsetzung eines Bisnorcholan-22-aldehyds in bekannter Weise mit einem sekundären
Amin. Die Umsetzung wird durch die nachstehenden Formelbilder erläutert.
in denen P einen 1o, i3-Dimethylcyclopentanoperhydrophenanthrenrest bedeutet; -NZ
bedeutet den Rest eines sekundären. Amins, in welchem Z die zur Absättigung der
beiden Stickstoffvalenzen nötigen Reste oder einen geschlossenen Ring darstellt,
wobei es sich einerseits um Alkyl-, Alkyloxy- oder Aralkylreste, andererseits um
ein carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem handeln kann.
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Es ist bekannt, Enamine aus Carbonylverbindungen, welche zur Bildung
der tautomeren Enolform neigen, durch Umsetzung mit einem Amin herzustellen, wobei
die so darstellbaren Produkte im Sinne einer Ketimid-Enamin-Tautomerie reagieren,
deren Gleichgewicht
im Schmelzfluß wie in Lösung gänzlich zugunsten
der einen durch Untersuchung feststellbaren Form (Enaminform) liegt (vgl. Hückel,
Die theoretischen Grundlagen der organischen Chemie, Bd.1, 1952, S. 253/254). Enamine
konnten auch bereits durch Umsetzung von Aldehyden mit sekundären acyclischen, alicyclischen
und aromatischen Aminen gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, mit Wasser nicht
mischbaren Lösungsmittels hergestellt werden (vgl. Berichte der dtsch. chem. Ges.,
Bd. 69, 1936, S. 21o6 ff.). Diese Umsetzung kann entweder bei Zimmertemperatur oder
unter Erhitzen vorgenommen werden, wobei die Reaktionsdauer bis zu 50 Stunden
betragen kann. Es wurde nun gefunden, daß die vorstehend genannten Tautomerieregeln
nur für die untersuchten Fälle niedermolekularer Verbindungen Gültigkeit haben,
während sie sich auf die nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren Bisnorcholanenamine
nicht anwenden lassen. Die Umsetzung erfolgt hier ausschließlich in Richtung der
Enaminbildung, und es wird, ob nun das Reaktionswasser abgeschieden wird oder nicht,
eine hohe Enaminausbeute erhalten.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhitzt man vorzugsweise
einen Bisnorcholan-22-aldehyd mit einem sekundären Amin in einem organischen Lösungsmittel,
entfernt dabei das Reaktionswasser laufend und trennt das so gebildete Enamin schließlich
ab. Das Reaktionswasser kann durch azeotrope Destillation oder durch wasserbindende,
basische anorganische Mittel, wie Kaliumcarbonat, Calciumoxyd oder Bariumoxyd, entfernt
werden. Man kann aber mit Vorteil auch etwa bei Raumtemperatur wenigstens 2 Mol
sekundäres Amin mit 1 Mol Bisnorcholan-22-aldehyd umsetzen, das Reaktionswasser
laufend abziehen, die entstandene Aldehyd-Diamin-Komplexverbindung abtrennen und
auf etwa 4o bis go° erhitzen, wobei eine der Amingruppen unter Ausbildung der -2o(22)-ständigen
Doppelbindung- abgespalten wird. Man arbeitet ferner vorteilhaft in einer inerten
Atmosphäre, wie etwa Stickstoff, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa
25 und etwa i25°; vorzugsweise zwischen 40 und 11o°, die zweckmäßig bei der Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches jedoch stets unter der Zersetzungstemperatur des Reaktionsproduktes,
d. h. des Enamins, liegt. Die Reaktionszeit ändert sich mit der Reaktionsfähigkeit
des Amins und der eingehaltenen Temperatur. Die heterocyclischen Amine, wie Piperidin,
sind am reaktionsfähigsten, die Dialkylamine stehen in der Mitte, und die Aralkylamine
reagieren am trägsten. 'Im allgemeinen wird eine Reaktionszeit von etwa 2 bis 40
Stunden vollauf genügen, wenn der vorstehend genannte günstigste Temperaturbereich
eingehalten wird. Der Verlauf der Reaktion kann durch spektroskopische Analysen
verfolgt werden. Als Lösungsmittel können z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, ein
Überschuß des Amins, Benzol, Xylol, Toluol, Pentan oder Hexan verwendet werden.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Enamine sind gewöhnlich
gut ausgebildete Kristalle, welche z. B. in Methanol, Äthanol oder Chloroform löslich
sind. Sie sind mäßig löslich z. B. in Aceton oder Diäthyläther, jedoch unlöslich
in Wasser. Sie bilden auch kristalline Säure-Additionsverbindungen (Salze) unbekannter
Struktur, aus denen das Enainin durch milde Beha_idlung mit anorganischen Basen
wiederhergestellt werden kann.» Als sekundäre Amine können zur Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens z. B. verwendet werden: Dialkylamine, wie Diäthylamin,
Dibutylamin, Dioctylamin und Didodecylamin, ferner Cycloalkylamine, wie Dicyclohexylamin,
cyclische Amine, wie Piperidin, Pyrrolidin, Tetrahydrochinolin, Oxazolidin (Tetrahydrooxazol)
oder Morpholin, sowie Aralkylalkylamine, wie N-Methylbenzylamin oder Dibenzylamin,
substituierte Dialkylamine, wie Diäthanolamin, Arylalkylamine, wie N-1VIethylanilin,
N-Methyltoluidin oder" N-Methylanisidin. Aus praktischen und wirtschaftlichen Gründen
werden jedoch vorzugsweise sekundäre Amine, deren Molekulargewicht zwischen etwa
70 und etwa 15o liegt, wie etwa Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Diäthylamin,
verwendet.
