DE1443383A1 - Verfahren zur Herstellung von delta8,14-Bisdehydro-oestron-aethern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von delta8,14-Bisdehydro-oestron-aethernInfo
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- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
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Description
Die vorliegende Erfindung "betrifft ein neues, technisch
wertvolles Verfahren zur Herstellung von Δ ' -Bisdehydroöstron-äthern.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein 5,6,7»8-Setrah3/dro-1
-keto-4/T2f -m-oxypheny1) -äthyl/'-indaii-S-on der allgemeinen
Formel -
1 0
• V7orin H für einen Kolilenwasserstoffrest und R1 für
V/asserstoff oder einen Kohlenv/asserstoffrest steht,
einem Singschluß-Verfahren unterv/orfen. Die dadurch erhaltenen
Produkte sind Δ
der allgemeinen Formel
der allgemeinen Formel
o \ A
' -Bisdehydroöstron-Verüindungen
worin H und
haben.
haben.
1 0
II
die gleiche Bedeutung wie in Jornel I
-809808/0721
Der loubstituent η kann in den Formeln I lind II beispiels- \
weise für eine-Alkylgruppe, vorzugsweise eine niedrige Alkylgruppe
mit z.)j. 1-4 Kohl ens ίο ff atomen und besonders eine
ülethylgruppe, oder für eine niedrige Ar alley !gruppe, bei-,
spielsweise eine Phenylalkylgruppe wie die Benzylgruppe,
stehen. Ίίβιιη ?^ für einen i'ohlenwasserstoffrest steht, kann
dies beispielsweise eine niedrige Alkylgruppe, z.B.--eine "
I/iethyl-, iLthyl-, n-Propyl- oder Isoi;ropyl-gruppe sein.
Der lungs chitin kann in vorteilhafter V/eise durch die TJinwirkung
eines sauren Cyclisierungsniittels, beispielsweise
einer Lösung von Phosphorpeiitoxyd in Phosphorsäure, bewirkt
werden. Beispielsweise kann das Ausgangsprodukt bis zu etwa einer stunde unter einer inerten Atmosphäre, beispielsvreise
unter stickstoff, mit. den Cvclisierungsraittel
auf eine Tenperatur von otwa 50-90 C erw^rut '.verden, wobei
etv/a gleiche Gewichtsteile von Phosphorpeiitoryd und syrupöser
Phosphorsäure verv»rendet werden können. Andererseits . kann
das Au3gangsp.ru diüct zwecks Durchführung des Ringschluss es
auch in Gegenwart von verdünnter Chlorwanserstoffsi/.ure in
!■!ethanol oder .Äthanol er7/ür:nt werden.
",Tenn.ein Aus :angsprodukt verwendet v/ir-d, in dem R1 für .
-■"" S 14- f 1 ο")
"as s erst off steht, können Δ ' -iso^ux-e Y erb indungen
erhalten werden. In einem solchen ?all kann die isomere Verbindung
in die gewünschte . ^ ' *"' ° -Y sr bindung durch Lelia.ndli.mg
mit einer TiF-se umgewandelt_7/erden.
Die Yerüindungen der allgeneiiten Tor- .el I sind bisher noch
nicht beschrieben v;orc.e:i. Ger.;äl· einer bevorzugten Ausführungsforn
der lirfindung werden die .Verbindungen ...der allgemeinen
I'or;:iel I durch ,Oxydation der ent sprach enden 1—ß-L.ydroxy- . ,
Verbindungen d.h. der 5,6,.7,-8-:i7etrah.y,dro-1-ß-hydroxy-4-
£(2'-m-οzyphenyl)-äth.yl7"-i^dan-5-on--Vorbindung.en hergestellt
und dann deci iiingschlu- im Sinne ..der Erfindung .unterworfen..
