AT377519B

AT377519B - Verfahren zur herstellung von neuen derivaten von (alkyl-(4-chinolyl))-piperidin oder -pyrroldin und ihren salzen

Info

Publication number: AT377519B
Application number: AT37884A
Authority: AT
Original assignee: Pharmuka Lab
Priority date: 1980-06-20
Filing date: 1984-02-06
Publication date: 1985-03-25
Also published as: ATA37884A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von [Alkyl- (4-chino- lyl)]-piperidin oder-pyrrolidin, die als Medikamente verwendbar sind.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können durch die allgemeine Formel
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wiedergegeben werden, in der R Wasserstoff, die Phenylgruppe oder eine durch Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, und der in Stellung 5,6, 7 oder 8 des Chinolinringsystems stehende Substituent X Wasserstoff oder Halogen (Chlor, Fluor, Brom), eine Alkyl-, Alkoxy-,
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zyklus
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verbunden ist.

Wie die allgemeine Formel (XI) zeigt, enthalten die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen einen Pyrrolidinring (p = l) oder einen Piperidinring (p = 2).
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Formelbild (XI) entsprechende Enantiomeren gibt.

In der allgemeinen Formel (XI) bedeutet X vorzugsweise Wasserstoff und R4 eine Phenylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) werden durch Reaktion einer Metallverbindung der allgemeinen Formel R"M, worin M ein Alkalimetall (vorzugsweise Lithium, Natrium, Kalium) und R" Wasserstoff, die Aminogruppe, eine disubstituierte Aminogruppe, eine Alkyl- oder eine Arylgruppe bedeutet, mit einem Chinolinderivat der allgemeinen Formel (XII), durch Reaktion der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) mit einer Verbindung der allgemei-
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erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XV) hergestellt.

Die Reaktionen können wie folgt wiedergegeben werden :

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durch Wasserstoff zu ersetzen, wird ausgeführt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XV) mit einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure im hydroalkoholischen Milieu bei einer Temperatur zwischen 20 und 70 C behandelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) können hergestellt werden, indem man Triphenylmethylchlorid auf einen Ester der allgemeinen Formel
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worin R3 eine Alkylgruppe mit niedrigem Molekulargewicht z. B. die Methyl- oder die Äthylgruppe bedeutet, einwirken lässt, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) mit Tosylchlorid umsetzt. Die Reaktionen können wie folgt veranschaulicht werden :

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Die Reaktion k) wird mit Vorteil in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt, in dem die Reaktionspartner löslich sind (z. B. Chloroform) und in Gegenwart einer Base, wie einem tertiären Amin (z. B. Triäthylamin).

Die Reaktion 1) wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Äther, wie Diäthyloxyd oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0 C und der Raumtemperatur ausgeführt.

Die Reaktion m) wird in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem Amin ausgeführt. Es ist besonders günstig, in Pyridin bei einer Temperatur zwischen 0 und 200C zu arbeiten, da das Pyridin zugleich die Rolle der Base und die des Lösungsmittels übernimmt.

Die nach den oben genannten Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische werden nach klassischen physikalischen (Eindampfen, Extraktion mit Hilfe eines Lösungsmittels, Destillation, Kristallisation, Chromatographie usw.) oder chemischen Verfahren (Salzbildung und Wiedergewinnung der freien Base usw.) behandelt, um die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) im Reinzustand darzustellen.

Die Verbindungen der Formel (XI) in Form ihrer freien Basen können durch Einwirken der entsprechenden Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in die entsprechenden Additionssalze übergeführt werden.

Die reinen Enantiomeren der Formel (XI) können ausgehend von den entsprechenden racemischen Produkten erhalten werden, indem-man diastereoisomere Zwischenprodukte bildet, die gebildeten Diastereoisomeren durch Umkristallisieren oder Chromatographie trennt und schliesslich ausgehend von jedem Diastereoisomeren das Ausgangsprodukt in optisch reiner Form, d. h. in Form eines reinen Enantiomeren wieder gewinnt.

Als diastereoisomere Zwischenprodukte kann man insbesondere die durch Einwirken einer optisch aktiven Säure auf die racemischen Produkte der Formel (XI) herstellbaren Salze verwenden.

Als diastereoisomere Zwischenprodukte können auch die N-substituierten Amide verwendet
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Formel (XI) erhältlich sind. Das Gemisch der N-substituierten diastereoisomeren Amide wird einer Chromatographie unterzogen und jedes so isolierte diastereoisomere Amid hydrolysiert.