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Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten
Bisnorcholanaldehyde entsprechen der 'allgemeinen Formel
Sie können Substituenten wie Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkyloxygruppen, z. B. Methoxy-,
Äthoxygruppen und andere unter den Reaktionsbedingungen inerte funktionelle Gruppen
in verschiedenen Stellungen des Cyclopentanopolyhydrophenanthrenkernes aufweisen.
Diese Substituenten können vorzugsweise in 3- und bzw. oder iz-Stellung, aber auch
in 2-, 4-, 5-, 6-, 12-oder i7-Stellung vorhanden sein; so können 2-, 3-, 4-, 6-,
11- und z2-ständige Ketogruppen und insbesondere zo- und 13-ständige Methylgruppen
vorliegen. Derartige Bisnorcholanaldehyde können auch Doppelbindungen, vorzugsweise
in 4(5)- und 5(6)-Stellung, aufweisen.
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Bisnorcholanaldehyde, die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet
werden können, sind z. B. Bisnorcholan-22-al, Bisnorcholan-3-ol-22-al-3-acetat,
-3-benzoat, -3-a-naphthoat, 3-Methoxybisnorcholan-22-al, 3-Benzyloxybisnorcholan-22-al,
Bisnorcholan-3-ol-22-al, Bisnorcholan-3-on-22-al, 5-Bisnorcholen-3-01-22-al-3-acetat,
-3-n-butyrat, -3-phenylacetat, -3-dimethylacetat, 5-Bisnorcholen-3-ol-22-al und
dessen i-Äther, bei welchem die 3-ständige Oxygruppe in eine 6-ständige und die
4(5)-ständige Doppelbindung in eine 3(5)-ständige Bindung umgelagert ist, 4-Bisnorcholen-3-on-22-al,
Maleinsäure, Maleinsäureamid und
Maleinsäureester-Anlagerungsverbindungen
des 5, 7-Bisnorcholadien-22-als, 5, 7-Bisnorcholadiez-3-o1-22-al-3-acetat, -3-benzoat,
3-Äthoxy-5, 7-bisnor-choladien-22-al, 3-Triphenylmethoxy-5, 7-bisnorcholadien-22-al,
5, 7-Bisnorcholadien-3-ol-22-al, 5, 7-Bisnorcholadien-3-on-22-al, 5, 7, 9-Bisnorcholatrien-22-al,
5, 7, 9-Bisnorcholatrien-3-o1-22-al-3-propionat, 3-Benzyloxy-5, 7; 9-bisnorcholatrien-22-al,
5, 7, 9-Bisnorcholatrien-3-ol-22-al, 5, 7, 9-Bisnorcholatrien-3-on-22-al, 9, ii-Oxido-5,
7-bisnorcholadien-3-o1-22-al-3-acetat, -3-caproat, 9, 11-Oxido-5, 7-bisnorcholadien-3-ol-z2-al,
oder 9, 11-Oxido-5, 7-bisnorcholadien-3-on-22-al. Die Bisnorcholan-22-aldehyde,
welche als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden,
können durch selektive Ozonisierung der 22(23)-ständigen Doppelbindung eines ungesättigten
Steroides in Gegenwart eines tertiären Amins erhalten werden, wie dies von Heyl,
Centolella und -Herr in journ. Amer. Chem. Soc., Bd.69, 1947, S. 1957, und Bd. 70,
1948, S. 2953, beschrieben worden ist. 4-Bisnorcholen-3-on-22-al und ein Verfahren
zu seiner Herstellung ist von Heyl und Herr in journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 72,
1950, S. 2617 beschrieben worden. Die Maleinsäureanlagerungsverbindungen von 5,
7-Bisnorcholadien-3-ol-22-al-3-acefat und 9, ii-Oxido-5, 7-bisnorcholadien-3-o1-22-al-3-acetat
und Methoden zu deren Herstellung sind von Bergmann in journ. Org. Chem., Bd. 13,
1948, S. io bis 2o, und Anlagerungsverbindungen von 5, 7, g(ii)-Bisnorcholatrien-3-on-22-al
sowie Methoden zu ihrer Herstellung sind in der USA.-Patentschrift 2 530
389 beschrieben worden.