Beispielsweise kann die Oxydation mit Chromsäure durchge- .. führt werden. So kann eine wässrige Lösung von. Chromsäure-/"
.zu einer Lösung der betreffenden 1-ß-Hydroxy-Verbindung in
**D ORIGINAL
809808/072 1
-3-
einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel zu^e^eben und
auf diese 7eise die Oxydation durchgeführt werden. Auch
die 1-ß-Hydroxy-Verbindungen sind Produkte, die bisher noch
nicht beschrieben v/urden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die 1-ß-Hydroxy-Verbindungen dadtirch hergestellt,
daß ein Alkalimetall-enolat einer 5,6,7,8-1^tTahydro-1-ß-hydroxyindan-5-on-Verbindung
der allgemeinen Formel
III
worin Ii1 die gleiche Bedeutung wie in den Formeln I
und II hat und in der die 1-ß-Eydroxy-Gruppe durch
Verätherung oder in anderer Weise geschützt ist, mit einem m-Oxyphenäthylierungsmittel, in dem die m-Gruppe
der allgemeinen Formel RO-entspricht, wobei E die gleiche
Bedeutung wie in den Formeln I und II hat, umgesetzt und in dem so erhaltenen Produkt dann die die Bydroxygruppe
schützende Gruppe abgespalten wird. Die Abspaltung der schützenden Gruppe kann z.B. durch Hydrolyse erfolgen. Geeignete
Verbindungen mit geschlitzter 1-ß-Hydroxygruppe sind z.B. die 1-ß-Tetrahydropyranyläther.
Als Alkalimetall-enolate -werden vorzugsweise die Kaliumenolate
verwendet. Die Alkalimetail-enolate der 1-ß-Hydroxyverbindungen mit geschützter Bydroxygruppe können z.B. hergestellt
werden, indem die Ausgangsprodukte mit einem Alkalimetall oder einer geeignetem Alkalimetallverbindung j.n
einen Lösungsmittel wie Benzol oder vorzugsweise t-Butanol umgesetzt werden. Beispielsweise können anstelle von
metallischem Kalium für die Herstellung der Kaiium-enolate
auch Kaliumhydridf Kaliumamid und Kaliumtriphenylmethyl ver-
BAD
809808/0721 l \
wendet werden. "Die Eno!bildung wird vorzugsweise in einer
inerten Atmosphäre, beispielsweise in trockenem Stickstoff,
unter Rückflußbedingungen durchgeführt. . - - .
Das Alkalime±all-enolat wird m-oxyphenäthyliert, beispielsweise
m-methoxyphenäthyliert, indem es mit einem geeigneten
2-m-Oxyphenäthylierungsmittel umgesetzt wird,"was vorzugsweise
in dem gleichen Reaktionsgemisch ohne Isolierung und
vorteilhaft unter Rückflußbedingungeii erfolgt. Mittel dieser Art sind beispielsweise 2-m-0xyphenyläthyl-toluol-p-r
,sulfonat (hergestellt·durch Umsetzung des entsprechenden
2-m-Oxyphenyläthylalkohols mit Toluol-p-sulfonylchlorid)
oder vorzugsweise ein 2-m-Oxyphenyläthyl-p-nitrobenzolsulfonat
(hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden 2-m-Oxyphenyläthylalkohols
mit p-Uitrobenzolsulfonylchlorid)
oder- ein 2-m-Oxyphenyläthyl-methansulfonat.
Ein besonderes Kennzeichen der vorliegenden Erfindung liegt
darin," die Bildung des Enolats und dessen Aralkylierung in
t-Butanol durchzuführen, da.bei Verwendung dieses speziellen
Lösungsmittels die Ausbeute wesentlich holier liegt, als wenn
andere Lösungsmittel,beispielsweise Benzol,-verwendet wer-
* ■
den. Dies ergibt sieh aus einem Vergleich der Beispiele 1
und 2. ■ .
Die die 1-ß-Hydroxygruppe schützende Gruppe, beispielsweise
die Tetrahydropyranyl-äther-Gruppe, wird vorzugsweise ent-· '
fernt, ohne daß die geschützte Verbindung isoliert wird. Die
Entfernung, der schützenden Gruppe kann z.B. durch Hydrolyse,
erfolgen. Beispielsweise kann das Ausgangsprodukt gelinde "
mit einer^ verdünnten wässrig-alkoholischen Lösung einer
starken Säiire wie Ohlorwass erst off saure, erwärmt werden.
Die erhaltene 1-ß-Hydroxyverbindung wird dann im allgemeinen
isoliert, z.B. indem das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, anschließend mit .einem geeigneten Lösungsmittel wie
"Äther- extrahiert, das Lösungsmittel abgedämpft und *der
- -.^ .. : ■.■-■■■■ BAB-OPHOINAL'.. ~3~
809808/072Ί
artige Rückstand gereinigt wird,· was z.B. durch, Chromatographie
erfolgen "kann. Die 1-ß-Bydroxyverbiiidung wird dann
zur 1-Ketoverbindung der allgemeinen Formel 1 oxydiert.
Gemäß einer besonders typischen Ausfuhrungsform der Erfindung
werden Ausgangsprodukte verwendet, in denen R und R^
für Methylgruppen stehen, und diese Gruppen bleiben in den
verschiedenen Stufen des Yerfahrens erhalten.
