CH625790A5 - - Google Patents
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Description
625790
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel scf.
(I)
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung, wobei in dieser Formel
R- eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclobutylmethyl-gruppe, eine Hydroxyäthylgruppe oder eine Methylen-cyclopropylmethylgruppe ist, und R:i ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein
Fluoratom bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung herstellt, wobei
R'- die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
10
scf.
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung herstellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen 15 Formel
20
25
mit Trifluormethylthiokupfer in einem inerten organischen 30 Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 - 100°C während einer Zeitspanne von 2-12 Stunden umsetzt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel
35
wobei in dieser Formel X ein Brom- oder Jodatom ist, und R2 und R3 wie oben definiert sind,
mit Trifluormethylthiokupfer in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 - 200°C während 2-24 Stunden umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als Razemat vorliegen, in die optisch aktiven Verbindungen auftrennt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel scf.
40
45
scf.
ch,-<]
'2
(—)-Isomer so dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
55
60
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ch2-<3
(—)-Isomer mit CuSCF, behandelt.
3
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6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Trifluormethylthiokupfer in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 - 100°C während einer Reaktionszeit von 2 -12 Stunden vornimmt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel scf
(±)-Mischung dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
(±)-Mischung mit CuSCFs behandelt.
Trifluormethylthio- oder trifluormethylsulfonylsubsti-tuierte Cyproheptadinderivate, die diesen Substituenten in einem der Benzolringe tragen, und die eine Hydroxyalkyl-oder eine Cycloalkyl-alkylgruppe am Piperidinstickstoff tragen, sind wirksame anitpsychotische Mittel mit einer geringen Neigung zur Bewirkung extrapyramidaler Nebeneffekte, wie sie im Zusammenhang mit den meisten bisher bekannten Tranquillizern beobachtet wurden. Die Tranquillizeraktivität ist hauptsächlich beim optisch linksdrehenden Enantiomeren festzustellen, während die optisch rechtsdrehenden Enantiomeren anticholinergische Aktivität zeigen. Jedes der beiden Enantiomeren ist als Quelle für das andere nützlich, indem man eine Racemisierung ausführen kann. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen werden hergestellt, indem man die entsprechende Jod- oder Bromverbindung mit Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber und Kupferpulver behandelt.
Nach dem Stand der Technik wurde angenommen, dass in der Reihe der Dibenzocycloheptenverbindungen diejenigen Substanzen, welche eine Piperidinylidengruppierung in der 5-Stellung aufweisen, keine nachweisbare antipsychotische Wirkung zeigen. In jüngster Zeit hat sich jedoch heraus-. gestellt, dass das 3-Cyanocyproheptadin und insbesonders das optisch linksdrehende Enantiomer davon, eine antipsychotische Wirksamkeit aufweist.
Überraschenderweise hat es sich nun herausgestellt, dass die Trifluormethylthio- und die Trifluormethylsulfonylderi-vate von Cyproheptadin, welche eine Hydroxylalkyl- oder eine Cycloalkyl-alkyl-gruppe am Piperidinstickstoff tragen, ebenso wirksame antipsychotische Mittel sind, welche eine geringe Neigung zur Bewirkung extrapyramidaler Seiteneffekte zeigen.
Die antipsychotische Aktivität wird vorzugsweise und vor allem beim optisch linksdrehenden Enantiomeren angetroffen, während die optisch rechtsdrehenden Enantiomeren zwar keine antipsychotische Aktivität zeigen, jedoch anti-cholinergisch wirksam sind. Jedes Enantiomer ist darüber hinaus als Quelle für das andere ausnutzbar, da ein Verfahren zur Racemisierung der einzelnen Isomeren besteht.
Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche antipsychotische Mittel sind, die eine geringe Neigung zur Bewirkung extrapyramidaler Seiteneffekte zeigen, welche nach dem Stand der Technik bei den meisten bisher bekannten Tranquillizern beobachtet werden und darüber hinaus ist es ebenfalls Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche sich durch anticholinergische Aktivität auszeichnen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen können zur Behandlung von Psychosen verwendet werden, indem man die neuen antipsychotisch wirksamen Verbindungen oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, einem Patienten verabreicht. Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsprodukte sind ebenfalls neu.
Die neuen Verbindungen, die erfindungsgemäss hergestellt werden, weisen die folgende Strukturformel auf:
oder sind pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen, wobei in dieser Formel R1 -SCF,
R2 (1) -CH2 <■
(2) -CH2-<3
w ch2
(3) -CH2- o oder
(4) -€H2CH2OH; bedeutet, und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, vorzugsweise mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, oder ein Fluoratom bedeutet.
5
10
15
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25
30
35
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50
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60
65
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4
Bevorzugte neue Verbindungen sind solche, in welchen R3 Wasserstoff ist.
In weiteren bevorzugten neuen Verbindungen ist R3 Wasserstoff und R1 die -SCF, Gruppe. Vor allem werden Verbindungen bevorzugt, in welchen R3 Wasserstoff, R1 die
-SCFa Gruppe in der 3-Stellung und R2 die -CH2 ——
Gruppe sind.
Die neuen Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, sowie die bevorzugten Verbindungen existieren als (—) oder optisch linksdrehende Enantiomere und als (+) oder optisch rechtsdrehende Enan-tiomere sowie als Mischungen der beiden Enantiomeren. Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend auch die Herstellung der links- und rechtsdrehenden Enantiomeren und sämtliche Mischungen der beiden, einschliesslich der racemischen Mischungen.
Bevorzugt werden die (—) oder die optisch linksdrehenden Enantiomeren hergestellt.
Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der neuen Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind die Säureadditionssalze, die aus den neuen Verbindungen durch Einwirkung organischer oder anorganischer Säuren erhalten werden. Bevorzugt sind Hydrochloride, Hydrobromide, Dihydrogenphosphate, Sulfate, Zitrate, Pamoesäuresalze, Pyruvate, Naphtylate, Isäthionate, Maleate, Fumarate oder ähnliche.
Diese Salze werden bevorzugt erhalten, indem man Lösungen äquimolarer Mengen der freien Basenverbindung und der erwünschten Säure in geeigneten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Wasser, Alkoholen, Äther oder Chloroform, miteinander vermischt und das Produkt isoliert, indem man abgeschiedene Salze sammelt oder das Lösungsmittel abdampft.
Bevorzugte Verbindungen, die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden, weisen die folgende Formel auf:
worin
R2 und R3 oben definiert sind.
Bevorzugte Varianten einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens führen zu den optisch linksdrehenden und optisch rechtsdrehenden Enantiomeren dieser
Verbindungen. Diese Verbindungen sind als Ausgangsmaterialien für die pharmakologisch wirksamen neuen Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, nützlich.
5 Die Einführung von Kernsubstituenten in die aromatischen Ringe der Cyproheptadinderivate und Analoga bewirkt nicht nur wesentliche Änderungen der biologischen Spektren dieser Verbindungen, sondern es wird auch eine optische Isomerie bewirkt. Optische Isomerie, die auf ein-' io geschränkte intramolekulare Rotation zurückzuführen ist, ist als Atropisomerie bekannt. Die so erhaltenen Enantiomeren oder optischen Isomeren werden ebenso auch als Atropisomere bezeichnet. [S. auch Ebnother et al., Helv. Chini. Acta, 48,1237-1249 (1965)]. Im Falle der Cypro-15 heptadinderivate und Analoga, die unsymmetrisch substituiert sind, wie zum Beispiel die 3-substituierten Analoga und Derivate, stammt die Atropisomerie von der nichtbindenden Wechselwirkung zwischen den aromatischen Protonen in der 4- und 6-Stellung und den allylischen Protonen des Piperidin-20 ringes her. Diese nichtbindenden Wechselwirkungen verhindern das Umklappen des 7gliedrigen Ringes in den Cy-proheptadinderivaten und Analoga, wodurch Atropisomerie bewirkt wird. Im Falle dieser Cyproheptadinanaloga und Derivate ist die Aktivierungsenergie-Barriere gegenüber der 25 Inversion (Umklappen) ausreichend hoch, so dass eine Isolation und Charakterisierung der Atropisomeren möglich ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel wobei in dieser Formel 45 X ein Brom- oder Jodatom ist, und R2 und R3 wie oben definiert sind,
mit Trifluormethylthiokupfer in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 - 200°C während 2 - 24 Stunden umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebe-50 nenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss von Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber und Kupferpulver. Das inerte organische Lösungsmittel ist zum Beispiel Dimethyl-formamid, Hexamethylphosphoramid oder ähnliche. 55 Die erfindungsgemässe Umsetzung ist im folgenden Formelschema veranschaulicht:
<CF3S)2H? V r3
— 7*
(X = Br oder I)
scf-
In diesem Zusammenhang ist jedoch festzuhalten, dass Temperaturen oberhalb etwa 100°C und Reaktionszeiten von mehr als etwa 12 Stunden nicht anzuraten sind, falls das Ausgangsmaterial bezüglich dem einen oder dem anderen Isomeren angereichtert ist, weil bei hohen Temperaturen Racemisierung eintreten kann, wodurch die Isomerenreinheit des Produktes vermindert wird. Wenn die optische Reinheit des Produktes nicht wesentlich ist, können Temperaturen bis zu etwa 200°C und Reaktionszeiten bis zu etwa 24 Stunden durchaus nicht ungünstig sein. Bei der oben angeführten chemischen Formelgleichung wird in den Fällen, in welchen X ein Bromatom bedeutet, eine Reaktionstemperatur von oberhalb etwa 150°C empfohlen.
Es wurde im Reaktionsschema als wirksames Reagens Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber und Kupferpulver angegeben. Das für die Einführung der Trifluormethylthio-gruppe verantwortliche Reagens das beim erfindungsgemässen Verfahren wirksam wird, ist jedoch effektiv Trifluormethylthiokupfer, das sich in situ aus den oben angeführten Reagenzien bildet. Diese Reaktion ist im folgenden Formelschema veranschaulicht:
Hg(SCF3)2 + 2C;u -> 2CuSCFa + Hg.
Die im erfindungsgemässen Verfahren bevorzugt verwendeten Ausgangsprodukte sind die Enantiomeren der entsprechenden neuen Jodverbindungen. Diese können folgen-dermassen erhalten werden: Man unterwirft das racemische jodsubstituierte Ausgangsmaterial der Auftrennung in die optischen Antipoden. Dieses Verfahren besteht darin, dass man diastereomere Salze einer Mischung der gewünschten Enantiomeren mit einem Enantiomeren einer optisch aktiven Säure, wie zum Beispiel Di-(p-Toluyl)-weinsäure oder Maleinsäure oder ähnlichem, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem niederen Alkanol, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Benzol, Acetonitril, Nitromethan, Aceton oder ähnlichen, herstellt, und durch Kristallisation das weniger lösliche diastereomere Salz isoliert. Das isolierte diastereomere Salz kann, wenn dies erwünscht ist, sodann umkristallisiert werden, bis weiteres Umkristallisieren keine Veränderung der optischen Drehung mehr ergibt. Das erwünschte optisch aktive Produkt in Form der freien Base wird sodann erhalten, indem man das diastereomere Salz mit einer Base behandelt.
Das andere Enantiomere wird aus den Mutterlaugen nach dem Auskristallisieren der diastereomeren Salze erhalten und, wenn dies erwünscht ist, wird wiederholtes Umkristallisieren bis zur konstanten optischen Drehung angewandt, und anschliessend setzt man die optisch aktive freie Base frei.
