AT250334B - Verfahren zur Herstellung von α-Carbalkoxy-β-arylamino-acrylsäureestern - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von   (X-Carbalkoxy-ss-arylamino-acrylsäureestern   
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von   a-Carbalkoxy-B-arylamino-acryl-   säureestern. 



   In der Synthese des bekannten und als Malariamittel   angewendeten 7-Chlor-4- (4'-dläthylamino-     -l'-methyl-butylamino)-chinolins   und analoger Verbindungen werden bekanntlich die   &alpha;-Carbalkoxy-     -ss-arylamino-acrylsäure-alkylester   der allgemeinen Formel I als Zwischenprodukte verwendet : 
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 worin R Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen andern einwertigen Substituenten und Rl eine Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. 



   Zur Herstellung dieser Verbindungen sind in der Literatur mehrere Verfahren beschrieben, die jedoch den vom Gesichtspunkt der betrieblichen Anwendung auftretenden technologischen und wirtschaftlichen Erfordernissen nicht in jeder Hinsicht entsprechen. 



   Price und Roberts (J. Am. Chem. Soc. 68 [1946],   S. 1204)   gewinnen das Produkt der allgemeinen   Formel I   durch Umsetzen von einem Arylamin,   z. B. m-Chloranilin, mitÄthoxymethylen-malonsäure-   ester. Dieses Verfahren ist jedoch vom Gesichtspunkt der betrieblichen Verwirklichung wegen der Schwierigkeiten der Herstellung des   Äthoxymethylen-malonsäureesters   äusserst ungünstig. Die im Laboratorium erreichten Ausbeuten von 50 bis   60o   können im Betrieb im allgemeinen nicht erreicht werden, das hergestellte Produkt ist nicht einheitlich, und bei der Reinigung durch Destillation treten ebenfalls Nebenreaktionen auf (vgl. Reynold et al., J.Org.Chem. [1946], S.193). 



   Dains (Ber.35[1902], S.2496; J. Am. Chem. Soc. 31 [1909], S.1148) hat analoge Verbindungen durch Umsetzen von Diarylformamidinen mit aktive Methylengruppen enthaltenden Verbindungen hergestellt. Diese Methode ist aber in Fällen, wenn ein Malonsäureester als aktive Methylengruppen enthaltende Verbindung angewendet wird, unbrauchbar, weil sie in solchen Fällen nicht zu den gewünschtenProdukten der allgemeinen Formel I führt. Es wird nämlich in derartigen Fällen anstatt der gewünschten Reaktion 

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   das Halbanilid (TI) der Verbindung der Formel I   erhalten, da das während der Reaktion abgespaltene Anilin mit dem Produkt der Formel I in Reaktion tritt 
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 worin R und Rl die obige Bedeutung haben. 



   Das als Nebenprodukt entstandene Anilid kann nur sehr schwierig vom Hauptprodukt isoliert werden, und so kann das auf diese Weise erhaltene Produkt wirtschaftlich nicht zur Herstellung des als Arzneimittel dienenden   7-Chlor-4- (4*-diäthylamino-l*-methyl-butylamino)-chinolins   bzw. des als unmittelbares Zwischenprodukt herzustellenden 4, 7-Dichlorchinolins verwendet werden. 



   Price und Roberts (J. Am. Chem. Soc. 68 [1946],   S. 1255)   versuchen diesen Nachteil dadurch zu beseitigen, dass sie die Reaktion bei piger Konversion unterbrechen, es wird aber auch unter solchen Bedingungen Anilid gebildet, welches das Produkt verunreinigt. Denselben Nachteil zeigt auch das Verfahren von W. A. Fischer (USA-Patentschrift Nr. 2, 494, 801). Isolieren und Zurückgewinnen der nicht reagierten Ausgangsstoffe bietet bei diesen Verfahren weitere Schwierigkeiten. 



   Bei der Untersuchung der aus   m-Chloranilin, ortho-Ameisensäure-äthylester   und aus einer aktive Methylengruppen enthaltenden Verbindung ausgehenden direkten Synthese haben auch Snyder und Jones   (J. Am. Chem. Soc. 68 [1946], S. 1253) gefunden,   dass bei der Anwendung von Malonester, welcher zu den Produkten der allgemeinen Formel I führen sollte, überwiegend das erwähnte Halbanilid anstatt des gewünschten Diesters gebildet wird. 