In einem auf diesen typischen Fall begrenzten Rahmen be- _
trifft die Erfindung ein aus 5 Stufen bestehendes Eombina-
. .. -■ - RIA
tionsverfahreii zur Herstellung von Δ » ^-Bisdehydroöstron-Verbindungen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) ein 5,6,7,8-Tetrahydro-1-ß-tetrahydropyranyloxy-^S-methylindan-5-on
r.iit metallischem Kalium, Ealiumhydrid oder Ealiumtriphenylmeth.yl in/Benzol umgesetzt,
b) das so erhaltene Produkt mit 2-(m-I.iethoxyphenyl)-äthyl-toluol-ji-sulfonat
umgesetzt,
• c) das so erhaltene Produkt'mit' wässriger Salzsäure hydrolysiert,
"d) anschließend mit Chromsäure oxydiert und
e) mit Phoephorpeiitoxyd gelöst in Phosphorsäure einem
Ringschluß unterworfen wird.
Hierbei ist die Terätherurig"der 1-3-0xygruppe nicht als
besondere Stufe berücksichtigt, während die Yerätherung'im
nachfolgenden" Beispiel Ί als besondere tJtufe aufgeführt ist
Lind das Beispiel denentsprechend 6 Stufen enthält.
ZDie Δ ö> 1^-BIsdenydroö'stron-Yerbindungen "der allgemeinen
Formel II sind wertvolle' Zwischenprodukte für die Herstellung
verschiedener Steroid-Hormone, besonders von 19-Iiorsteroiden.
So kann beispielsweise die Verbindung der allgemeinen Poriiel II, in' de"r R-' und R1 "für Iiethylgruppen stehen,
in den d,l-;Östroh-m"ethyläther "übergeführt werden, wie dies
in öhemistrfr' and Industry (London), 1O22"(196Ö) ■beschrieb'eh
ist. —^
BAD ORlGSNAL _6_
80 9808/07 2
Beispiel -1: : =""-■"- -^- ■ .. - ; :■ "" .-. -■ ■,:::^i \
Ein Gemisch von. "5,6,7,. S-Tetrahydro-I -B-hydroxy-S-methylin- dan-5-on
(Porael-III; E1 "=' CH5) (4- g.)V Mhydröpyran (1 5-ml
destilliert über JPotasche) ," Äther (-10 ml). und coneentrierter
vj al ζ saure (S 3)ro"pfen) würde bei Zir.ülertemperätur 4"
Stunden-lang geschüttelt. Tie it er ώ 50 iiil Äther' vrar den zugegeben.
Die Lösung' wurde mit 10biger- EäliunhydroxydlÖsung...
und anschlieSend "mit ',/asser, gewaschen und dann über'r.gSO^
getrocknet* iTach Abdampfen des Athurs blieb das rohe 5->6.,"7»
(5·8 g) zurück, das für die nachfolgenden -jtuf en'-gönlige&d'
rein war. Die renne" Yorbincauig destillierte bei 130 C/0.05
1447, 1357,1254,VI 2Ö1 , ■ ft2o-,' Τ074Ϊ .1033V 1020, 258,906.;
872 'crTV ■"*■'■■■ ■""■'"■' --- ■ -■■'.-. ■■'- : '.-■ ■·-;--■ '..."■■■*--; ■
Der rohe i-B-ietrahyaropyraiiyl-iitlier ('S g) in "ieriüol '(C"- riil^1
vmrds in das entsprechende Kalium-enolKt uüorgGfürirt,'ihtleii"
es zu einer" ne'c&aiiiseh gerührten SuBbensiön;Töii'2JaIiUKi ■ *'■'--'
(0.52. g) J öder Kaliunaciid '('0.6ο g)' öder Käliüni-t-r-iphöhyl^"--1^-
aettyl C2»4Ö;g); in'Benzol unter'tröckenein'-Dticltatox f ':sü-' "; r
gegeben uiicl'das G-ef-iis Ch gelinde* zweir Stunden1 lang unter -'»''
Rückfluß7erhitit \/urde. ; . .· " ' . ''""-" " ■ ' :' iV'r''' *"'·'"".*
Dritte St ι if_e^: " 7 ' '■ ' ' ' \ '^7 7 ''_ ': ■■"-"'.'" '"'' \~'~
Zu der siedenden LösuÄg- des ICäliuri-enoIats ^trurde':2-ιη-"·■ . :" "-"
!.!ethox-yphenylätriyl-tGluol-^-sulfonat (3.QO g) i.i 3en&oL
(δ ml) während einer stunde ZLigegGlsen. !lach weiteren·'-1-2··-A ^
stunden vmrde das'Lösungsmittel abgedäEipft. ;Der' v'erbielijende
Rückstand 'enthielt r das SjD^^e-Teträliyarlö-i-S-tetrahyaro-" ·" ■
Vierte -Stufe; " -
Der 7fiückstand 7,airde nit 2-I7-D8.1ssiure (15 ml)' und Äthanol
■■■■-■.- - . ' ■" - _7_7
-ν- ' BAD ORIGINAL
809808/072 i'^'· v UBtia
(50 ml) gelinde erwärmt, um die 1-ß-Äthergruppe zu hydrolysieren.