Andererseits ist es auch möglich, die Inhaltsstoffe der oben beschriebenen Mutterlaugen zur Trockene einzuengen und den Rückstand mit einer Base zu behandeln, wodurch man die optisch ungereinigten freien Basen freisetzt. Diese können sodann mit den optischen Antipoden der vorher angewandten optisch aktiven Säure umgesetzt werden, wodurch man das diastereomere Salz erhält. Wenn dies erwünscht ist, kann dieses Salz sodann durch wiederholtes Umkristallisieren bis zur konstanten optischen Drehung gereinigt werden. Die freie Base der erwünschten Verbindung kann sodann aus dem diastereomeren Salz freigesetzt werden, indem man mit einer Base behandelt.
Jedes der beiden optisch angereicherten Produkte in Form der freien Base, die wie oben beschrieben erhalten werden können, können durch Erhitzen einer Lösung des Produktes in einem inerten Lösungsmittel racemisiert werden, bis die Probe keine optische Drehung mehr zeigt. Dazu ist es günstig, eine Toluollösung während etwa 10 bis 30
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Stunden unter Rückfluss zu erhitzen. Auf diese Weise können weitere Mengen Racemat erhalten werden.
Die Ausgangsmaterialien, die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens notwendig sind, sind entweder nach dem Stand der Technik gut bekannt, oder sie können leicht nach einem oder mehreren der in der Folge aufgeführten Verfahren erhalten werden. Einzelheiten der in diesen Formelschemata erläuterten chemischen Umwandlungen sind in den Beispielen angegeben:
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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6
r4coci
H .HCl
IiiAlH,
(r4=1>- oder 0->
c=o r4
Ò
I 2 Ra
SOCI,
MgCl Cl a
Wasserabspaltung
\y
1) CNBr y r3
2) HCl
(~>
Ra (oder CH_)
Auftrennung in die optischen 4^ Antipoden
(-}-Isomer und (+) -Isomer
<±>
1
Auftrennung in die optischen Antipoden
(-) -Isomer und (+) -Isomer
7
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Die Verabreichung einer nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindung an einen psychotischen Patienten kann oral, rektal, intravenös, intramuskulär oder subkutan erfolgen. Dosierungen von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag, und vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag, bezogen auf die aktive Komponente, sind im allgemeinen geeignet, und wenn dies bevorzugt ist, kann die Verbindung in Teildosen, 2- bis 4mal täglich verabreicht werden.
Es sei festgehalten, dass die genaue Einheitsdosierungs-form und die Dosierungshöhe von den Erfordernissen des behandelten Individuums abhängt und dementsprechend der Entscheidung des Therapeuten überlassen bleibt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindung als aktiven Wirkstoff enthalten, können im Falle der oralen Verabreichung irgendwelche üblichen Verabreichungsformen sein, wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Plätzchen, wäss-rige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirupe oder Elixiere. Für die intravenöse und intramuskuläre sowie subkutane Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen nach dem Stand der Technik bekannte Verabreichungsformen für sterile injizierbare Präparationen sein, wie zum Beispiel sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen. Die Menge des aktiven Wirkstoffes, der in der Einheitsdosierung der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen bevorzugt anwesend ist, kann im Bereich von etwa 1 bis etwa 400 mg, und vorzugsweise im Bereich von etwa 5 bis etwa 250 mg, liegen.
Für anticholinergische Anwendungszwecke kann die Verbindung, und vorzugsweise eine optisch rechtsdrehende Form, in Kapseln, Tabletten, flüssigen Suspensionen oder Lösungen in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 1000 mg pro Dosierung 2- bis 4mal täglich verabreicht werden.
Präparat 1
Herstellung von (—)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluor-methylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin
Schritt A: Herstellung von l-Cyclopropylmethyl-4-piperidyl-magnesiumchlorid:
Zu einer eisgekühlten Lösung von 21,97 g (0,143 Mol) 4-Piperidonhydrochlorid-hydrat in 80 ml Wasser wird tropfenweise 15,0 g (0,143 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid zugegeben. Gleichzeitig mit der Zugabe des oben erwähnten Säurechlorids werden 37,53 g (0,286 Mol) festes Kalium-carbonat in kleinen Mengen zugefügt, und zwar mit einer derartigen Geschwindigkeit, dass die Mischung basisch reagiert. Nach beendigter Zugabe wird die Lösung während einer weiteren Stunde gerührt, während welcher man mit Ka-liumcarbonat sättigt. Die Mischung wird sodann mit 5 Portionen zu je 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Benzol wird am Rotationsverdampfer entfernt. Das Produkt kristallisiert, wodurch man 20,78 g (87%) l-(Cyclopropancarbonyl)-4-piperidin, das einen Schmelzpunkt von 59 - 72°C zeigt, erhält.
Eine Lösung aus 20,10 g (0,120 Mol) l-(Cyclopropan-carbonyl)-4-piperidon in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise während einer Stunde zu einer Aufschläm-mung von 9,12 g (0,240 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Die Reaktionsmischung wird spontan erwärmen gelassen und sodann rührt man über Nacht bei Zimmertemperatur weiter. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung in einem Eisbad wird eine
40prozentige wässrige Natriumhydroxidlösung tropfenweise zugefügt, bis man eine klare farblose organische Phase oberhalb einer halbgranulierten festen wässrigen Phase erhält. Die organische Phase wird abdekantiert und der 5 Rückstand wird mit warmem Tetrahydrofuran gewaschen. Abdampfen der vereinigten Tetrahydrofuranfraktionen ergibt 17,81 g l-Cyclopropylmethyl-4-piperidinol.