Die Reaktion des optisch aktiven Säurechlorides mit den racemischen Produkten der For-
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ten Amide wird in wässerigem Milieu in Gegenwart einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd und vorzugsweise in Gegenwart eines Hilfslösungsmittels mit erhöhtem Siedepunkt, wie beispielsweise Äthylenglykol oder dessen Monoäthyläther (Cellosolv) bei der Siedetemperatur des Mediums durchgeführt.

Die Medikamente der Klasse der Benzodiazepine werden als Antikonvulsiva, als Hypnotika

und zur Behandlung von Angstzuständen bzw. zur Behandlung von verschiedenen psychoneurotischen Zuständen verwendet. Die Gegenwart von spezifischen Rezeptoren für das Benzodiazepin in den Zerebralmembranen der Ratte wurde von SQUIRES und Coll. in Nature, 266, [1977], 732 gezeigt.

Der Grad der Affinität von Benzodiazepinen zu diesen Rezeptoren, der daran bestimmt wird, wie leicht sie tritiiertes Diazepam verdrängen können, steht in guter Beziehung mit ihren pharmakodynamischen Wirkungen, wie sie beim Tier und beim Menschen beobachtet wurden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verdrängen, obwohl sie eine von den Benzodiazepinen unterschiedliche Struktur besitzen, Diazepam aus seinen Bindungsplätzen. Sie können daher als Hypnotika und Antikonvulsiva ebenso verwendet werden wie bei der Behandlung von Spannungs- und Angstzuständen, die aus Stresssituationen oder aus somatischen Störungen auf Grund emutioneller Faktoren entstehen, verwendet werden. Darüber hinaus sind sie zur Behandlung von psychoneurotischen Zuständen geeignet, die sich durch Symptome, wie Angst, Furcht, Mattigkeit, Unruhe oder Depression zeigen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen darüber hinaus antiarhythmische Wirkungen.

Pharmakologische Eigenschaften :
1. Affinität zu den zerebralen Benzodiazepin-Rezeptoren
Diese Affinität wird durch die Fähigkeit von Verbindungen bestimmt, tritiiertes Diazepam (3 H Diazepam) von seinen Bindungsplätzen zu verdrängen und durch einen K.-Wert wiedergegeben (in Mikromolen), der wie folgt berechnet wird :
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von'H von H Diazepam zu erreichen.

Die nach dem folgenden Beispiel hergestellte Verbindung wurde untersucht, wobei das Verfahren von MOHLER et Coll. Life Sciences, 20, 2101 [1977] angewendet wurde. Man erhielt einen Ki-Wert von 2,7 11M.

Toxikologische Eigenschaften :
Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden bei männlichen Mäusen CDl (Charles River) durch orale Verabreichung festgestellt. Die LDso wurden nach 3tägiger Beobachtung mittels der kumulativen Methode von J. J. REED und H. MUENCH (Amer. J. Hyg.

[ 1938], 27, 493) bestimmt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verhalten sich bei der Maus wie relativ wenig toxische Substanzen, da die LD-Werte der Verbindungen zwischen 200 und 1000 mg/kg liegen.

Therapeutische Anwendung :
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze können in der Humanmedizin in Form von Pillen, Kapseln, gelierten Kapseln, Suppositorien, einnehmbaren oder injizierbaren Lösungen, usw., als Antiarhythmika, als Hypnotika, als Antikonvulsiva und zur Behandlung von Angstzuständen ebenso verwendet werden wie für die Behandlung von verschiedenen psychoneurotischen Zuständen.

Die Dosierung hängt von den gewünschten Effekten und der Art der Verabreichung ab. Beispielsweise können oral 5 bis 250 mg Aktivsubstanz je Tag in Einzeldosen von 1 bis 50 mg verabreicht werden.

Nachstehend wird ein Beispiel für das erfindungsgemässe Verfahren angegeben. Die Werte im N. M. R-Spektrum betreffen die magnetische Kernresonanz von Protonen der als freie Base vorliegenden Verbindung. Das N. M. R.-Spektrum wird an Hand einer Lösung der Verbindung in deuteriertem Chloroform bestimmt.
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-l-propy1J -2-phenyl-cholina) Herstellung von (l-Triphenylmethyl-2-piperidin)-äthylacetat Zu einer Lösung von 33, 8 g 2-Piperidin-äthylacetat in 700 ml Chloroform werden unter Rüh-

ren 31 ml Triäthylamin zugefügt. Man kühlt auf OOC ab und versetzt langsam portionsweise mit 72, 6 g Triphenylmethylchlorid. Man lässt die Temperatur auf 20 C ansteigen und rührt dann 18 h lang. Anschliessend versetzt man mit 18, 2 g Triphenylmethylchlorid und mit 8 ml Triäthylamin.