Dann wurde mit "fässer verdünnt, mit Äther extrahiert
und das Lösungsmittel abgedampft. Ss verblieb ein Harz,
das auf neutralem Aluminiumoxyd (Grad I) chroraatographiert wurde. Es wurden farblose !adeln des 5,6,7,8-Tetrahydro-1-ß-hydroxy-4-/T2'-m-methoxyphenyl)-äthyl/'S-methylindan-S-•
on erhalten. Ausbeute 0.65 &· Fp = 880C aus iither/petroleum,
' λ max. 249 m/U' f6000; Vmax. (IiBr Sc3aeibe) » 3440>
1666' 1587,#1490, 1460, 1445,' 1365, 1254, 1190, 1150, 1050, 885
Fünfte Stufe:
Das erhaltene Produkt (0·. 50 g) wurde in reinem Aceton
(40 ml) gelöst und tropfenweise mit 8-lT-Chromsä.ure behandelt,
bis eine orange-braune Farbe bestehen blieb. 10.Minuten
später wurde gesättigte Salzlösung zugegeben und die Lösung mit Äther extrahiert. Ilach Trocknen über MgSO. und
Abdampfen des Lösungsmittels verblieb ein viskoses harzähnliches Produkt. Ss wurde gereinigt, indem die benzolische
Lösung auf Florisil chromatographiert wurde. Hierdurch wurde 5,6,7,8-Tetrahydro-T-lceto-4-/T2' -m-methoxyphenyl)
-äthyl7-S-methyliiadän-5-on (!Formel I; R = GH,,
R1 = CH.,) erhalten und zwar in Porm eines farblosen Harzes
(0.42 g),Xmax. 250 Eyu, ^7000; ^max# (flüssiger PiIm) 2934,
1740, 1650, 1590, 1452, 1358, 1318, 1258, 1170, 1120, 1056,
872, 792 cm . Das Bis-2.4-dinitrophenylhydrazon kristallisierte aus Chloroform in Porm von kleinen roten !Tadeln
Pp = 258-259,50C,λ°^3 380 m^u, 46,000.
Sechste Stufe:
Die Verbindung der Pormel I, ATOrin E = CH, und R^ = GH,
ist, (0.32 g) wurde mit einem Gemisch von Phosphorpentoxyd (2g) und syrupöser Phosphorsäure (1,6 ml) bei 750C unter
Stickstoff 20 Minuten lang behandelt. Nach Abkühlen und Zufügen von Siswasser wurde die organische Verbindung mit'
-8-
BAD ORIGINAL 80980 8/07 2 1
Äther/Äthylacetat (1:1) extrahiert. Abdampfen des Lösungsmittels
und anschließende Chromatographie'des Endprodukts
auf Florisil ergab farblose Nadeln des Δ » %-Bisdehydroöstron-3-methyl-äthers
(Formel II; R = CH5, R1.'= G%!
(0.14 g, FP = 108,5°C,Xmax. 313 nyu, £ 32.200; f^
(KBr Scheibe) 2877, 1720, 1585, 1548, 1482, 14I6, 1278,
1242, 1134, 1034, 976, 863, 821, 805 cm"1.
Das Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch dia zweite
und dritte Stufe durch die folgenden alternativen Verfahren
ersetzt werden:
Zweite Stufe:
Der'rohe i-ß-Ietralry-dropyranyl-äther ( 3g) in t-Butanol
(60 ml) wird "langsam zu einer kochenden und mechanisch"
gerührten Lösung von Kalium (0.47 g) in t-Butanol (60 ml) unter Stickstoff während 15 Minuten zugegeben und die
Lösung weitere 30 Minuten- unter Rückfluß erhitzt.
Dritte Stufe: _ ,. ■ ■ .