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Man kann die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Bisnorcholanenamine
auch als substituierte Äthylene auffassen; sie können demgemäß sowohl in der Cisals
auch in der Trans-Form vorliegen. Sie werden im Hinblick auf die Schwierig keiten,
beide Formen rein darzustellen ohne Trennung und Reinigung der beiden Isomeren,
weiterverarbeitet und können als Zwischenprodukte bei der Synthese anderer wertvoller
Steroide oder für sich pharmazeutisch verwendet werden.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel i Darstellung von 22-Piperidino-4, 2o (22)-bisnorcholadien-3-on.
Ein Gemisch aus 41,3 g 4-Bisnorcholen-3-0n-22-al (vgl. Heyl und Herr, Journ. Amer.
Chem. Soc., Bd. 72, 1950, S. 26z7), 8oo ccm thiophenfreiem Benzol und 25 ccm Piperidin
wurde in ein mit einem Rückflußkühler versehenes Destilliergefäß gegeben. Der Rückflußkühler
war so eingerichtet, daß das Kondensat 8o g gekörntes adsorbierendes wasserfreies
Aluminiumoxyd passierte, ehe es in den Reaktionsraum zurückkehrte. Das Gemisch wurde
darin unter Rück fluß in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden erwärmt. Anschließend
wurde das Benzol bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit i6o. ccm
Methanol gründlich geschüttelt. Der methanolische Extrakt wurde dann 31/2 Stunden
auf etwa. 4° abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit etwa io ccm kaltem
Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 33 g 22-Piperidino-4, 2o (22)-bisnörcholadien-3-on
mit einem Schmelzpunkt von 13o bis 133°. Beim weiteren Abkühlen des Filtrates wurden
noch zusätzlich 2,5 g eines Stoffes erhalten, welcher im wesentlichen den gleichen
Schmelzbereich zeigte. Es ergab sich somit eine Gesamtausbeute von 35,5 g (73.9/,
der Theorie).
| Analyse für C27 H" O N |
| berechnet C 82,o°,/" H 10,40/" N 3,54°/o |
| gefunden C 81,9 °/o, H 1ö,3 °/o, N 3,78 °/o; |
Beispiel 2 Darstellung von 22-Piperidino-5, 20 (22)-bisnorcholadien-3-ol-3-acetat.
.
Eine Mischung aus
6,z9 5-Bisnorcholen-3-ol-22-al-3-acetat (Heyl, Centolella
und Herr, vgl. die Literaturangabe des Beispiels 1),
39 wassz3rfreiem Calciumcarbonat
und 25 cm3 wasserfreiem Piperidin wurde 3 Stunden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre
auf 5o° erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit ioo cm3 Äther verdünnt, filtriert
und .der Filterkuchen mit etwa
50 cm3 Äther gewaschen. Die organischen Extrakte
wurden vereinigt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck auf dem Heißwasserbad
entfernt. Der ölige Rückstand wurde dann etwa
50 Minuten bei einem Druck
von
0,7 mm auf 9o° erhitzt, wobei er sich als wachsartige Masse absetzte.
Das so erhaltene kristalline Enamin wurde aus etwa So cm3 siedendem .Aceton umkristallisiert.
So wurden 3,59 g 22-Piperidino-5, 2o (22)-bisnorcholadien-3-ol-3-acetat mit einem
Schmelzpunkt von 132 bis 138° erhalten. Das Filtrat wurde dann zur Trockene eingedampft
und der Rückstand in 15 cm3 warmem Äthanol gelöst und abgekühlt, wobei zusätzlich
0,71
9
der Verbindung erhalten wurden. Die Gesamtausbeute
betrug
also 4,3 g 22-Piperidino-5, 2o (22)-bisnorcholadien-3-ol-3-acetat, das sind 59 %
der Theorie. Eine . geringe Menge, die aus Aceton umkristallisiert wurde, ergab
folzende Analvse für C9oH.,0"N
| berechnet C 79,2 0/0, H 10,3 0/0, N 3;I9 °/o |
| gefunden C 79,2%, H 9,9%, N3,370/, |
Beispiel 3 Darstellung von 22-Piperidino-5, 2o (22)-bisnorcholadien-3-ol.
