AT345781B

AT345781B - Verfahren zur herstellung von neuen 3- aminomethyl-2-phenylbicyclo (2,2,2) octanen und -octenen sowie deren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT345781B
Application number: AT163577A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1975-05-08
Filing date: 1977-03-10
Publication date: 1978-10-10
Also published as: ATA765977A; ATA163577A; AT346827B

Description

Die Erfindung betrifft einverfahren, zur Herstellung von neuen 2-Phenylbicyclooctan- und -octenderivaten mit vorteilhafter Wirkung auf das Zentralnervensystem, die sich somit zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems eignen.

In der DE-OS 2354931 ist eine Klasse von trans-Derivaten beschrieben, die ebenfalls einen 2-Phenylbicyclooctan-Kern aufweisen und eine Aktivität gegenüber dem Zentralnervensystem besitzen. Auch in den US-PS Nr. 3,308, 160 und Nr. 3,362, 878 sind Bicyclooctane beschrieben, die eine Aktivität gegenüber dem Zentralnervensystem aufweisen.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-AminomEthyl- 2-phenylbicyclo[2,2,2]octanen und -octenen der allgemeinen Formel
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worin Rl eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, RUZ und R4 jeweils Wasserstoff in ois-Stellung oder miteinander eine einfache chemische Bindung darstellen, und R5 und R 6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Ni-
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Für den Fachmann ist klar, dass die Verbindungen der Formel (1) in zwei enantiomeren Formen vorliegen können und selbstverständlich erstreckt sich die Erfindung sowohl auf die Herstellung der (+)-Form als auch der -}-Form sowie der racemischen Mischung davon.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind solche, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen :
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bedeutet Wasserstoff, Methylf) R" bedeutet p-Chlor oder p- Brom und R6 Wasserstoff, g, Ra und Rb bedeuten 3,4-Dichlor oder h) R und R 4 bedeuten cis-Wasserstoffatome und bei der Verbindung der Formel (I) handelt es sich um das (+)-Enantiomere.

Am zweckmässigsten weisen die Verbindungen der Formel (1) die Merkmale a) und d) ; a) und o) ; c) und h) ; c) und f) ; oder c), d) und h) auf.

Der hier verwendete Ausdruck "C1 4-Alkyl" umfasst jede geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. R1 und/oder R2 können somit eine Methyl-, Äthyl-, n- - Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-oder tert. Butylgruppe bedeuten. In entsprechender Weise steht der Ausdruck "Halogen" für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel HNR worin Rl und R2 die obige Bedeutung haben,

mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel
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worin R3, R4, R5 und R die obige Bedeutung haben und Q ein Halogen, eine Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe bedeutet, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels und einer Base, umsetzt
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in die (+)-und (-)-Enantiomerform trennt.

Wenn Q ein Halogen bedeutet, handelt es sich z. B. um ein Jodatom ; hat Q die Bedeutung einer Sulfonylgruppe, ist diese z. B. eine Mesyl- oder Tosylgruppe.

Die erfindungsgemässe Reaktion ist an sich bekannt und für den Fachmann sind die Natur der Reaktionsbedingungen, die zur Durchführung der Reaktion erforderlich sind, und die Identität der geeigneten Q-Reste ohne weiteres ersichtlich. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass die Anwesenheit eines Protonenakzeptors, wie z. B. einer Base, zweckmässig ist, da die Reaktion unter Eliminierung von HQ abläuft. Gewünschtenfalls kann die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methylendichlorid oder Dimethylsulfoxyd, durchgeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (III) können aus entsprechenden Alkoholen der Formel
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erhalten werden.

So kann beispielsweise zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), worin Q Chlor bedeutet, ein Alkohol der Formel (IV) mit Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid umgesetzt werden, und zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), worin Q Tosyl oder Mesyl bedeutet, kann der Alkohol mit p-Toluolsulfonylchlorid oder Methylsulfonylchlorid umgesetzt werden.

Die Alkohole der Formel (IV) können aus Aldehyden der Formel
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durch Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, erhalten werden.

