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Verfahren zur Herstellung neuer, basisch substituierter Succinimide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Succinimide, die der allgemeinen Formel I :
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entsprechen, und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren. In der Formel I steht Ri für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder den Benzylrest und R2 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen I, indem man ein substituiertes Succinimid der allgemeinen Formel II :
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n welcher R. obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
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in welcher R2 obige Bedeutung besitzt und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines zweiten Mols der Base II, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Es sind bei Raumtemperatur farblose, feste kristallisierte Verbindungen, die sich in den üblichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Benzol usw., leicht lösen. Mit anorganischen und organischen Säuren bilden sie beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze.
Die neuen Stoffe zeichnen sich zum Teil durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus, insbesondere durch periphere und zentrale Wirkungen auf das Nervensystem, wie Sedation, Narkosepotenzierung und Erhöhung der Krampfschwelle. Ferner hemmen die Stoffe die bedingte Fluchtreaktion der Ratte sowie die bei einem Stress auftretenden emotionellen Reaktionen ; ebenfalls hemmen sie die spontane Aktivität von Mäusen sowie den durch Amphetamin-Verabreichung erzeugten Erregungszustand der Tiere. Einige Verbindungen können therapeutisch verwendet werden, insbesondere als Neuroleptica bei der Behandlung verschiedenster psychischer Erregungssyndrome, andere eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die zum Teil noch unbekannten Ausgangsprodukte der Formel III können beispielsweise folgendermassen hergestellt werden : 800 cm3 abs. Toluol und 141 g Aluminiumchlorid (1, 06 Mol) werden in einem Kolben gemischt und durch Eiswasserkühlung auf eine Temperatur von 15 C gebracht. Dann tropft man unter Eiswasserkühlung 141 g (1 Mol) y-Chlorbuttzrsäurechlorid so rasch hinzu, dass die Temperatur 15-20 C nicht überschreitet ; die Zugabe benötigt zirka 20 min. Man rührt noch weitere 20 min bei dieser Temperatur und giesst das Reaktionsgemisch auf Eis. Man versetzt mit 40 cm3 konz. Salzsäure, kühlt ab und extrahiert mehrmals mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wäscht man dreimal mit verd.
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Sodalösung, trocknet über Calciumchlorid und dampft den Äther ab. Nach einmaliger Destillation im 'Hochvakuum ist die Verbindung für die nachfolgende Umsetzung rein genug. Zur Analyse destilliert man nochmals im Hochvakuum ; reines 4-Chlor-p-methyl-butyrophenon siedet bei 109 C/0, 07 mm Hg, ne* = 1, 5414.
'Wird in der oben beschriebenen Reaktion an Stelle von abs. Toluol abs. Benzol oder wasserfreie, anders substituierte Benzole eingesetzt, z. B. Chlor-, Brom- oder tert. Butyl-benzol, Anisol oder Phenetol,
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Die als Ausgangsprodukte verwendeten Succinimide der Formel II können folgendermassen hergestellt werden : l-Benzyl-4-piperidon wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol,
Xylol, Tetralin usw., mit einem Cyanessigsäure-alkylester in Gegenwart eines wasserspaltenden Kataly- sators bzw. eines Katalysatorgemisches, wie beispielsweise Eisessig mit Ammoniumacetat, und unter Ver- wendung eines kontinuierlich arbeitenden Wasserabscheiders zu einem (l-Benzyl-4-piperidyliden)-cyan- ! essigsäure-alkylester umgesetzt. An die Doppelbindung dieses Derivates wird Blausäure angelagert und die entstandene Verbindung mit konz. Salzsäure verseift und zur entsprechenden substituierten Bernstein- säure der Formel IV :
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decarboxyliert. Diese wird mit einem abs. Alkanol und Chlorwasserstoff zum entsprechenden Dialkylester verestert.