Ein Gemisch aus I5 cm3 wasserfreiem Benzol, i cm3 Piperidin, I g Calciumoxyd und
I g 5-Bisnorcholen-3-ol-22-al (Heyl, Centolella und Herr, vgl. die Literaturangabe
des Beispiels I) wurde unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bei andauerndem
Rühren 15 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt und nach
Zusatz von
50 cm3 Äther filtriert. Der Filterkuchen wurde zweimal mit je
25 cm3 Äther gewaschen, die organischen Extrakte wurden vereinigt. Die Lösungsmittel
wurden durch Erhitzen der Lösung auf dem Dampfbad bei vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wurde dann in ioo cm;' Äther gelöst und mit dem gleichen Volumen verdünnter,
wäßriger Salzsäure gewaschen. Das entstandene kristalline Hydrochlorid wurde durch-
Zentrifugieren abgetrennt und zweimal mit einer kleinen Menge Äther gewaschen. Das
Hydrochlorid wurde dann mit einer Mischung aus verdünnter, wäßriger Sodalösung und
Äther geschüttelt. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit
einen pH-Wert von etwa 7 zeigte. Die organischen Extrakte wurden durch Abdestillieren'
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck getrocknet; man erhielt so Zoo mg einer
weißen, kristallinen festen Masse. Dieser Rückstand wurde aus einer kleinen Menge
Methanol umkristallisiert und dabei das 2z-Piperidino-5, 2o (22)-bisnorcholadien-3-01
mit einem Schmelzpunkt von 93 bis ==I° erhalten.
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Analyse für C, H43
O N
berechnet N 3,52%; gefunden N 3,680/0;
N 3,79% Die ätherische Lösung von der Herstellung des Hydrochlorids würde mit verdünnter
Natriumcarbonatlösung und.Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wurden o,65 g zurückgewonnenes 5-Bisnorcholen-3-o1-22-al erhalten. Beispiel 4 Darstellung
von 22-Dibenzylamino-4, 2o(22)-bisnorcholadien-3-on.
Ein Gemisch aus 2 g 4-Bisnorcholen-3-on-22-al (vgl. Heyl und Herr, Journ. Amer.
Chem. Soc., Bd. 72, 1950, S. 26I7), 35 cm3 wasserfreiem Benzol und 3,4 cm3 (2 Moläquivalente)
Dibenzylamin wurde unter Rückfluß in einer Stickstbffatmosphäre I Stunde erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt; man
erhielt so eine leicht gefärbte, kristalline, feste Masse, die mit nicht in die
Reaktion eingegangenem Dibenzylamin vermischt war. Eine -geringere Menge des kristallinen
Rückstandes wurde mit Äther gewaschen. Seine physikalischen Kennzahlen stimmten
mit jenen des ursprünglichen 4-Bisnorcholen-3-0n-22-als überein. Der Rest der kristallinen
Masse wurde in 35 cm3 Toluol gelöst und am Rückflußkühler unter Stickstoffatmosphäre
41/2 Stunden in einem Destillierkolben unter Bindung des Reaktionswassers erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt.
Es wurde so das 22-Dibenzylamino-4, 20 (22)-bisnorcholadien-3-on als viskoses Öl
erhalten, das weder aus Äther noch aus Aceton, Methanol oder Hexan Methanol umkristallisiert
werden konnte. Beispiel 5 Darstellung von 22-Morpholino-4, 2o (22)-bisnorcholadien-3-on.
Ein Gemisch aus 6,57 g Bariumoxyd, 6,57 g 4-Bisnörcholen-3-on-22-al (vgl. Heyl und
Herr, Journ. Amer. Chem. Söc., Bd. '72, 1950, S. 26I7), 1,92 cm3
Morpholin
und ioo cm3 Toluol wurde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre io Minuten
gerührt und dann unter Rückfluß 2'/s Stunden bei andauernder Rührung erhitzt. Das
Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und der . Filterkuchen mit etwa 15 cms Benzol
gewaschen. Die organischen Filtrate wurden vereinigt und das Lösungsmittel bei vermindertem
Druck abdestilliert. Man erhielt so 8,ig g Rohmaterial und aus diesem durch Verreiben
mit 24 cm$ kaltem Aceton 6,66 g (840%) 22-Morpholino-4, 20 (22)-bisnorcholadien-3-on,
mit einem Schmelzpunkt von i56 bis 157°.
| Analyse für C,HwOZN |
| berechnet C 78,70/0, H 9,89°/o# N 352°/0: |
| gefunden C 79,o°%, H 97P0%, N 3,580/0. |