Die Ausgangsprodukte der Formeln (III) und (IV) sind neue Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel (I) können als solche oder in Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden. Bei den Säureadditionssalzen handelt es sich vorzugsweise um die pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z. B. organischen Carbonsäuren, wie Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, 0- Acetoxybenzoesäure, Nikotinsäure oder Isonikotin-

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dienen oder sie können für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen verwendet werden.

Das dabei erhaltene Säureadditionssalz kann nach bekannten Verfahren in die freie Verbindung umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung desselben mit einer Base, wie mit einem Metallhydroxyd oder Metallalkylat, z. B. einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, wie Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Kalziumhydroxyd, mit einem Metallcarbonat, z. B. einem Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonat oder-hydrogencarbonat, wie Natrium-, Kalium- oder Kalziumcarbonat oder - hydrogencarbonat, mit Ammoniak oder mit einem Hydroxylionenaustauschpräparat oder mit irgendeinem andern geeigneten Reagens.

Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann nach bekannten Verfahren in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden ; so kann beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, wie z. B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure in einem geeigneten Verdünnungsmittel, in dem das erhaltene anorganische Salz unlöslich ist, behandelt und dadurch aus dem Reaktionsmedium entfernt werden. Ein Säureadditionssalz kann auch durch Behandlung mit einem Anionenaustauscherpräparat in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.

Wie oben angegeben, kann die Verbindung der Formel tri) dann, wennR undR cis-Wasserstcffatome bedeuten, in zwei enantiomeren Formen vorliegen. Obgleich das Racemat selbst eine antidepressive Aktivität (Wirksamkeit) aufweist, kann es unter bestimmten Umständen zweckmässig sein, das Racemat in seine rechtsdrehenden und linksdrehenden (-)-Formen aufzuspalten. Die Aufspaltung kann nach irgendeinem Verfahren, wie es üblicherweise für die Aufspaltung von optisch aktiven Basen angewendet wird, beispielsweise durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren einer bekannten sterischen Konfiguration und anschlie- ssende fraktionierte Kristallisation der gebildeten Salze, bewirkt werden.

Beispiele für geeignete optisch ak-
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antidepressive Aktivität (Wirksamkeit) auf und eignen sich daher für die Behandlung von verschiedenen depressiven Zuständen bei Säugetieren. Ihre Brauchbarkeit wurde demonstriert an Hand bekannter Testverfahren, wie z. B. an Hand des Antagonismus der Reserpinhypothermie bei Mäusen und an Hand der Hemmung (Inhibierung) der Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin (5 HC) bei MäusegehirnSynaptosomen. Sie weisen eine geringe Toxizität auf.

Wie oben angegeben, bilden die erfindungsgemäss erhältlichen aktiven Verbindungen Säureadditionssalze und wenn diese Salze pharmazeutisch verträglich sind, eignen sie sich ebenfalls für die oben erwähnten Behandlungen. Die erfindungsgemäss erhältlichen aktiven Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind innerhalb eines breiten Dosierungsbereiches wirksam, wobei die jeweils verabreichte Dosis von verschiedenen Faktoren, wie z. B. der jeweils verwendeten Verbindung, dem Zustand, dem Typ und der Grösse des zu behandelnden Säugetieres, abhängt.

Die pro Tag erforderliche Dosis liegt jedoch beispielsweise bei der Behandlung von erwachsenen Menschen normalerweise innerhalb des Bereiches von 0, 1 bis 20 mg/kg, wobei Einzeldosen von 0, 1 bis 5 mg/kg verwendet werden können, während bei der Behandlung von Testtieren, wie Mäusen und Ratten, Einzeldosen von 1 bis 50 mg/kg verwendet werden können.

Die erfindungsgemäss erhältlichen aktiven Verbindungen und ihre Salze werden normalerweise oral oder durch Injektion verabreicht und für diesen Zweck werden diese Verbindungen und Salze in der Regel in Form eines pharmazeutischen Mittels (Präparates) verwendet. Diese pharmazeutischen Mittel (Präparate) werden auf bekannteweise hergestellt und sie enthalten normalerweise mindestens eine erfindungsgemäss erhältliche aktive Verbindung oder ein Salz davon in Kombination mit einem dafür geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger.

Zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln wird der aktive Bestandteil in der Regel mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder von einemTräger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, in Form eines Sachets, in Form eines Papiers oder in Form eines andern Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann es sich dabei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Verdünnungsmittel, Hilfsstoff oder Medium für den aktiven Bestandteil (Wirkstoff) dient. Beispielefär geeigneteTrägersindLaetose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Kalziumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl.

Die pharmazeutischen Mittel können auf bekannte Weise so formuliert werden, dass sie den aktiven Bestandteil (Wirkstoff) nach der Verabreichung an

den Patienten schnell, kontinuierlich oder verzögert abgeben.

Je nachArt der Verabreichung könnendie oben angegebenen pharmazeutischen Mittel zu Tabletten, Kapseln oder Suspensionen für die orale Verwendung und zu Injektionslösungen für die parenterale Verwendung verarbeitet werden. Vorzugsweise liegen die pharmazeutischen Mittel (Zubereitungen) in einer. Dosierungseinheitsform vor, wobei jede Dosierung 1 bis 500, vorzugsweise 5 bis 250 mg des aktiven Bestandteiles (Wirkstoffes) enthält.

Die Erfindungwird nun an Hand der Beispiele näher erläutert, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel l : 3-N, N-Dimethylaminomethyl-2-phenylbicyclo [2, 2, 2] oct-2-enhydrochlorid : a) 3-Formyl-2-phenyl-bicyclo [2, 2, 2] oct-2, 5-dien :
10 ml (0,09 Mol) 1, 3-Cyclohexadien (in Form einer 70%igen Lösung) und 4 g (0,03 Mol) Phenylpro- pargylaldehydwurden in Gegenwart einiger weniger Hydrochinonkristalle 5 Tage lang unter Rückfluss erhitzt.

Die Lösung wurde eingedampft und derRückstandwurde destilliere, Ausbeute 3,8 g (61%), Kp. 110 bis 120 C/ 0, 1 mm. Das NMR-Spektrum zeigte, dass die Mischung 75% des gewünschten Produktes enthielt. b) 3-Formyl-2-phenyl-bicyclo[2, 2, 2]oct-2-en :
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10,7 g (0, 05 Mol) trans-3-Formyl-2-phenyl-biocyclo[2,2,2]octan in 50 ml Chloroform wurden zu22, 3 g (0, 1 Mol) Kupfer- (II) - bromid in 50 ml Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde 4 h lang unter Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft, wobei man 3-Brom-3-formyl-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]octan in Form eines braunen Öls erhielt (Fp. 65 bis 660C nach der Umkristallisation aus Äthanol).

Das Öl wurde in 50 ml Dimethylformamid gelöst und es wurden 5 g (0, 057 Mol) Lithiumbromid und 5 g (0, 078 Mol) Lithiumcarbonat zugegeben, wobei die Mischung 2 h lang unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach dem Eingiessen in 600 ml Wasser und nach dem Extrahieren mit Äther
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man ein Öl erhielt, das direkt in der nachfolgenden Stufe (e) verwendet wurde. e) 3-N, N-Dimethlaminomethyl-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]oct-2-en-hydrochlorid:
Zu 1, 4 g (0,008 Mol) 3-Hydroxymethyl-2-phenyl-bicyclo[2, 2, 2]oct-2-en in 20 ml Dichlormethan und 5 ml Triäthylamin wurden bei 00C 2,4 ml Methansulfonylchlorid (20%iger Überschuss) zugetropft. Nach 1 Tag bei 00C wurde die Mischung in Eis gegossen und mit Dichlormethan extrahiert.

Das Dichlormethan wurde überMgSO getrocknet und eingedampft, wobei man 1, 7 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und bei 00C zu Dimethylamin (15 ml einer 30%igen Lösung in Äthanol) zugegeben. Nach 3tägi- gem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand wurde in 5N HCl gelöst und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde über MgSO getrocknet und eingedampft, wobei man 0, 5 g eines Öls erhielt, das beim Auflösen in äthanolischer Chlorwasserstoffsäure weisse Nadeln ergab, Ausbeute 0, 48 g (26%), Fp. 236bis237 C.