Eine Lösung von 16,78 g (0,141 Mol) Thionylchlorid in 160 ml Benzol wird in einem Eisbad gekühlt und unter io Rühren wird eine Lösung von 17,55 g 1-Cyclopropylmethyl--4-piperidinol in 100 ml Benzol tropfenweise während einer Zeitspanne von 30 Minuten zugefügt. Die Mischung wird während einer Stunde im Eisbad gerührt und sodann während 3 Stunden bei Zimmertemperatur, und schliesslich 2,5 15 Stunden bei Rückflusstemperatur und schliesslich über Nacht bei Zimmertemperatur. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und gründlich mit Äther gewaschen. Nach Trocknen bei 65°C werden 19,61 g (83%) 1-Cy-clopropylmethyl-4-chlor-piperidinhydrochlorid erhalten. 20 Eine Lösung aus 39,71 g 1 -Cyclopropylmethyl-4-chlor-piperidinhydrochlorid in 100 ml Wasser wird im Eisbad gekühlt und mit festem Kaliumcarbonat behandelt, bis die Lösung gesättigt ist. Diese Mischung wird mit 3 Portionen zu je 300 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte 25 werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum der fraktionierten Destillation unterworfen, wodurch man 28,64 g l-Cyclopropylmethyl-4-chlor-piperidin mit einem Siedepunkt von 93 - 109°C bei einem 30 Druck von 17 bis 18 torr. erhält.
In einen ausgeflammten, mit Stickstoffgas gefüllten Reaktionskolben, welcher mit Rührwerk, Kühler und Tropftrichter ausgerüstet ist, werden 4,01 g (0,165 Mol) Magnesiumdrehspäne und 20 ml Tetrahydrofuran eingebracht. Der 35 Reaktionskolben wird auf 50 - 60°C erwärmt und während man rührt, wird eine Lösung von 28,64 g (0,165 Mol) 1-Cy-clopropylmethyl-4-chlorpiperidin in 60 ml Tetrahydrofuran tropfenweise mit einer derartigen Geschwindigkeit zugesetzt, dass beim Entfernen der externen Beheizung ein leichtes 40 Sieden unter Rückfluss auftritt. Nachdem das Grignard-Reagens sich gebildet hat, wird die Mischung während einer weiteren Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Titration der so erhaltenen Lösung zeigt, dass 1,20 Mol 1-Cyclopropyl-methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran-45 lösung vorliegen.
Schritt B: Herstellung von 3-Amino-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-on:
25 g (0,088 Mol) 3-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-50 -5-on, 1,14 g (0,018 Mol) Kupferdrehspäne, 0,94 g (0,009 Mol) Kupfer-(I)-chlorid und konzentrierte wässrige Ammoniaklösung (20 ml) werden zusammen bei einer Temperatur von etwa 195°C in einer Stahlbombe während 24 Stunden geschüttelt.
55 Die gekühlte Mischung wird aus dem Reaktionsbehälter entnommen und der grosse Festkörper wird mechanisch aufgebrochen und in warmem Chloroform (etwa 150 ml) gelöst. Der wässrige Rückstand aus der Reaktion wird einmal mit 6o Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformfraktionen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wodurch man 18,9 g gelbes Rohprodukt in Form eines Feststoffes erhält.
65 Das Rohprodukt wird in einem Mörser vermählen und aus Äthanol (etwa 200 ml) umkristallisiert. Der so erhaltene Feststoff wird in warmem Chloroform gelöst, mit etwa 8 g Silicagel behandelt, filtriert und im Vakuum eingedampft,
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8
wodurch man 16 g 3-Amino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten--5-on erhält.
Unter Anwendung der in Schritt B angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 3-Brom--5H-dibenzo[a,d]cycIohepten-5-on durch eine äquimolare Menge an 3-Brom-7-fluor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3-Brom-7-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on werden 3-Amino-7-fluor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3-Amino-7-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten erhalten.
Schritt C: Herstellung von 3-Jod-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-on:
50 g (0,226 Mol) 3-Amino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten--5-on werden in 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgeschlämmt. Es werden 150 ml Eis zugefügt und die Mischung wird unter Rühren in einem Eisbad gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von Natriumnitritlösung (17 g, 0,248 Mol in 80 ml Wasser) während 45 Minuten diazotiert. Die Temperatur wird unterhalb 5°C während der gesamten Zugabe gehalten. Die Mischung wird während weiteren 15 Minuten gerührt und sodann langsam in eine gerührte Lösung von 160 g (1 Mol) Kaliumjodid in 100 ml Wasser eingegossen. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Stunde weiter gerührt, und sodann über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt.
Die so erhaltene Aufschlämmung wird filtriert und das Filtrat wird einmal mit Chloroform extrahiert. Die Feststoffe werden mehrere Male mit heissem Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformfraktionen werden mit ' verdünnter Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der zurückbleibende Feststoff nach der Chloroformextraktion wird verworfen.
Die Chloroformlösung wird mit 100 g Silicagel versetzt, im Vakuum eingedampft und sodann rührt man mit einem Gemisch von Chloroform und Hexan im Verhältnis 1 : 1 und bringt auf eine Säule, die mit 1 kg Silicagel beschickt ist, auf. Die Kolonne wurde unter Verwendung von Chloroform/ Hexan im Verhältnis 1 : 1 gefüllt und auch mit diesem Lösungsmittel eluiert. Die Produktfraktion welche nach etwa 3.5 1 Vorlauf eluiert wird, wird im Vakuum eingedampft, wodurch man 3-Jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in einer Menge von 39,7 g (53%) in Form eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 97,5 - 99°C erhält.
Unter Anwendung der in Schritt C angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz von 3-Amino-5H-dibenzo-[a,d!cyclohepten-5-on das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen von 3-Amino-7-fIuor-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-on und 3-Amino-7-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-on werden entsprechend 3-Jod-7-fluor-5H-dibenzo-fa,d]cyclohepten-5-on und 3-Jod-7-methyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on erhalten.