     Glickman     (USA-PatentschriftNr. 2, 638, 480)   betont ebenfalls, dass das Problem einer zu reinem Produkt führenden wirtschaftlichen Synthese noch nicht gelöst ist ; er schlägt mit Hinblick auf die Nachteile der oben erwähnten bekannten Verfahren einen andern Weg zur direkten Synthese der Arylaminomethylen-malonate   vor ;

   er   lässt 1 Mol Arylamin in Gegenwart eines sauren Katalysators mit 1 Mol ortho-   - Ameisensäureester reagieren   (B) und setzt dann das auf diese Weise erhaltene und isolierte Arylformimidat in Gegenwart eines basischen Katalysators mit einem Malonsäureester um   (C) :   

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Dieses Verfahren liefert zwar das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel I mit guter Ausbeute, hat aber den Nachteil, dass es in zwei Schritten   ausgeführt   werden muss und das als Zwischenprodukt entstandeneFormimidat nur durch Vakuumdestillation Isoliert werden kann ; da zur ersten Reaktion ein saurer und zur zweiten ein basischer Katalysator angewendet werden soll, können diese zwei Reaktionsschritte nicht zusammengezogen werden ;

   dabei muss im ersten Reaktionsschritt der ortho-Ameisensäureester in einem   SOoigen   Überschuss angewendet werden, wodurch die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens ebenfalls nachteilig beeinflusst wird. 



   Wir haben gefunden, dass man sämtliche erwähnte Nachteile der bekannten Verfahren beseitigen und die   a-Carbalkoxy-ss-arylamino-acrylsäureester   der   allgemeinen Formel I   unmittelbar, in einem einzigen Reaktionsschritt, mit sehr guter Ausbeute herstellen kann, wenn man ein   Diaryl-formamidin, Malonsäure-   ester und ortho-Ameisensäureester zugleich miteinander reagieren lässt, wobei der Malonsäureester und der ortho-Ameisensäureester in solchen Portionen unter geeigneten Reaktionsbedingungen zum Reaktionsgemisch zugesetzt werden, dass das im Laufe der Reaktion (A) 
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 als Nebenprodukt entstehende Arylamin einerseits jeweils solche Mengen des ortho-Ameisensäureesters im Reaktionsgemisch vorfinden soll, dass es mit diesem im Sinne der Reaktionsgleichung (D)

   

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 sofort zu   Diaryl-formamidin   umgesetzt werden kann und nicht mit dem Produkt der Formel I in eine unerwünschte, zumHalbanilid dieses Produkts führende Nebenreaktion eingeht und anderseits auch zwischen dem Malonsäureester und dem entstandenen Arylamin nicht die nachstehende, ebenfalls schädliche, zum Malonsäurehalbester-halbanilid führende Nebenreaktion (E) stattfindet :

   
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Um den Ablauf der gewünschten Reaktion in vollem Mass zu gewährleisten, geht man im Sinne der Erfindung derart vor, dass man die in der Anwesenheit von ortho-Ameisensäureester verlaufende Reaktion des   Diaryl-formamidins   mit dem Malonsäureester bei Temperaturen zwischen 80 und 150 C, vorteilhaft bei etwa   125OC,   in derartiger Weise vornimmt, dass man zu einem Mol Diaryl-formamidin mindestens 1 Mol ortho-Ameisensäureester, eventuell in mehreren Portionen während des gesamten Reaktionsablaufs verteilt, zusetzt und den Malonsäureester bis zum etwa   5 Öligen   Ablauf der Reaktion (auf das Amidin berechnet), also während der ersten   18 - 24   h der Reaktionszeit höchstens in einer Menge von einem Mol zum Reaktionsgemisch gibt,

   und erst dann-eventuell ebenfalls in mehreren Portionen - das zweite Mol desMalonsäureesters dem Reaktionsgemisch zusetzt und die Reaktion dann bis zum völligen Verbrauch des Formamidins weiterführt. 



