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Verfahren zur Herstellung von neuen Indol-Derivaten
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Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit dem Stickstoffatom zusammen einen Piperidinring bedeuten, gelangen kann, indem man ein substituiertes Indol der allgemeinen Formel II :
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in welcher X eine nachträglich abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, mit einem Dihalogenid der Oxalsäure und dann mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel III :
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in welcher R und R2 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, umsetzt, das Reaktionsprodukt reduziert und die Schutzgruppe hierauf nach bekannten Methoden abspaltet.
Die neuen Indol-Derivate der Formell sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte Verbindungen und bilden mit anorganischen und organischen Säuren beständige, wasserlösliche Salze. Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) geben sie eine positive Farbreaktion.
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spaltung der Benzylgruppen Hydroxytryptamine herzustellen. So wird z. B. in der deutschen Auslegeschrift Nr. 1016710 (ausgelegt am 3.
Oktober 1957) die Herstellung von 6-Hydroxytryptamin, 5-Hydroxy-N-methyl-tryptamin und 5-Hydroxy-2-methyl-tryptamin beschrieben ; die Verbindungen besitzen-wie bereits von 5- Hydroxy-tryptamin und 5-Hydroxy-N, N-dime- thyl-tryptamin bekannt-gefässverengende Eigenschaften. 4-Hydroxy-tryptamin-Derivate waren bisher jedoch unbekannt ; es war nun sehr überraschend als sich zeigte, dass sie im Gegensatz zu den bekannten 5- oder 6-Hydroxy-tryptaminen keine spezielle Gefässwirkung, sondern ganz andere Angriffspunkte und Eigenschaften besitzen. Sie bewirken insbesondere eine Stimulation des zentralen sympathischen Nervensystems die sich in Mydriase, Blutdrucksteigerung, Temperatursteigerung und Blutzuckeranstieg sowie in einer Hemmung der Darmaktivität äussert. Ferner fördern sie spinale Reflexe.
Gleichzeitig wirken die Substanzen geringgradig beruhigend und antriebshemmend. Infolge ihrer zentral vegetativen und ihren antriebshemmenden und sedativen Eigenschaften können sie zur Behandlung verschiedenartigster psychischer Erkrankungen, wie vor allem von Zwangsneurosen sowie von Depressionen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese, verwendet werden. Die neuen Indol-Derivate obiger Formel I zeigen eine sehr geringe Toxizität. Sie werden vom Organismus praktisch quantitativ resorbiert und kommen daher vorzugsweise peroral zur Anwendung, können aber ebenso gut subcutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.
Sie sollen in die Therapie eingeführt werden, stellen aber auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten dar.
Das Verfahren wird vorzugsweise folgendermassen ausgeführt : Man löst z. B. 4-Benzyloxyindol (Formel II : X = Benzyl) in Äther, versetzt die Lösung bei tiefer Temperatur zunächst mit Oxalylchlorid und dann mit wasserfreiem Dimethylamin und filtriert nach beendeter Umsetzung
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das Reaktionsprodukt bei Zimmertemperatur ab, worauf das als Nebenprodukt anfallende substituierte Ammoniumchlorid mit Wasser weggewaschen wird. Das erhaltene [4-Benzyloxy- indolyl- (3)]-glyoxylsäuredimethylamid wird mit Lithium-aluminium-hydrid in abs. Dioxan reduziert, das Reduktionsprodukt nach üblicher Methode isoliert und die Base in Freiheit gesetzt.
Zur Abspaltung der Benzylgruppe wird das gebildete 4-Benzyloxy-dimethyltryptamin in Methanol-Lösung mit Palladium in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme kann die Verbindung z. B. durch Sublimation am Hochvakuum oder durch Kristallisation gereinigt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel l : 4-Hydroxy-dimethyltryptamin.
Man löst 12 g 4-Benzyloxy-indol in 300 cm3 Äther und lässt unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 3 9, 6 g Oxalylchlorid zutropfen.
30 Minuten nach beendetem Eintropfen gibt man unter Eiskühlung und Rühren langsam 20 g wasserfreies Dimethylamin hinzu, rührt noch einige Minuten bei Zimmertemperatur und filtriert ab. Der Niederschlag wird gut mit Wasser gewaschen und der wasserunlösliche Teil am Vakuum getrocknet. Man erhält ein gelbliches Kristallpulver, das aus einem Gemisch von Benzol/ Methanol unter allmählichem Zusatz von Petrol- äther umkristallisiert wird. Smp. 148-150 .
Eine Lösung von 4 g des erhaltenen [4-Benzyl- oxy-indo1y1- (3) ]-glyoxylsäure-dimethylamids in 80 cm abs. Dioxan lässt man unter energischem Rühren zu einer Lösung von 5 g LiAlH4 in 100 cm abs. Dioxan zutropfen und rührt das Gemisch 24 Stunden am Rückfluss bei Siedetemperatur.