Beispiel 2-. eis-2- (31, 41-Dichlorphenyl)-S-N, N-dimethylaminomethyl-bicyclo [2, 2, 2] octanhydrochlo- rid :
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2, 2] octanBeispiel 3 :- (+)- (-)-cis-2- (3', 4'-Dichlorphenyl)-3-N, N-dimethylaminomethyl-bicyclo [2, 2, 2] ootan- hydrochlorid :
Das in Beispiel 2 hergestellte Aminhydrochlorid wurde in heissem Wasser gelöst, das genügend Äthanol für die Auflösung enthielt. Dann wurde ein Überschuss einer Kaliumcarbonatlösung zugegeben und die Mischung gerührt. Die so freigesetzte freie Base wurde dann mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das beim Stehenlassen für ein paar Tage kristallisierte. Die kristalline freie Base wurde dann in 2,63 g (25 ml) kaltem Äthylacetat, das 2, 5 ml Äthanol enthielt, gelöst. 1,95 g D-(+)-Kampfersulfonsäure, gelöst in 25 ml heissem Äthylacetat wurden zu dieser Lösung zugegeben.

Die kombinierte Lösung wurde langsam gerührt, bis weisse Kristalle des Säure/Amin-Salzes aus der Lösung ausfielen. Die Reaktionsmischung wurde dann 24 h lang

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Das reine Kampfersulfonsäure/Amin-Salz wurde dann in heissem Wasser gelöst und zur Freisetzung der freien Base wurde überschüssiges Kaliumcarbonat zugegeben, worauf mit Äther extrahiert wurde. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wurde in Äthanol gelöst.

Dann wurde HCI zu der Lösung zugegeben und danach genügend Äther, um die Kristallisation des Hydrochloridsalzes über N acht zu ermöglichen. Dasweisse HCl-Salz, das sich dabei bildete, war das (+)-eis-
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2- (3', 4'-Dichlorphenyl)-3-N, N-dimethylaminomethyl-bicyclo [2, 2, 2] oetanhydrochlorid, Fp. 224ten : (-)-cis-2- (3, 4-Dichlorphenyl)-3-N,N-dimethylaminomethyl-bicyclo[2,2,2]octanhydrochlorid, [&alpha;]22D= - 99 (c-0, 4%, ÄtOH).

Beispiele 4 bis 21 : Unter Anwendung von ähnlichen Verfahren wie in Beispiel l (e) beschrieben, wurden die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt : eis-3-N-Methylaminomethyl-2- (p-tert. butylphenyl)-bicyclo [2, 2, 2] octan-hydrochlorid, Fp. 273 bis 276 C;
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Fp. 215 bis 2170C ; cis-3-N,N-Dimethylaminomethyl-2- (m-chlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]octan-hydrochlorid, Fp. 206 bis 2070C ; cis-3-N,N-Dimethylaminomethyl-2-phenyl-bicyclo[2, 2, 2] octan-hydrochlorid, Fp. 220 bis 223 C ;
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Fp. 247 bis 2490C ;
3-N, N-Dimethylaminomethyl-2- (3',4'-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]oct-2-en-hydrochlorid, Fp. 204 bis 207 C.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Aminomethyl-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]octanen und -octenen <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 ein Amin der allgemeinen Formel HNRR , (II) worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel EMI6.4 worin R3, R, R undR die obige Bedeutung haben und Q Halogen, eine Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonyl- gruppe bedeutet, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels und einer Base, umsetzt und gegebenenfalls (wenn R3 und R4 cis-Wasserstoffatome bedeuten) die erhaltene Verbindung der Formel (I) in die (+)- und (-)-Enantiomerform trennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man ein Amin (II) und einen Ester (III) einsetzt, in welchen EI und R2 Methyl, R5 und R 6 jeweils Wasserstoff oder Halogen und Q Me- thylsulfonyl bedeuten.