   Unter solchen Bedingungen verläuft die Reaktion völlig im Sinne der obigen Reaktionsgleichung (A), zugleich reagiert das als Nebenprodukt entstandene Arylamin, ohne jegliche unerwünschte Nebenreaktionen, im Sinne der Reaktionsgleichung (D) mit dem in Überschuss anwesenden ortho-Ameisensäureester, wodurch   wiederDiaryl-formamidin   entsteht, welches dann während der Reaktion mit dem in obiger Weise in Portionen zugesetzten Malonsäureester ebenfalls völlig zum gewünschten Endprodukt der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, ohne dass eine nennenswerte Reaktion zwischen dem Malonsäureester und dem Arylamin zustande käme.

   So kann die Gesamtreaktion beim erfindungsgemässen Verfahren durch die folgende Reaktionsgleichung (F) dargestellt werden : 

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Reaktion,(0, 2 Mol) Malonsäurediäthylester zugesetzt, und es wird bei derselben Innentemperatur weitere 48 h gerührt. Nach Beenden der Reaktion werden die zurückgebliebenen kleinen Mengen von unreagiertem Malonsäureester und ortho-Ameisensäureester (insgesamt 6,   S   g) abdestilliert. Als Rückstand werden 112, 5 g (94% d.   Th.)   eines hellgelben, öligen Produkts erhalten, welches nach kurzem Stehen kristallisiert.

   Dieses Produkt zeigt eine Reinheit von   90go,   so beträgt die auf   &alpha;-Carbäthoxy-ss-(m-chloranilino)-acrylsäure-   - äthylester berechnete Ausbeute   84, 50/0.   Dieses Produktkann ohne jede weitere Reinigung zu den weiteren Syntheseschritten von 4, 7-Dichlorchinolin verwendet werden. Wird das Produkt aus Petroläther einmal umkristallisiert, so wird mit   90% iger Ausbeute (auf   das rohe Produkt berechnet) ein bei 56 - 580C schmel-   zender &alpha;-Carbäthoxy-ss-(m-chloramilino)-acrylsäure-äthylester   erhalten. 



   Beispiel 2 : In einen mit Rührwerk, Thermometer, Dampfableitungsrohr und Dosiertrichter versehenen, in einen Thermostat gestellten Rundkolben werden
53 g (0, 2 Mol)   bis- (m-Chlorphenyl)-formamidin-Base,  
14, 8 g (0, 1 Mol) ortho-Ameisensäure-äthylester und
32 g (0, 2 Mol) Malonsäurediäthylester eingebracht. Dieses Gemisch wird bei 1260C 24 h lebhaft gerührt, wobei Alkohol aus dem Gemisch destilliert. Nach 24 h wird das zur Hälfte reagierte Gemisch mit weiteren
32 g   (0, 2 Mol) Malonsäurediäthylester   und
14, 8 g (0, 1 Mol) ortho-Ameisensäure-äthylester versetzt und das Rühren bei 1260C Innentemperatur fortgesetzt.

   In der 42. h der Reaktionszeit werden
3 g   (1rJ1/o   Überschuss) ortho-Ameisensäure-äthylester und in der 48. h wieder
3 g (10% Überschuss)ortho-Ameisensäure-äthylester dem Reaktionsgemisch zugesetzt, wobei das Rühren auch weiterhin bei 126 C fortgesetzt wird. Die Reaktion kann nach 72 h (3 Tagen) als völlig beendet betrachtet werden. Dann werden die im geschmolzenen Reaktionsprodukt anwesenden unreagierten   ortho-Ameisensäure-äthylester   und Malonsäurediäthylester im Vakuum (6-7 mm Hg) abdestilliert. (Das Gesamtgewicht des Destillats schwankt zwischen   13, 4   g und 
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    g.)78-81%.   Dieses Produkt kann ebenfalls direkt zu den weiteren Syntheseschritten von 4, 7-Dichlorchinolin verwendet oder in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise umkristallisiert werden. 



