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Verfahren zur Herstellung von neuen Benz-epinderivaten und ihren Säureadditionssalzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate der allgemeinen Formel :
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die auch in Form von Racematen und reinen Stereoisomeren vorliegen können, sowie ihrer Säureadditionsalze.
In dieser Formel bedeuten : Rl und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Trifluormethyl-, Nitril- oder Hydroxygruppe oder zusammen mit dem aromatischen Ring einen Naphthyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl-, Methylendioxyphenyl oder Benzodioxanylrest ; Rg ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe ein-oder mehrfach substituierte Phenylgruppe ; R4 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist ;
Rg ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine niedere Alkylgruppe substituiert ist ; und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Methylengruppe, wobei
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sind vorzugsweise solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen enthalten mindestens zwei Asymmetriezentren, nämlich die Kohlenstoffatome 4 und 5 der Formel I. Sie können dementsprechend in vier stereoisomeren Formen existieren, von denen je zwei ein Paar optisch aktiver Antipoden darstellen. In dem einen Paar befinden sich die fünfständige Hydroxylgruppe und die vierständige Aminogruppe in trans-, in dem andern in cis-Stellung.
Wenn R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, so besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ein weiteres Asymmetriezentrum. Die Zahl der stereoisomeren Formen erhöht sich dann auf 8.
Die jeweiligen optisch aktiven Antipoden bilden in üblicher Weise Racemate.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen : Abspaltung einer Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel :
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in der Ri, R , Rg, R4, Rs und X die obgenannte Bedeutung haben und R'eine übliche hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet. Als Schutzgruppe kommen beispielsweise ein Acyloder der Benzylrest in Betracht. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Rg einen Benzylrest bezeichnet, sind nur Ausgangsverbindungen mit einer hydrolytisch abspaltbaren Schutzgruppe geeignet.
Nach diesem Verfahren entstehen nebeneinander die Racemate der cis- und der trans-Form. Eine Trennung der beiden Racemate kann durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel erfolgen. Verbindungen, bei denen der Rest Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat (sekundäre Aminoverbindungen), können auch durch Behandlung des Isomerengemisches mit Aldehyden oder Ketonen, vorzugsweise mit Benzaldehyd oder p-Nitrobenzaldehyd aufgetrennt werden, da die trans-Verbindungen der Formel I mit diesen Substanzen zu Oxazolidinen reagieren, während die cis-Verbindungen dabei unverändert bleiben.
Das gebildete Oxazolidin lässt sich auf Grund seiner stark veränderten Lösungseigenschaften leicht von der unveränderten cis-Verbindung abtrennen und anschliessend wieder durch Behandeln mit verdünnter Mineralsäure in die Ausgangs-Komponenten zerlegen.
Die Racemate der bis-bzw. trans-Form können ihrerseits nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch
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fonsäure, anschliessende fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze und Freisetzung der Basen, in ihre optisch aktiven Antipoden übergeführt werden.
Die vorstehend beschriebenen Abspaltungsreaktionen lassen sich sowohl in der cis- als auch in der trans-Reihe ausführen. Dabei können sowohl racemische als auch optisch aktive Ausgangsmaterialien eingesetzt werden.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I sind infolge der Anwesenheit einer Aminogruppe im Molekül Basen und werden daher für eine therapeutische Anwendung zweckmässig in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt. Dies kann beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Sauren geschehen. Als geeignete Säuren kommen z. B. in Frage : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure oder saure Harze vom vernetzten Polystyrol-Typ, die Sulfonsäuregruppen enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben interessante pharmakologische, insbesondere antidepressive und antikonvulsive Eigenschaften bei geringer Toxizität. Als besonders wertvoll haben sich dabei die Verbindungen der trans-Reihe erwiesen, u. zw. insbesondere solche, bei denen R"R, und Rg eine niedere Alkylgruppe (vorzugsweise Methyl) und Rg Wasserstoff bedeuten, wäbrend R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben (dabei kann auch lediglich einer der Reste R und R2 niederes Alkyl sein, während der andere eine der übrigen für R und R2 möglichen Bedeutungen hat). Eine besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung haben beispielsweise die optischen Antipoden und das Racemat der trans-
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Als Dosis für die orale Anwendung der trans-Verbindungen der Formel I werden 1-2S0 mg als Einzeldosis und 30-500 mg als Tagesdosis vorgeschlagen ; für die drei formelmässig bezeichneten Racemate und ihre optisch aktiven Antipoden kommt beispielsweise eine Einzeldosis von 2 bis 75 mg und eine Tagesdosis von 30 bis 150 mg in Frage.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, wie Sympathicomimetika oder Psychopharmaka, zur Anwendung gelangen.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragéeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cylamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbessemdes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendier-
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hilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken :
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Fp. 117-118 C.