Schritt D: Herstellung von (±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3--jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-pipe-ridin:
Zu einer eisgekühlten Lösung von 10,00 g (0,030 Mol) 3-Jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 30 ml einer 1,20-mo-laren 1 -CycIopropylmethyl-4-piperidylmagnesiumchlorid-lö-sung in Tetrahydrofuran zugefügt. Die Lösung wird während 2 Stunden gerührt und sodann wird das Tetrahydrofuran am Rotationsverdampfer entfernt. Der rote ölige Rückstand, der zurückbleibt, wird in Benzol gelöst und es wird Wasser tropfenweise zugefügt, bis man eine klare benzolische überstehende Schicht und eine gelatinöse wässrige Phase erhält. Die Benzolphase wird abdekantiert und die gelatinöse wässrige Phase wird mit 2 Portionen zu je 100 ml heissem Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden 5mal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Benzol wird schliesslich am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird auf eine Silicagel-Kolonne aufgetragen, welche unter Anwendung von Chloroform gepackt wurde. Die Kolonne wird mit Chloroform eluiert, wodurch ein Nebenprodukt der Reaktion, nämlich 3-Jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol, eluiert wird. (Dieses Nebenprodukt kann oxydiert werden, wodurch man das Ausgangsmaterial 3-Jod-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-on erhält.) Nachdem das gesamte Nebenprodukt eluiert worden ist, wird die Kolonne mit einer Mischung von 1 % Methanol in Chloroform eluiert. Das Eluat wird eingeengt, wodurch man 6,03 g eines Öles erhält, welches hauptsächlich aus l-Cyclopropylmethyl-4-(3-jod-5-hydroxy-5H--dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yl)piperidin besteht.
Eine Lösung von 4,67 g des obigen Öles in 45 ml Tri-fluoressigsäure und 35 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird während 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird sodann am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wird mit 20 prozentiger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt. Das Öl, das sich abscheidet, wird in Benzol extrahiert und diese Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Benzol wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand, welcher schnell kristallisiert, wird mit Acetonitril behandelt und durch Filtration gesammelt. Es werden 2,58 g des Produktes erhalten, welches beim Umkristallisieren aus Acetonitril 2,54 g (±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-jod-5H-di-benzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin mit einem Schmelzpunkt von 139 -141 °C ergibt.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:
C21H24JN|
berechnet: C 63,58 H 5,34 N 3,09 J 27,99
gefunden: C 63,78 H 5,57 N 3,02 J 28,08
In ähnlicher Weise wird (±)-l-Cyclobutylmethyl-4-(3--jod-5H-dibenzo [a,d,] cyclohepten-5-yliden)piperidin hergestellt, indem man eine äquimolare Menge von 1-Cyclobutyl-methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid anstelle von 1-Cyclo-propylmethyl-4-piperidylmagnesiumchlorid anwendet.
Unter Anwendung der in Präparat 1, Schritt D beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz von 3-Jod-5H--dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge von 3-Jod-7-methyl-5H-diben-zo[a,d]cyclohepten-5-on oder 3-Jod-7-fluor-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on werden entsprechend (±)-l-Cyclopropyl-methyl-4-(3-jod-7-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5--yliden)piperidin oder (±)-Cyclopropylmethyl-4-(3-jod-7--fluor-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yliden)piperidin erhalten.
Schritt E: Auftrennung von (±)-l-Cyclopropylmethyl-4--(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin in seine optischen Antipoden:
1.) Optisch linksdrehendes Isomer:
Zu einer Lösung von 11,57 g (0,0255 Mol) von (±)-l --Cyclopropylmethyl-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5--yliden)piperidin in 245 ml heissem absolutem Äthanol werden 9,86 g (0,0255 Mol) von D-p-toluoyl-d-weinsäure die in 60 ml heissem absolutem Äthanol gelöst sind, zugegeben. Die Lösung wird gerührt und man engt durch Kochen auf 150 ml ein. Der kristalline Niederschlag, der sich beim Abkühlen bildet, wird durch Filtration entfernt, mit kaltem absolutem Äthanol gewaschen und bei 100°C im Vakuum
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getrocknet, wodurch man 8,41 g eines Materials erhält, das in der Folge als Material A bezeichnet wird. Das klare Ätha nolfiltrat und die Waschlösungen werden in der Folge als Material B bezeichnet.
Die 8,41 g des Materials A werden aus absolutem Äthanol 4mal umkristallisiert, wodurch man ein Produkt erhält, das konstante optische Drehung zeigt und einen Schmelzpunkt von 147 - 149°C aufweist. Die optischen Daten waren die folgenden: [a]25r,8n == —128°, [a]25„8 = —136°, f«]25n4« = -161°, [«F«.,, = -369°, (C = 0,00314 g/ml Pyridin). Dieses Material, nämlich 3,70 g wird in einer kleinen Menge Wasser aufgeschlämmt und mit einer 5prozentigen Natriumhydroxidlösung behandelt. Die freie Base die sich abscheidet, wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren wird der Äther am Rotationsverdampfer entfernt. Der weisse Feststoff, der zurückbleibt, wird bei 100°C getrocknet und man erhält 1,89 g (—)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-jod--5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin mit einem Schmelzpunkt von 135 - 136,5°Cund den folgenden optischen Daten: [a]2!i5sü = —141°, [a]25r,7R = —150°, [a]2nr,4„ = -180°, [a]25„„ = - 431°, (C = 0,0041 g/10 ml CHC1,3).