Der substituierte Bernsteinsäure-diester wird durch Erhitzen mit einer Stickstoffverbindung der Formel R1-NH2, z. B. konz. wässeriger Ammoniak oder einem primären Alkylamin, wie Methylamin, Äthylamin usw., oder Benzylamin, vorzugsweise in geschlossenem Gefäss, in das gewünschte substituierte 8-Benzyl-2, 8-diazaspiro[4, 5]decan-l, 3-dion der Formel V :
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übergeführt. Zwecks quantitativer Cyclisierung wird schliesslich auf hohe Temperatur, z. B. 180-250 C, bei normalem Druck erhitzt. Die Verbindung V wird nun in einem niederen aliphatischen Alkohol mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das erhaltene Succinimid der Formel II kann durch Destillation im Vakuum oder durch Umkristallisieren seiner Salze gereinigt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelz- und Siedepunkte sind korrigiert.
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freies Soda werden während 24 h in 50 cm3 n-Butanol auf 120 C erhitzt. Man dekantiert von dem Soda ab. Schon in der Wärme fällt ein Teil des Kondensationsproduktes aus. Man filtriert heiss, verdampft zur Trockne und extrahiert den Rückstand mit Äthanol.
Den Äthanolextrakt vereinigt man mit dem Filterrückstand von oben, übergiesst die in sämtlichen gebräuchlichen Lösungsmitteln nur wenig lösliche Substanz
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folgendermassen hergestellt :
Cyanessigsäure-äthylester und l-Benzyl-4-piperidon werden mit etwas Eisessig und Ammoniumacetat in Benzol unter kontinuierlicher Wasserabscheidung am Rückfluss erhitzt, wobei (1-Benzyl- 4-piperidyliden) -cyanessigsäureäthylester entsteht ; gelb gefärbte Kristalle vom Smp. 70-71 C aus Äther/ Petroläther. Durch Behandeln der Piperidyliden-Verbindung mit Kaliumcyanid in wässerigem Äthanol wird Blausäure an der Doppelbindung angelagert, das Anlagerungsprodukt wird mit konz.
Salzsäure verseift und decarboxyliert und die entstandene substituierte Bernsteinsäure mit abs. äthanolischem Chlorwasserstoff verestert. [ (l-Benzyl-4-äthoxycarbonyl-piperidyl)-4]-essigsäure-äthylester siedet bei 150 C/ 0, 03 mm Hg (Temperatur im Luftbad gemessen) ; schwach gelb gefärbtes Öl. Der Diester wird mit flüssigem Methylamin in geschlossenem Gefäss auf 1800 C erwärmt ; nach dem Abkühlen lässt man den Überschuss an Methylamin verdunsten und erhitzt den kristallisierten Rückstand auf 200 C, wobei unter Schmelzen Methylamin und Äthanol abgespaltet werden.
Aus Äthanol kristallisiert 2-Methyl-8-
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benzyl-2, 8-diazaspiro[4, 5]decan-l, 3-dion in grossen farblosen Prismen vom Smp. 111-112 C. Die Verbindung wird in Äthanol mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators auf Aktivkohle bei normalem Druck und Raumtemperatur hydriert. 2-Methyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion siedet bei 99 C/0, 02 mm Hg (Temperatur im Luftbad gemessen) ; stark hygroskopische Substanz, die in rechteckigen Prismen vom Smp. 67% C kristallisiert.
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Gefäss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das kristalline Reaktionsgemisch mit Benzol herausgespült und filtriert ; der Rückstand besteht aus 2-Methyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion-hydrochlorid, Smp.
281 0 C nach Trocknen am Wasserstrahlvakuum. Das Filtrat wird im Vakuum bei 700 C vom Lösungsmittel befreit. Man erhält ein rotgefärbtes Öl, das beim Versetzen mit äthanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion kristallisiert. Man gibt 40 cm Äther zu und filtriert nach 4 h Aufbewahren im Kühlschrank ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Wasser um; 2-Methyl-8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxo-butyl)-2,8diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion-hydrochlorid schmilzt bei 285-286 C.