Man rührt erneut 3 h und versetzt dann mit weiteren 9 g Triphenylmethylchlorid und 4 ml Tri- äthylamin. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 600 ml Äther aufgenommen. Man filtriert vom ausgefallenen Triäthylaminchlorhydrat ab und dampft das Filtrat ein. Man erhält so einen öligen gelben Rückstand, den man in Petroläther aufnimmt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert. Man erhält so das (l-Triphenylmethyl-2-piperidin)- - äthylacetat, das bei 95 C schmilzt. b) Herstellung von (1-Triphenylmethyl-2-piperidin)-äthanol
600 ml wasserfreies Tetrahydrofuran werden unter Stickstoffatmosphäre langsam portionsweise mit 15, 5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt.

Die Suspension wird unter Rühren auf 0 C abgekühlt und bei dieser Temperatur langsam während eines Zeitraumes von 1 h mit 82 g (1-Triphenylmethyl-
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mit 17 ml Wasser, 12, 6 ml 5n-Natronlauge und mit 59 ml Wasser. Die anorganischen Anteile werden abfiltriert und mit siedendem Methylchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 127, 5 g eines öligen Rückstandes. Dieser Rückstand wird auf einer 1200 g Silica enthaltenden Säule fixiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat (80 : 20) eluiert.

Man erhält so 36, 5 g (1-Tri- phenylmethyl-2-piperidin)-äthanol, das bei 165 C schmilzt.
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(2-p-Tolylsulfonyloxy-äthyl} -l-triphenylmethyl-piperidin0 C auf einmal mit 15 g p-Methylphenylsulfonylehlorid versetzt. Man rührt 2 h lang bei 0 C und giesst dann das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam in 1500 ml Wasser. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 17, 9 g 2- (2-p- - Tolylsulfonyloxy-äthyl)-1-triphenylmethyl-piperidin.

N. M. R.-Spektrum :
Protonen am aromatischen Kern : 6=7-7, 6 ppm -CH2-0 6 = 3, 6 ppm
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- CH2 -y- ö = 2, 8 - 3, 2d) Herstellung von 4- [3- (2-piperidyl)-l-propyl]-2-phenyl-cholin 40 ml trockenes Tetrahydrofuran werden unter Stickstoffatmosphäre mit 5, 4 ml Diisopropylamin
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der Temperatur auf-60 C versetzt man mit einer Lösung von 6, 6 g 2-Phenyl-4-methyl-chinolin in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man rührt 20 min lang bei-60 C und versetzt dann langsam mit einer Lösung von 10, 5 g 2-(2-p-Tolylsulfonyloxy-äthyl)-1-triphenylmethyl-piperidin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man erwärmt bis zur Raumtemperatur und rührt bei dieser 30 min lang. Hierauf versetzt man mit 50 ml Wasser, dampft unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand in 200 ml Äther und 50 ml Wasser auf.

Die Ätherphase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.

Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml In Salzsäure aufgenommen. Man rührt 10 min lang
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durch Zugabe konzentrierter Natronlauge. auf 10 ein und extrahiert mit Äthylacetat. Der Äthylacetatextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird auf eine
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Claims

: 20 :PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von [Alkyl- (4-chinolyl)]-piperidin oder - pyrrolidin EMI6.1 in der R4 Wasserstoff, die Phenylgruppe oder eine durch Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe mono-oder disubstituierte Phenylgruppe, und der in Stellung 5,6, 7 oder 8 des Chinolinringsystems stehende Substituent X Wasserstoff oder Halogen (Chlor, Fluor, Brom), eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthio- EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Metallverbindung der allgemeinen Formel EMI6.6 worin M ein Alkalimetall (vorzugsweise Lithium, Natrium, Kalium) und R" Wasserstoff, die Aminogruppe, eine disubstituierte Aminogruppe,

eine Alkyl- oder eine Arylgruppe bedeutet mit einem Chinolinderivat der allgemeinen Formel EMI6.7 worin X und R4 die oben bei Formel (XI) genannten Bedeutungen haben, umsetzt, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.8 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 nen Formel (XI) durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt und dass man gewünschtenfalls die reinen Enantiomeren der allgemeinen Formel (XI) darstellt, indem man diastereoisomere Zwischenprodukte bildet, die so erhaltenen diastereoisomeren Zwischenprodukte trennt und die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) in optisch reiner Form regeneriert.