Zu der siedenden Lösung des Kälium-enolats wurde 2-m-Methoxyphenyläthyl-toluol-jD-sulfonat
(3.8 g) in t-Butanol (150 ml) tropfenweise während 3 Stunden zugegeben. Dann
wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde
anschließend gekühlt, mit Wasser (200 ml)-behandelt und
das t-Butanol abdestilliert. Der wässrige Rückstand wurde mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung getrocknet und
der Äther abgedampft. Das zurückbleibende Öl wurde partiell
destilliert, um eine flüchtige Fraktion (Siedepunkt 45-5O°C/O,O3
mm) zu entfernen. Der Rückstand wurde hydrolysiert wie dies in Stufe 4 des Beispiels 1 beschrieben iste Die
Ausbeute an 5,6,7,8-Tetrahydro-1-ß-hydroxy-4-^t-m-methoxy- ^
phenyl)-Sthy^-S-methylindan-S-on betrug 0.82 g.
Patentansprüche:
809808/0721 ~~~ "^
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Δ ' ^-Blsdehydroöstron-Verbindungen
der allgemeinen Formel
II
worin E .für einen Kohlenwasserstoffrest und JL·
für Wasserstoff oder einen Eohlenwasserstoffrest steht,
'dadurch gekennzeichnet, daß eine 5,6,?,8-Tetrahydro-1-keto-4—/~"(
2'-m-oxyphenyl) -äthyl7-indan-5-oii-Yerbindung
der allgemeinen Formel
worin S und H^ die gleiche Bedeutung wie In riorr."el
II haften,
einem Eingschluß unterworfen wird.
einem Eingschluß unterworfen wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dädiirch gekennzeichnet, dai3
der Ringschluß durch Einwirkung eines sauren ringschließenden
Mittels, vorzugsweise einer Iiösnng von
Phosphorpentoxyd in Phosphorsäure oder einer starken Säure bewirkt wird. ■
BAD ORIGINAL
-10-
80 9 808/07 2
3« Verfahren gemäß Anspru.oh.en 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
III
worin R^ die gleiche Bedeutung wie in Forme1 I
hat und die Hydroxy-Grruppe geschützt ist,
in das entsprechende Alkalimetall-enolatübergeführt,
das erhaltene Produkt mit einem 2-m-Oxyphenäthylierungsmittel,
in dem die m-Gruppe der allgemeinen Formel
RO- entspricht und R die gleiche Bedeutung wie in Formel
I hat, umgesetzt, der die Hydroxy-Grruppe schützende
Rest abgespalten, das so erhaltene Produkt oxydiert und dann einem Ringschluß unterworfen wird.
Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
die Bildung des Enolats und die 2-m-Oxyphenäthylierung
in t-Butanol durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Ansprüchen 1-4-, dadurch gekennzeichnet,
daß
a) ein 5,6,7,8-!Cetrahydro-1-ß-tetrahydropyranylo3iy-8-methylindan-5-on
mit metallischem Kalium, Kalium—
hydrid oder Kaliumtriphenylmethyl in Benzol umgesetzt,
b) das so erhaltene Produkt mit 2-(m-Methoxyphenyl)-äthyl-töluol-p-sulfonat
umgesetzt,
c) das so erhaltene Produkt mit wässriger Salzsäure hydrolysiert,
d) anschließend mit Chromsäure oxydiert und
e) mit Phösphorpentoxyd gelöst in Phosphorsäure
einem Ringschluß unterworfen wird.
8 0 980 8/072
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1443383A1 true DE1443383A1 (de) | 1968-11-14 |
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ID=10423209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DE19631443383 Pending DE1443383A1 (de) | 1962-11-08 | 1963-11-02 | Verfahren zur Herstellung von delta8,14-Bisdehydro-oestron-aethern |
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| Country | Link |
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| US3501530A (en) * | 1968-02-27 | 1970-03-17 | American Cyanamid Co | Substituted naphthalenones,naphthalenediones and d-homo - beta - nor estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenes |
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| US4105696A (en) * | 1974-05-06 | 1978-08-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Asymmetric synthesis of organic compounds |
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| US3032552A (en) * | 1954-04-08 | 1962-05-01 | Syntex Sa | 1-methyl steroids of the androstane series |
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1962
- 1962-11-08 GB GB42182/62A patent/GB1062626A/en not_active Expired
-
1963
- 1963-11-01 US US320845A patent/US3317566A/en not_active Expired - Lifetime
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Also Published As
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|---|---|---|---|
| SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 |