Nun zersetzt man den Komplex und überschüssiges Reduktionsmittel mit Methanol und gesättigter Natriumsulfat-Lösung, filtriert und schüttelt das Filtrat zwischen Weinsäure-Lösung und Äther aus. Man erhält nach üblicher Freisetzung und Isolierung der Basen ein erstarrendes Öl, das zur Abtrennung von Nebenprodukten in benzolischer Lösung durch eine Säule von Aluminiumoxyd filtriert wird. Auf diese Weise gewinnt man ein farbloses Öl, das aus Äther/Petroläther in
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tryotamin in 100 cm3 Methanol wird mit 2 g Palladium auf Aluminiumoxyd-Träger und Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird filtriert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Den Rückstand sublimiert man am Hochvakuum bei 1300 und erhält
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schmilzt.Farbreaktion : blau.
Beispiel 2 : 4 - Hydroxy - diäthyltryptamin.
Eine Lösung von 5 g 4-Benzyloxy-indol in 120 cm3 Äther wird bei -5 bis -7 unter Rühren mit 4 cm3 Oxalylchlorid versetzt. Man lässt das Gemisch 1 Stunde bei -50 stehen und tropft dann bei dieser Temperatur unter Rühren eine Lösung von 20 cm3 wasserfreiem Diäthylamin in 20 cm3 Äther ein. Nach 2 Stunden wird filtriert, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und das wasserunlösliche [4-Benzyloxy-indolyl- (3)]-gly- oxylsäure-diäthylamid aus Alkohol umkristallisiert.
Smp. 117-119 .
Man löst 6, 3 g LiAlH4 in 150 cm3 abs. Dioxan, tropft bei Siedetemperatur unter Rühren eine Lösung von 4, 9 g [4-Benzyloxy-indolyl- (3)]-gly- oxylsäure-diäthylamid hinzu und kocht 24 Stunden unter Rückfluss. Hierauf versetzt man mit Methanol und gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert und schüttelt das Filtrat zwischen Äther und 0, 5-n. Weinsäure-Lösung aus. Nach üblicher Freisetzung und Isolierung der Basen wird das rohe 4-Benzyloxy-diäthyltryptamin zuerst in benzolischer Lösung durch eine Säule von Aluminiumoxyd filtriert und hierauf aus Benzol umkristallisiert. Smp. 100-101 .
Eine Lösung von 2, 8 g 4-Benzyloxy-diäthyltryptamin in 50 cm3 Methanol wird mit 2 g Palladium auf Aluminiumoxydträger und Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird filtriert, das Filtrat zur Trockne verdampft, das 4-Hydroxy-diäthyltryptamin am Hochvakuum destilliert und das Destillat aus Äther umkristallisiert. Smp. 99-101 .
Beispiel 3 : 4-Hydroxy-3- (piperidino-äthy1) - indol. In eine Lösung von 10 g 4-Benzyloxyindol in 200 cm3 abs. Äther tropft man bei 00 8 cm3 Oxalylchlorid in 70 cm3 Äther ein, rührt noch 30 Minuten bei Raumtemperatur und fügt dann unter Kühlung 40 cm3 Piperidin und 50 cm3 Äther hinzu. Nach 2 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur filtriert man den Niederschlag ab und schüttelt ihn zwischen Wasser und Chloroform aus. Die Choroformlösung hinterlässt beim Verdampfen reines [4-Benzyloxy- indolyl- (3)]-glyoxylsäure-piperidid vom Smp.
132-137 .
Man rührt 7, 1 g [4-Benzyloxy-indolyl- (3)]- glyoxylsäure-piperidid in 250 cm'siedendem abs. Dioxan mit 8, 7 g LiAIH , zerstört hierauf den Überschuss an Reduktionsmittel mit Methanol und gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert und schüttelt das Filtrat zwischen Äther und Weinsäurelösung aus. Das aus der sauren Phase in üblicher Weise freigesetzte und isolierte 4-Benzyl-
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(piperidino-äthyl)-indol3, 6 g 4-Benzyloxy-3- (piperidino-äthyl)-indol werden in 100 cm3 Methanol mit 3, 4 g Palladiumkatalysator auf Aluminiumoxyd-Träger und Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoff aufnahme geschüttelt.
Man filtriert von dem Katalysator ab, verdampft das Filtrat zur Trockne und kristallisiert das 4-Hydroxy-3- (piperidino-äthyl) indol aus Essigester um. Massive Platten vom Smp. 182-183 o.
Keller'sche Farbreaktion : grün.