Nach der gleichen Arbeitsweise, wie in den Beispielen 1 und 2 bereits beschrieben, werden aus 2-Methyl- 2, 8-diazaspiro[4, 5]decan-l, 3-dion und p-substituierten 4-Halogen-butyrophenyonen folgende weitere Verbindungen hergestellt :
2-Methyl-8- (4'-R2-phenyl-4'-oxo-butyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dione
Hydrochloride
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<tb>
<tb> Formel <SEP> I
<tb> Beispiel <SEP> Smp. <SEP> Kristallisiert <SEP> aus
<tb> R2
<tb> 3 <SEP> H <SEP> 257 C <SEP> Methanol/Äthanol/Wasser
<tb> 4 <SEP> Chlor <SEP> 285-287 <SEP> C <SEP> Wasser
<tb> 5 <SEP> Brom <SEP> 275-277 C <SEP> Wasser
<tb> 6 <SEP> Methyl <SEP> 270 C <SEP> Methanol
<tb> 7 <SEP> Methoxy <SEP> 265 C <SEP> Äthanol/Wasser/Äther
<tb> 8 <SEP> tert. <SEP> Butyl <SEP> 294 C <SEP> Äthanol/Wasser
<tb>
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ausführlich beschrieben.
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Smp. <SEP> bzw.
<SEP> Sdp. <SEP> Kristallisiert <SEP> aus
<tb> R1
<tb> 9 <SEP> Endprodukt <SEP> I <SEP> (Hydro- <SEP> 282-284 C <SEP> (Zers. <SEP> ) <SEP> Methanol
<tb> chlorid)
<tb> R1= <SEP> ausgangsprodukt <SEP> II <SEP> (freie <SEP> 118 <SEP> C/0,06 <SEP> mm <SEP> Hg, <SEP> farb-
<tb> Äthyl <SEP> Base) <SEP> loses <SEP> öl
<tb> Vorstufe <SEP> V <SEP> (freie <SEP> Base) <SEP> 1040 <SEP> C <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> 10 <SEP> Endprodukt <SEP> I <SEP> (Hydro- <SEP> 276-2780 <SEP> C <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> chlorid)
<tb> R1= <SEP> Ausgangsprodukt <SEP> II <SEP> (freie <SEP> 110 <SEP> C/0,05 <SEP> mm <SEP> Hg, <SEP> farb- <SEP> Iso-Base) <SEP> loses <SEP> Öl, <SEP> kristallisiert <SEP> beim
<tb> propyl <SEP> Erkalten, <SEP> Smp. <SEP> 79-82 <SEP> C <SEP>
<tb> Vorstufe <SEP> V <SEP> (Hydro-298-302 C <SEP> (Zers.
<SEP> ) <SEP> Äthanol
<tb> chlorid)
<tb>
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Smp. <SEP> bzw. <SEP> Sdp. <SEP> Kristallisiert <SEP> aus
<tb> 1
<tb> 11 <SEP> Endprodukt <SEP> I <SEP> (freie <SEP> Base) <SEP> 950 <SEP> C <SEP> Äthanol
<tb> R1= <SEP> (neutrales <SEP> Naphthalin-1,5- <SEP> 239-241 <SEP> C <SEP> Methanol
<tb> n-butyl <SEP> disulfonat)
<tb> Ausgangsprodukt <SEP> II <SEP> 120 <SEP> C/0, <SEP> 06 <SEP> mm <SEP> Hg, <SEP> farb- <SEP> loses <SEP> Öl, <SEP> kristallisiert <SEP> beim
<tb> Erkalten, <SEP> Smp.
<SEP> 600 <SEP> C <SEP>
<tb> Vorstufe <SEP> V <SEP> (Hydrochlorid) <SEP> 273 <SEP> C <SEP> Äthanol
<tb> 12 <SEP> Endprodukt <SEP> I <SEP> (freie <SEP> Base) <SEP> 120-122 <SEP> C <SEP> Methanol
<tb> R1= <SEP> Ausgangsprodukt <SEP> II <SEP> (freie <SEP> 196'C/0, <SEP> 1 <SEP> mm <SEP> Hg, <SEP> farb- <SEP> Benzyl <SEP> Base) <SEP> loses, <SEP> honigdickes <SEP> Öl
<tb> Vorstufe <SEP> V <SEP> (Hydrochlorid) <SEP> 236-238 <SEP> C <SEP> Methanol/Äther
<tb>
PATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung neuer, basisch substituierter Succinimide der allgemeinen Formel I :
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; stoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe steht, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Succinimid der allgemeinen Formel II :
EMI4.4
in welcher R obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
EMI4.5
in welcher R2 obige Bedeutung besitzt und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.