   Beispiel 3 : In die im Beispiel 1 beschriebene Apparatur werden
53 g   (0,   2   Mol) bis- (m-Chlorphenyl)-formamidin-Base,  
32 g (0, 2 Mol) Malonsäurediäthylester und
17 g (0, 1 Mol +   15%)   ortho-Ameisensäure-äthylester eingewogen. Das Gemisch wird bei   120 - 1250C Innentemperatur   24 h gerührt. Während dieser Zeit werden 7,   6 - 8   g Alkohol abdestilliert. Nach Beenden der Reaktion wird das Gemisch bei 30 - 400C in etwa 400 ml Benzol gelöst und die Lösung mit 300   ml 101oiger Salzsäure   versetzt. Das durch die Reaktion ent- 
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Die benzolische Mutterlauge wird dreimal mit je 80 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol im Vakuum völlig abdestilliert.

   Das als Rückstand erhaltene Öl (57 g) wird in 47 ml Petroläther gelöst und bis zum nächsten Tag stehen gelassen. Das Produkt scheidet sich kristallin ab. Es wird einige Stunden bei   OOC   gekühlt, dann filtriert, mit wenig Petroläther gewaschen und getrock- 
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    2 g a-Carbäthoxy-ss- (m-chloranilino)-acrylsäure-äthylester erhalten ;57 C.   Ausbeute 73,   5-76%.   



   Beispiel 4 : In die oben beschriebene Apparatur werden
53 g (0, 2 Mol)   bis- (m-Chlorphenyl)-formamidin-Base,  
64 g (0,4 Mol) Malonsäurediäthylester und
35, 6 g   (0, 2 Mol   + 201o) ortho-Ameisensäure-äthylester eingewogen. Das Gemisch wird drei Tage im Thermostat bei   123 - 1260C Innentemperatur   gerührt. Der unreagierte Überschuss von ortho-Ameisensäureester und Malonsäureester wird im Vakuum abdestilliert (etwa 15,7 g) und der Rückstand (104, 6 g) aus 104 ml Petroläther kristallisiert. Es werden auf diese Weise 82,   4g &alpha;-Carbäthoxy-ss-(m-chloranilino)-acrylsäure-äthylester   in Form eines kristallinen Produkts von 88,   5%   Reinheit erhalten ; Ausbeute   61%.   

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   Beispiel5 :IndieobenbeschriebeneApparaturwerden
53 g (0, 2 Mol)   bis- (m-Chlorphenyl)-formamidin-Base,  
64 g (0, 4 Mol)   Malonsäurediäthylester   und
14, 8 g (0, 1 Mol)   ortho-Ameisensäure-äthylester   eingewogen, das Gemisch wird bei 1250C Innentemperatur 24 h gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 14, 8 g (0, 1 Mol) ortho-Ameisensäure-äthylester versetzt und weitere 48 h bei 125 - 1270C gerührt. 



   Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise. Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist dermassen verunreinigt, dass erst nach mehrmaligem Umkristallisieren 
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   15PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von   a-carbalkoxy-ss-arylamino-acrylsäureestern   der allgemeinen Formel 
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 worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom.

   eine Alkyl- oder Alkoxygruppe und   R   eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein   Diaryl-formamidin, einen   Malonsäureester und einen ortho-Ameisensäureester bei Temperaturen zwischen 80 und   150OC,   vorteilhaft bei etwa 125 C, in solcher Weise miteinander reagieren lässt, dass man zu einem Mol Diaryl-formamidin mindestens 1 Mol ortho-Ameisensäureester, eventuell in Portionen während des gesamten Reaktionsablaufs verteilt, zusetzt und den Malonsäureester bis zum etwa   Steigen   Ablauf der Reaktion (auf das Amidin berechnet), also während der ersten   18 - 24   h der Reaktionszeit, höchstens in einer Menge von einem Mol zum Reaktionsgemisch gibt und erst dann, eventuell ebenfalls in mehreren Portionen,

   das zweite Mol des Maleinsäureesters zusetzt und die Reaktion bis zum völligen Verbrauch des Formamidins weiterführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man bis- (m-Chlorphenyl) - - formamidin als Diaryl-formamidin verwendet.