Mit alkoholisch-ätherischer Salzsäure wird das farblose Hydrochlorid der racemischen trans-Titelverbindung vom Fp. 210 C erhalten.
In analoger Weise wird das cis-Isomere hydriert und die erhaltene racemische cis-Base der Titelverbindung, Fp. IS0-151O C in das Hydrochlorid, Fp. 175-176 C, überführt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : 0, 2 Mol = 61, 8 g racemisches 4-N-Benzyl-N-methylamino-7, 8-dimethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxe- pin-5-on (Fp. 85-87 C), gelöstin 11 Methanol, werden ohne Kühlung unter Rühren während 10-15 min mit 15 g Natriumboranat versetzt. Unter Aufschäumen erwärmt sich das Reaktionsgemisch allmählich.
Anschliessend wird noch 1 h unter Rückfluss gekocht, im Vakuum eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt 60-62 g des kristallinen Isomerengemisches. Durch wiederholtes Kristallisieren aus Methanol kann man die racemische trans-Komponente erhalten. Es ist aber günstig, das Gemisch über eine Säule von 400 bis 500 g thermisch aktiviertem Kieselgel zu chromatographieren, wobei sich eine Mischung Isopropyläther/Diäthylamin 50 : 1 als Fliessmittel bewährt hat.
Man erhält 25-30 g racemisches trans-4-N-Benzyl-N-methylamino-7, 8-dimethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro- 5-hydroxy-l-benzoxepin vom Fp. 111-112 C; bei weiterem Eluieren 10-15 g des entsprechenden Race-
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Das nach der Borhydridreduktion gemäss Beispiel 1 verbleibende Gemisch der isomeren Racemate des 4-N-Benzyl-N-methyl-amino-5-hydroxy-7, 8-dimethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepins (60-62 g) wird direkt in Eisessig hydriert und das Reaktionsprodukt mit Ammoniak gefällt (30-35 g). Das Gemisch aus cis-und trans-Racemat der Titelverbindung wird mit 30 g p-Nitrobenzaldehyd in 400 ml Xylol 2 h am Wasserabscheider gekocht. Man dampft im Vakuum ein und gibt über eine kurze Säure aus Kieselgel (Fliessmittel Isopropyläther).
Als erste Fraktion werden 15-20 g des korrespondierenden Oxazolidins vom Fp. 101-102 C erhalten. Das Oxazolidin wird mit 1 n-Salzsäure 15 min auf dem Wasserbad erwärmt. Aus dem Filtrat erhält man mit Ammoniak die gewünschte racemische trans-Base vom Fp. 114 bis 116 C.
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sind 90% des zur Abspaltung der Benzylgruppe nötigen Wasserstoffes aufgenommen und die Hydrierung wird wesentlich langsamer. Man bricht ab und arbeitet analog Beispiel 1 auf.
Ausbeute : 75% d. Th. farblose Kristalle aus Isopropyläther ; Fp. 121-122 C (trans-Base).
Beispiel 4 : 4-Methylamino-5-hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin.
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man von racemischen trans-4-N-Benzyl-
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3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepinRacemische trans-Titel-Verbindung (Base) : Fp. 99-1000 C. (Hydrochlorid : Fp. 196-197 C). Racemische cis-Titel-Verbindung (Base) : Fp. 125-1260 C (Hydrochlorid : Fp. 150-152 C).
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5 : 4-Methylamino-5-hydroxy-8-methoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin.amino-5-hydroxy-8-methoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin bzw. racemischem cis-4-N-Benzyl-N-me- thylamino-5-hydroxy-8-methoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin ausgeht. Man erhält hiebei : Racemische trans-Titel-Verbindung (Base) : Fp. 102-1030 C (Hydrochlorid : Fp. 200-202 C).
Racemische cis-Titel-Verbindung (Base) : Fp. 125-126 C (Hydrochlorid : Fp. etwa 150 C).
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Beispiel 6 : 4-Methylamino-5-hydroxy-7, 9-dimethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin.
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man von racemischen trans-4-N-Benzyl- N-methylamino-5-hydroxy-7, 9-dimethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin bzw. racemischen cis-4-N-Ben- zyl-N-methylamino-5-hydroxy-7, 9-dimethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin ausgeht. Man erhält hiebei :
Racemische trans-Titel-Verbindung (Base) : Fp. 112-1130 C (Hydrochlorid : Fp. 185-186 C).
Racemische cis-Titel-Verbindung (Base) : Fp. 114-115 0 C (Hydrochlorid : Fp. 215-216 C).
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Verbindung erhalten.
Trans-Base, Fp. : 103-104 C. trans-Hydrochlorid : Fp. 218-2190 C.
Die nach den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen erwiesen sich bei NMR-spektroskopischer Untersuchung als sterisch einheitlich.
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