2.) Optisch rechtsdrehendes Isomer:
Das Äthanolfiltrat und die Waschlösungen, die als Material B bezeichnet wurden, wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit 5prozentiger Natriumhydroxidlösung behandelt. Die freie Base die sich abscheidet, wird in Chloroform extrahiert. Abdampfen des Chloroforms ergibt 10,09 g l-Cyclopropylmethyl-4-(3-jod--5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin welches bezüglich des optisch rechtsdrehenden Isomeren angereichert ist. Dieses Material wird in 240 ml heissem absolutem Äthanol gelöst und mit 9,02 g Di-p-toluoyl-l-weinsäuremono-hydrat, welches in 60 ml heissem absolutem Äthanol gelöst ist, behandelt. Die Lösung wird gerührt und durch Kochen auf 125 ml eingeengt. Der kristalline Niederschlag, der sich beim Kühlen abscheidet, wird durch Filtration entfernt und mit kaltem absolutem Äthanol gewaschen, bei 100°C im Vakuum getrocknet und ergibt 9,86 g Material. Dieses Material wird aus absolutem Äthanol 3mal umkristallisiert, wodurch man ein Produkt erhält, das konstante optische Drehung aufweist und einen Schmelzpunkt von 146 - 147°C zeigt. Die optischen Daten waren die folgenden: [a]2558n = + 128°, [aV%s = + 135°, [a]25.,« = +161°, [a]25«« = +365°, (C = 0,00309 g/ml Pyridin).
Dieses Material, nämlich 5,29 g, wurde in einer kleinen Menge Wasser suspendiert und man behandelte mit einer 5prozentigen Natriumhydroxidlösung. Die freie Base, die sich abschied, wurde in Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde der Äther am Rotationsverdampfer entfernt. Der weisse Feststoff, der zurückblieb wurde bei 100°C getrocknet, wodurch man 2,65 g (+)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-jod--5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin erhielt, das einen Schmelzpunkt von 135 - 136,5°C aufwies und die folgenden optischen Daten zeigte: [a]25,sn = +138°, [a]25,7R = + 147°, [a]25540 = +176°, [a]254,30 = +422°, (C = 0,00433 g/ml CHE],}.
In ähnlicher Weise können die optisch links- und optisch rechtsdrehenden Isomeren von l-Cyclopropylmethyl-4-(3--jod-7-methyl-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yliden)piperidin und l-Cyclopropylmethyl-4-(3-jod-7-fluor-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)piperidin und l-Cyclobutylmethyl-4-(3--jod-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-yliden)piperidin jeweils aus ihren racemischen Mischungen erhalten werden.
Beispiel l
Herstellung von (—)-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethyl-thio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin
5 Eine Mischung aus 2,88 g (0,0454 Mol) Kupferstaub, 4,32 g (0,0107 Mol) Bis-(trifluormethylthio)quecksilber, 1,89 g (0,00417 Mol) (—)-l-CycIopropylmethyl-4-(3-jod-5H-diben-zo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin und 20 ml Dimethyl-formamid wird gerührt und am Wasserbad während 6 Stun-10 den erwärmt. Die Mischung wird im Eisbad gekühlt, und 40 ml Chloroform und 25 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung werden zugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und sodann filtriert man durch einen Bausch Zellstoff-Filtermaterial. Das Filtrat 15 und die Chloroformwaschlösungen werden vereinigt und von der tiefblauen wässrigen Phase abgetrennt. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Chloroform wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand kristallisiert 20 schnell. Dieser wird mit kaltem Acetonitril behandelt und man sammelt durch Filtration. Dieses Material wird aus Acetonitril umkristallisiert, und man erhält 1,20 g (67%) (—)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifIuormethylthio-5H-diben-zo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin mit einem Schmelz-25 punkt von 143 - 144°C, und dieses Material zeigte die folgenden optischen Eigenschaften: [a]25.->s., = —64,1°, [a]25-?v = -68,0°, = -82,8°, [a]as„i; = -212°, (C = 0,00513
g/ml CHCl,).
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: so C2nH.MFsNS
berechnet: C 70,23 H 5,66 N 3,28 F 13,33 gefunden: C 70,40 H 5,81 N 3,29 F 13,04
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1, 35 jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen von (—)-l-Cyclo-propyImethyl-4-(3-jod-7-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten--5-yliden)piperidin, (—)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-jod-7--fluor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin oder 40 (—)-l-CycIobutylmethyl-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-yliden)piperidin wurden jeweils entsprechend (—)-l--CycIopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-7-methyl-5H-di-benzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin, (—)-l-Cyclopro-pylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-7-fluor-5H-dibenzo[a,d]-45 cyclohepten-5-yliden)piperidin und (—)-l-CyclobutylmethyI--4-(3-trifIuormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yli-den)piperidin erhalten.
Beispiel 2
50 Herstellung von (4- )-I-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluor-methylthio-5H-dihenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin
Eine Mischung von 4,05 g (0,0637 Mol) Kupferpulver, 6,05 g (0,0150 Mol) Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber, 55 2,65 g (0,00584 Mol) (+)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-jod-5H--dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin und 30 ml Dime-thylformamid wird gerührt und auf dem Wasserbad während 6 Stunden erwärmt. Die Mischung wird im Eisbad gekühlt, und es werden 40 ml Chloroform und 25 ml konzen-60 trierte Ammoniumhydroxidlösung zugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und sodann filtert man durch einen Bausch Zellstoff-Filtermaterial ab. Das Filtrat und die Chloroformwaschlösungen werden vereinigt und von der tiefblauen wässrigen Phase abgetrennt. 65 Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Chloroform wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand kristallisiert schnell. Dieser wird mit kaltem Acetonitril behandelt
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und durch Filtration gesammelt. Dieses Material wird aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man 1,37 g (55%) ( + )-l -Cyclopropylmethyl-4-(3 -trif luormethylthio-5H-diben-zo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin erhält, das einen Schmelzpunkt von 143 - 144°C zeigt. Die optischen Daten dieses Materials waren die folgenden: [a]25r,s,, = +64,2°, [aJ2r'.-.rs = +68,9°, [a]25r,,ri = +83,5°, [a?\M = +213°, (C = 0,00515 g/ml CHCy.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: C,,H,,F;,NS
berechnet: C 70,23 H 5,66 N 3,28 F 13,33 gefunden: C 70,85 H 5,78 N 3,33 F 13,55
Unter Anwendung der in Beispiel 2 angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials, das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen von (+)--l-CyclopropyImethyl-4-(3-jod-7-methyl-5H-dibenzo[a,d]cy-clohepten-5-yliden)piperidin, (+)-l-CycIopropylmethyl-4--(3-jod-7-fluor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperi-din oder (+)-l-CycIobutylmethyl-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]-cycIohepten-5-yliden)piperidin wurden entsprechend (+)-l--Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-7-methyl-5H-di-benzo|a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin, (+)-1 -Cyclopro-pyImethyl-4-(3-trifluormethylthio-7-fluor-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)piperidin und (+)-l-Cyclobutylmethyl--4-(3-trifIuormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yli-den)piperidin jeweils erhalten.
Präparat 2
Herstellung von (+) und ( -)-l-Hydroxyäthyl-4-(3-jod-5H--dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin
Indem man die in Präparat 1, Schritt E angegebene Verfahrensweise anwendet, um in die optischen Isomeren aufzutrennen, jedoch unter Ersatz der racemischen Mischung die dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge des Racemates aus Schritt B dieses Präparates, wird (+) und ( — )-1 - H ydroxyäthyl-4-(3-jod-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten--5-yIiden)piperidin erhalten.
Beispiel 3
Herstellung von (+) und (—)-l-Hydroxyäthyl-4-(3-trifluor-methyIthio-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-yliden)piperidin
Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise wie sie im Beispiel 1 beschrieben ist, jedoch unter Ersatz von (—)-l-CycIopropyImethyl-4-(3-jod-5H-dibenzo-Ia.d|cyclohepten-5-yIiden)piperidin das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen von (+) und (—H-Hydroxy-äthyl-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d | cyclohepten-5-yliden)piperidin wird jeweils ( + )-l-HydroxyäthyI-4-(3-trifluormethylthio--5H-dibenzo [a.d|cycIohepten-5-yliden)piperidin erhalten.
Beispiel 4
Schritt A: Herstellung von (±)-l-Methylencyclopropyl-
methyl- (+) und (—>-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]-cycIohepten-5-yIiden)piperidin:
Unter Anwendung der im Präparat 1, Schritt E angegebenen Verfahrensweise zur Auftrennung in die optischen Isomeren, jedoch unter Ersatz des dort angewandten Racemates, durch eine äquimolare Menge des Racemates von ( ±)-l -Methylencyclopropylmethyl-( ±)-4-(3-jod-5H-dibenzo-[a.dJcyclohepten-5-yliden)piperidin wird (± )-l-Methylen-cyclopropylmethyH + )und ( )-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)piperidin erhalten.
Schritt B: Herstellung von (±)-l-MethylencyclopropyIme-thyl- (+) und (—)-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin: Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise wie sie im Beispiel 1 beschrieben ist, jedoch unter Ersatz von (—)-l-CyclopropylmethyI-4-(3-jod-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen von (±)-l-Methylencyclo-propylmethyl- (+) und (—)-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-yliden)piperidin werden jeweils entsprechend (±)--1 -MethylencycIopropylmethyl-(+)-4-(3-trifluormethyIthio--5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin und (±)-l--MethylencycIopropylmethyl-(—)-4-(3-trifluormethylthio--5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin erhalten.
Zusätzliche Verfahrensweise zur Herstellung der linksdrehenden oder (—)-Isomeren der Verbindung der Struktur
SCF
(")
sind nachfolgend beschrieben.
Die Herstellung der optisch linksdrehenden Verbindung besteht in der Auftrennung der racemischen Mischungen oder Salze durch fraktionierte oder bevorzugte Kristallisation, die auch als kinetisch kontrollierte Auftrennung in die optischen Isomeren bekannt ist. Die Verfahrensweise beruht darauf, dass man eine übersättigte Lösung einer racemischen Mischung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril im Falle der freien Base, herstellt und diese Lösung mit etwas optisch linksdrehendem Enantiomer animpft und das optisch linksdrehende Produkt sammelt, welches auskristallisiert.
Den Mutterlaugen wird eine ausreichende Menge race-mischer Verbindung zugefügt, so dass man gesättigte Lösungen bei erhöhter Temperatur erhält und schliesslich kühlt man ab, impft mit etwas rechtsdrehendem Isomer an und sammelt das rechtsdrehende Isomer, das sich abscheidet. Wiederholung dieses Verfahrens stellt optisch links- und optisch rechtsdrehende Isomere aus dem racemischen Ausgangsmaterial zur Verfügung.
Alternativerweise kann die Auftrennung in die optischen Antipoden dadurch erreicht werden, dass man die fraktionierte Kristallisation auf diastereomere Salze anwendet und schliesslich die optisch aktiven freien Basen aus dem Salz freisetzt. Das Racemat wird mit einer stöchiometrischen Menge eines D-Isomeren einer optisch aktiven Säure, wie zum Beispiel Di-(p-tolyl)-weinsäure, Maleinsäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel einem niedrigen Alkohol, Benzol, Acetonitril, Nitromethan oder ähnlichem behandelt, und das Diastereomere, das kristallisiert, wird isoliert, umkristallisiert bis eine konstante optische Drehung erhalten wird, und schliesslich wird das (—)-Iso-mere der freien Base hergestellt, indem man mit einer Base behandelt.
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Beispiel 5
Eine Lösung von 10 g (+)-l-Cyclopropylmethyl-4-f3-tri-fluormethylthio-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yIiden)pipe-ridin in 50 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rückfluss erhitzt, bis die Probe keine optische Aktivität mehr zeigt (dies tritt etwa nach 20 Stunden ein). Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man (ifc)-l -Cyclopropylmethyl--4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yli-den)piperidin erhält.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von optisch linksdrehenden Isomeren bzw. die Herstellung von (—)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifIuormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin.
Unter Anwendung der Verfahrensweisen der vorangegangenen Beispiele, jedoch unter Ersatz der racemischen Mischung, die dort als Ausgangsmaterial eingesetzt worden war, durch äquimolare Mengen der entsprechenden optisch linksdrehenden Isomeren wird entsprechend (—)-l-Cyclopropyl-methyl-4-(3 -trif luormethylthio-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten--5-yliden)piperidin erhalten.
Beispiel 6
100 g (±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio--5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin werden in 1000 ml Acetonitril bei erhöhter Temperatur gelöst. Die Lösung wird auf 25°C abgekühlt und mit 5,0 g des (—)-Isome-ren angeimpft und während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Die Kristalle die so erhalten werden, sind optisch reines (—)-l-Cyclopropylme-thyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5--yliden)piperidin.
Nach der Abtrennung des optisch linksdrehenden (—)-Isomeren wird Racemat des Piperidinderivates zur Mutterlauge zugesetzt. Die Mengen der Zugaben werden derart gewählt, dass im wesentlichen die gleichen Verhältnisse vorliegen wie bei der vorhergehenden Auftrennung, jedoch mit der Ausnahme, dass das vorherrschende Enantiomorphe das (+)-Isomere ist. Diese übersättigte Lösung wird mit dem (+)-Isomeren (5 g) bei 25°C angeimpft und während 30 Minuten gerührt. Trocknen der abgeschiedenen Kristalle ergibt das optisch rechtsdrehende Isomer.
Unter Wiederholung der hier angegebenen Verfahrensweise werden nacheinander das (—)- und das (-f-)-Isomere erhalten.
Die kinetisch kontrollierte Auftrennung in die optischen Antipoden kann auch an racemischen Salzen wie zum Beispiel dem Hydrochlorid oder aromatischen Sulfonaten in einem geeignet ausgewählten Lösungsmittel ausgeführt werden.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 42,7 g (±)-l-Cyclopropylmethyl--4-(3 -trif luormethylthio-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yli-
den)piperidin in 250 ml Äthanol werden 15,1 g D-Weinsäure (das synthetische Produkt) in 80 ml Äthanol zugegeben.
Die Lösung wird im Vakuum auf 150 ml eingeengt. Das 5 kristalline Salz, das sich beim Kühlen bildet, wird abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Das Salz wird aus Äthanol umkristallisiert bis das Produkt eine konstante optische Drehung zeigt. Dieses Material wird in einer kleinen Menge Wasser suspendiert und wird mit 5prozenti-10 ger Natriumhydroxidlösung behandelt. Die freie Base, die sich abscheidet, wird in Chloroform extrahiert, gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und man erhält (—)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-di-15 benzo [a,d] cyclohepten-5-yliden)-piperidin.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 3,00 g (0,00702 Mol) (±)-l-Cyclo-20 propylmethyl-4-(3 -trifluormethylthio-5H-dibenzo [a,d] cyclo-hepten-5-yliden)piperidin in 30 ml Benzol gab man eine Aufschlämmung von 1,36 g (0,003509 Mol) Di-p-toluyl-d--weinsäure in 10 ml Benzol. Die Mischung wurde so lange unter Erwärmen gerührt, bis man eine homogene Lösung er-25 hielt. Man liess die Lösung 2 Tage lang offen (an Luft) stehen. Dabei bildete sich ein Niederschlag, den man durch Filtration entfernte. Dieser Niederschlag wurde mit Benzol gewaschen gesammelt und getrocknet und man erhielt 0,88 g weisses kristallines Material. Ein Teil dieses Materials, näm-30 lieh 0,20 g, wurde in die freie Base zurückverwandelt, indem man Natriumbicarbonat sowie eine Ätherextraktion verwendete. Durch Verdampfen des Äthers erhielt man ein Produkt, das man aus 5 ml Acetonitril umkristallisierte. Es wies die folgenden Eigenschaften auf: [a].n^ = —59,4°, 35 [«],„ = -64°, = -77°, [a] ,,s = -199°, (C = 0,50
cHcy.
Durch Erwärmen von 25,45 g (0,0595 Mol) (—)-l-Cyclo-propylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-yliden)piperidin, 11,85 ml 5,03 m wässrige Isäthion-40 säure und 400 ml Äthanol erhielt man das Isäthionatsalz. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und dann zusammen mit Wasser verdampft. Man trennte das kristalline Produkt durch Filtration ab, es wurde mit Wasser gewaschen und bei 100°C (0,1 mm/P,05) 20 Stunden lang ge-45 trocknet, wobei man 31,00 g des gewünschten Isäthionat-Salzes, das einen Schmelzpunkt von 182,5-184°C hatte, erhielt. [a],s„ = -58,4°, [<%],,„ = -61,8°, [a]M0 = -74,5°, [«Uso = -186°, (C = 66,145 mg/10mlCHCy.
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Analyse für: C25H21F:iNS . C,H(iO,S
Berechnet: C 58,57 H 5,46 N 2,53 F 10,30 S 11,58 Gefunden: C 58,53 H 5,64 N 2,35 F 10,05 S 11,27 58,83 5,63 2,40 58,66 5,66 2,34
55 Molekulargewicht: 553,648.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |