DE3320616A1 - 1,4-dihydropyridinderivate in optisch aktiver oder in racemat-form, und deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents
1,4-dihydropyridinderivate in optisch aktiver oder in racemat-form, und deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungInfo
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Description
* är
IB .
1,4-Dihydropyridin-Derivate, in optisch aktiver oder
Racemat-Form und deren Herstellung und pharmazeutische
Zusammensetzung
Die Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate in optisch
aktiver oder in Racemat-Form und deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen.
Das europäische Patent 150 beschreibt eine umfangreiche Gruppe von
1,4-Dihydropyridinderivaten. Die GB-Patentanmeldung 2.037.766 A
beschreibt eine Anzahl weiterer Verbindungen dieser Gruppe. Es wurde nun gefunden, dass eine besondere Gruppe bisher unbekannter
optisch aktiver und racemischer 1,4-Dihydropyridinderivate, welche
bisher nicht beschrieben oder nahegelegt werden, besonders interesssante pharmakologische Profile hat. .
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I,
R1OOC
worin eines von R, und R2 Methyl und das andere Isopropyls
η-Butyl, iso-Butyl, Cyclopentyl oder iso-Propoxyethyl
und
R3 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes
(C16)Alkyl darstellen,
in optisch aktiver Form, wenn R3 Wasserstoff, oder in race-
I ♦ · ·
• *
• · · t
- 7 - 100-5811
mischer oder optisch aktiver Form, wenn R, gegebenenfalls
substituiertes (C^gjAlkyl ist, und deren Säureadditionssalze,
hiernach als erfindungsgemässe Verbindungen angedeutet.
Die Moleküle der Verbindungen der Formel I enthalten in Stellung
4 des 1,4-Dihydropyridinringes ein chirales Kohlenstoffatom
durch die Anwesenheit der beiden verschiedenen Carbonsäureestergruppen COOR, und C00R?.
(C,_g)Alkyl ist, falls substituiert, vorzugsweise durch Hydroxy,
Acetyloxy, Methoxy, Ethynyl, Dimethyl ami no oder Morpholino
substituiert.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin eines von R, und R2
Methyl und das andere Isopropyl ist. Speziell bevorzugt werden
solche, worin zusätzlich R3 (C1-5)Al kyl oder Wasserstoff,
besonders Methyl ist.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemässen Verbindungen, gekennzeichnet
durch
a) 1-N-Alkylierung einer· Verbindung der Formel Ia,
Ia
worin R, und R? die im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen
haben
·■·· · · · ff· I
b) Ersatz des Restes R. in einer optisch isomeren Form einer
Verbindung der Formel II,
Verbindung der Formel II,
worin R, und R- die oben erwähnte Bedeutung haben
und
R. eine abspaltbare Gruppe ist
durch einen Esterrest OR , worin R? die oben erwähnte Bedeutung
hat und falls die Verbindung der Formel I basisch ist, deren
Isolierung als solche oder als Säureadditionssalze.
hat und falls die Verbindung der Formel I basisch ist, deren
Isolierung als solche oder als Säureadditionssalze.
Die 1-N-alkylierten Produkte des Reaktionsschritts a) können in
an sich bekannter Weise hergestellt werden, wobei geeignete Alkylierungsmittel verwendet werden. Die Alkylgruppe kann durch ein
Alkyl halogenid als Alkylierungsmittel, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, z.B. NaOH, eingeführt werden.
an sich bekannter Weise hergestellt werden, wobei geeignete Alkylierungsmittel verwendet werden. Die Alkylgruppe kann durch ein
Alkyl halogenid als Alkylierungsmittel, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, z.B. NaOH, eingeführt werden.
I - ■ :
Falls sie substituiert ist und der Substituent mit dem Halogenatom
reagieren würde, kann sie geschützt und die Schutzgruppe nach der Alkylierung entfernt v/erden.
Die IN-alkylierten Produkte können in bekannter Weise isoliert und
gereinigt werden. Falls die 1-N-Alkylgruppen eine salz -
- 9 - 100-5811
bildende Gruppe, v/ie die Dimethyl ami no- oder die Morpholinogruppe
enthalten, können die 1-N-alkylierten Produkte als Säure- ;
additionssalze gewonnen werden, z.B. als Salze mit organischen : Säuren, z.B. Fumarsäure, oder mit anorganischen Säuren, z.B.
Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl.
Die Ausgangsprodukte des Verfahrens a) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt
werden. Die Ausgangsprodukte des Verfahrens a), insofern sie optisch aktiv sind, können gemäss dem Verfahrensschritt b)
hergestellt v/erden.
Die Produkte des Verfahrensschrittes b) können ebenfalls nach
bekannter V/eise hergestellt werden, wobei z.B.Ausgangsprodukte der
Formel II verwendet werden, worin R. eine abspaltbare Gruppe, z.B. OH oder ein Azolidrest ist.
Geeignete Azolidreste sind z.B. der Imidazolidrest
Geeignete Azolidreste sind z.B. der Imidazolidrest
15 Es ist bekannt, dass besonders Azolidgruppen, wie
I! O
sehr reaktiv sind und deren Azolylteil, z.B. das 1-H-Imidazol-1-yl,
leicht gegen eine Estergruppe, z.B. eine solche vom Typ 0R„ auswechseln, wenn z.B.ein Alkohol R2OH zugefügt wird und die
Komponenten bei erhöhter Temperatur, z.B. 60-150° umgesetzt werden.
Andere mögliche Azolidreste sind z.B. der 1,2,3-Triazolid-,
1,2,4-Triazolid-, Benzotriazolid-, Benzimidazolid- und Tetrazo!
idrest.
copy]
'""""- Ιό'-
100-5811
Die Produkte des Verfahrensschrittes b) können ebenfalls in anderer
konventioneller Weise hergestellt werden,indem Ausgangsprodukte der
Formel II verwendet werden ,worin RK eine Gruppe ORj- bedeutet und R1-ein
chiraler,einheitlich konfigurierter Kohlenwasserstoffrest mit einer
oder mehreren elektronenanziehenden Gruppen oder ein Kohlenwasserstoffrest ist,welcher eine Aminogruppe enthält.
Bevorzugte elektronenanziehende Gruppen sind solche wie die Phenyl- oder
die Methoxygruppe oder eine quaternisierte Aminogruppe.Bevorzugte Aminogruppen
sind Di(C. 4)alkylaminogruppen. Bevorzugte quaternisierte Aminogruppen
sind Tri(C, «)alkylaminogruppen. Bevorzugte Reste Rg sind Ethylreste,
welche in ß-Stellung mit den elektronenanziehenden Gruppen
oder mit einer Aminogruppe, wie der 2-(R)-CH30-2-phenyl-ethylrest
oder der Trimethylammonioethyl- oder Dimethylaminoethylrest, substituiert sind.
Die Carbonsäureestergruppe -C-O-Rg ist, durch die Anwesenheit der
elektronenanziehenden Gruppen oder der Aminogruppe,leicht in eine
-C-O-R9- Gruppe überführbar durch Umsetzung mit z.B. einem Alkohol RJDH,
vorzugsweise unter basischen Bedingungen. Die R. = OH und anderen Verbindungen
der Formel II können in ähnlicher Weise umgesetzt werden. Die Endprodukte können in bekannter Weise und falls erwünscht und möglich,
als Säureadditionssalze isoliert und gereinigt werden.
In den optisch aktiven Verbindungen II vom Verfahrensschritt b) ist.R4
vorzugsweise ein Azolidrest oder eine solche Gruppe OR* worin R? ein
chiraler,einheitlich konfigurierter Kohlenwasserstoffrest mit einer
oder mehreren elektronenanziehenden Gruppen ist. ; ·
Representative Ausgangsprodukte II können hergestellt werden,wie angegeben
in den nachfolgenden Reaktionsschemen I und II.In diesen Schemen wird gezeigt, wie zwei optisch aktive Formen IIb.1.1 und Hb.1.2 erhalten werden können auf dem Wege einer chromatographischen Trennung
bzw. einer selektiven Kristallisierungsmethode.
Reaktionsschema I zur Herstellung von Verbindungen lib , worin R-. = Isopropyl, R. = OR , R = H
und R5= 2-(R)-CH?O-2-phenylethyl^ b ö
0-(CH2)2-CN
VI phenyl
-CH.
4-H OCH^
VIII
NH.
O-CH
^ Dhenyl
OCFL
IV
III
'(-)-(4S) Hb.1.1
UI
oo
CO K) CD CJ)
Reakfionsschenia II zur Herstellung von Verbindungen Hb, worin R-j = Isopropyl, R. = l-H-imidaizol-1-yl
und R3 = H ' " '
H R*
r"h= Di-O-O'-p-toluoyl-(R) bzw.
(L)weinsäure
(L)weinsäure
\ Kristallisation
Hb.1.2
3-Dimethylaminoethylester
XI
3-Trimethylammonioethylester
NaOH
3--Carbonsäureverbi.ndungen.
3--Carbonsäureverbi.ndungen.
XII
XIII
3^(IH -Irnidazol-1-ylcarbonyl) Verbindungen lib.1.3
Χ.·: 3320516
_ 13 - 100-5811
Vfährend die optisch aktiven Verbindungen Hb.1.1 des Reaktionsschernas
I direkt erhalten v/erden können durch chromatographische Trennung des entsprechenden Diastereoisomerengemisches, werden
die optisch aktiven Verbindungen lib.1.3 des Reaktionsschemas II
aus einem Diastereoisomerengemisch lib.1.2.hergestellt, dessen
Komponenten, da sie eine salzbildende Gruppe enthalten, leicht durch selektive Kristallisation getrennt werden können.
Kristallisation ist, verglichen mit Chromatographie, eine.bevorzugte
Trennungsmethode, wenn sie in industriellem Masstab ausgeführt wird.
Nach der Trennung wird in beiden Reaktionsschemen I und II das
gleiche Verfahrensprinzip angewendet, um die Verbindungen der Formel I herzustellen, sowohl die chirale,einheitliche konfigurierten
Estergruppen der Verbindungen Hb.1.1 als die protonierten·
Dimethyl aminoethylestergruppen der Verbindungen Hb.1.2 -können in
eine' Estergruppe 0R? übergeführt v/erden,im Reaktionsschema II
wird jedoch ein indirekter, aber bevorzugter Weg illustriert.
Obwohl es prinzipiell möglich ist, ausgehend von Verbindungen Hb.1.2 oder besser von Verbindungen XI, Endprodukte I direkt durch
Umsetzung herzustellen, wird es bevorzugt (über Verbindung XI), eine· ·
stärker elektronenanziehende Gruppe durch Quaternisierung entstehen
zulassen (Verbindungen XII), wodurch eine zweite Salzkristallisation
und Reinigung möglich wird.
Wie auch die Verbindungen lib.1.2 können die vom Typ XII direkt durch
Umesterung in Verbindungen der Formel I umgesetzt v/erden.Jedoch ist
es möglich,die Estergruppe zu hydrolysieren und die freien 3-Carbonsäureverbindungen
(Verbindungen XIII) entweder direkt oder über die 3-Azolid-Verbindungen lib.1.3, in die Endprodukte I überzuführen.
_ 14 - 100-5811
Diese Umsetzungen können in bekannterVeise ausgeführt werden und ermöglichen es, die Verbindungen I in
guter Ausbeute und Reinheitsgrad zu erhalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispieles welche ebenfalls die Verbindungen in den ReaktionsSchemen I und
II beschreiben, erläutert.
BAD ORIGINAL
• + * m
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ι ·*··* · ···· ·· · 33x0ui6
- 15 - 100-5811
Beispiel 1: 4-Γ.2.1 ,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l ,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-1 ^,S
carbonsäureisopropylester [I, Racemat,
Verfahrensschritt a)]
Eine Lösung von 2,5 g 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxycarbony1-2,S-dimethyl-S-pyridincarbonsäure-isopropy!-
ester in 40 ml Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoff mit
1,5 g festem, pulverisiertem Kaliumhydroxid und 0,84 ml Methyl
jodid versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 11/2
Stunden wird das Gemisch auf Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid
extrahiert, die Methylenchloridlösung mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird
durch Chromatographieren an Kiesel gel unter Eluieren mit Methylenchlorid
gereinigt und aus Ether-Petrolether kristallisiert.
15 Smp. 125°.
Beispiel 2: (-)-( S) und (+)-( R)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,^-dihydro-S-methoxycarbonyl-l,2,6-trimethyl-3-pyridincarbonsä'ure-isopropylester
[I, Antipoden]
a) ίί}:ί-Β
20 i}^r2z§z2§2Pr2P2^i§r^20Y]l?i§:^l§i
i?liBll[D§thoxY-2-gheny2§th^2Jester [(+) (IIb. 1.1) und
(-) (Hb.1.13
1) Eine Lösung von 10,5 g 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4
dihydro-5-(1H-imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure
isopropylester (III) in 35,0 g
- 16 - 100-5811
(-)-(R)-2-Methoxy-2-phenylethanol [hergestellt nach
W. Kirmse et al., Chem.Ber. J08, 79 (1975)] wird 7
Stunden auf 120° Badtemperatur erhitzt. Hierauf wird der überschüssige optisch aktive Alkohol
im Hochvakuum bei einer Luftbadtemperatur von 80-110° ab
destilliert, der Rückstand im Methyl enchlorid gelöst,
die Lösung mit kalter 2N Salzsäure gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
2) Eine Lösung von 3,5 g 2-Acetyl-3-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-propensäure-isopropylester
(VII) [(Z) oder (E) oder ein Gemisch von (Z) und (E)] und 3,0 g 3-Aminocrotonsäure-(2-(R)-methoxy-2-phenylethylJester
(VIII) in 100 ml Dioxan wurde 20 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt
und dann im Vakuum eingedampft.
15 Das nach 1) oder 2) erhaltene Diastereomerengemisch
wird durch Chromatographieren über Kieselgel unter 4 Atü
getrennt, wobei als Fliessmittel Hexan-Ether (1,5:1)
verwendet wird.
Die zuerst eluierte Verbindung werden aus Ethylacetat-
Die zuerst eluierte Verbindung werden aus Ethylacetat-
20 Hexan: kristallisiert,Smp.89°. Sie zeigt eine optische
Drehung von CaIg]J6 = -92° (Ethanol).
Die zweite eluierte Verbindung kristallisiert aus Ether-Hexan
oder Methanol-Wasser. Smp. 127° [a]|J6 = +77° (Ethanol).
25 £§r^2DyJl?2§I^lm§ihyJ::3-p,y.ridin^
[ Ia, Antipode, Verfahrensschritt b)]
5.3 g (-)-( S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-iso-
- 17 - 100-5811
propoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-(2-(R)-methoxy-2-phenyl
ethyl Jester [(-) (lib.1.1)] werden in einer
Lösung von 0,3 g Natrium in 100 ml Methanol 50 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf
wird die Lösung im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, mit 100 ml Eiswasser versetzt und mehrmals mit
Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridlösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet,
im Vakuum eingedampft und das Produkt durch Chromatographieren an Kieselgel unter schwachem Druck
(Flash) gereinigt, wobei als Elutionsmittel Hexan-Ether
(1:4) verwendet wird.
Das reine (+)-(4S)-Enantiomere [(+){&)] schmilzt nach
Kristallisieren aus Ether-Hexan bei 142°.
on 15 [a]^6 = + 9,9° (Ethanol, c = 1,5 g/dl)
90
Ca]ρ = +6,7° (Ethanol, c = 1,5 g/dl)
c) LzIz
carb
CI, Antipode, Verfahrensschritt a)]
Eine Lösung von 0,7 g (+)-(4S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1
^-dihydro-S-methoxycarbonyl^jö-dimethyl-S-pyridincarbon-
20
säure-isopropylester, Ca]1--, = +9,9° (Ethanol, c = 1,5 g/dl), in 10 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,43 g festem, pulverisiertem Kaliumhydroxid versetzt und nach Zugabe von 0,23 ml Methyljodid unter Stickstoff 1 Stunde gerührt. Dann wird
säure-isopropylester, Ca]1--, = +9,9° (Ethanol, c = 1,5 g/dl), in 10 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,43 g festem, pulverisiertem Kaliumhydroxid versetzt und nach Zugabe von 0,23 ml Methyljodid unter Stickstoff 1 Stunde gerührt. Dann wird
100-5811
das Gemisch auf Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid
extrahiert, die Methylenchloridlösung mit Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographieren unter leichtem Druck (Flash)
über Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid-Ether
(49:1) eluiert wird. Die Verbindung schmilzt nach Kristallisieren
aus Ether-Hexan bei 92°.
Ca]546 = ~3° (Etnanol>
c = °»67 g/dl)",Ca]|°6 = -25° (Chloro
form, c = 1,0 g/dl)
ca rbonyl-226-di methyl-S-pYridincarbonsä'ure-isopropy Tester
[ Ia, Antipode, Verfahrensschritt b)]
Diese Verbindung wird aus dem Enantiomer (+)-(4R) unter a)
hergestellt, in ähnlicher Weise wie unter b) beschrieben.
Das erhaltene (-)-Enantiomere wird aus Ether-Hexan kristallisiert.
Smp. 140°.
Ca]g°6 « - 10,1° (Ethanol, c * 1,67 g/dl)
°° = - 6,7° (Ethanol, c = 1,67 g/dl)
ester [I, Antipode, Verfahrensschritt a)]
Diese Verbindung wird analog c) aus dem unter d) erhaltenen (-)-(4R)-Enantiomeren hergestellt.
Smp. (aus Ether-Hexan) = 93°
Ca]546 = +3'10 (Ethanol>
c = °.83 g/dl). [a]20g = + 2r (ch1oro_
form, c = 1,1 g/dl)
-19 - '< 100-5811
Das unter a) verwendete Imidazo!id (III), Smp. 166°, wird
hergestellt aus der 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-....
isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure (IV) durch
Reaktion mit einem leichten Ueberschuss 1,1'-Carbonyldiimidazo!
5 im Dioxan bei 50°.
Die Säure (IV), Smp. 213°, wird erhalten aus dem 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l^-dihydro-ö-isopropoxycarbonyl^jS-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-(2-cyanethyl)ester
(V)} Smp. 125°, durch Hydrolyse mit 3 Mo! Natriumhydroxid in Wasser/
10 1,2-Dimethoxyethan (2:1) bei Raumtemperatur.
Der Ester (V), Smp. 125°, wird durch Umsetzung von Aminocrotonsäure-(2-cyanethyl)ester
(VI) mit'-2-Acetyl-3-(2,l »3rbenzoxadiazol·
4-yl)-2-propensäureisopropy!ester (VII) in Dioxan hergestellt.
Der Ester (VI), Smp. 88°, wird erhalten, indem der entsprechende Acetessigsäure-(2-cyanethyl)ester in Benzollösung mit gas
förmigem Ammoniak umgesetzt wird.
Der Ester (VII) wird durch Kondensation von 2,1,3-Benzoxadiazol-4-aldehyd
mit dem entsprechenden Acetessigsäureester in kochendem Benzol in Anwesenzeit von katalytischen Mengen
Piperidin und Essigsäure erhalten.
Der Ester (VII) kristallisiert als Gemisch und kann in das E-Isomere, Smp. 75°, und das Z-_Isomere, Smp. 55°, gespalten
werden.
copy]
20 - 100-5811
Beispiel 3: (t)-(S)-4-(2,l ,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxy carbonyl -2 ,6-di me thy 1-3-pyri di ncarbonsäure-isopropylester[(I),
Verfahrensschritt b)]
a) 4-(2Λ2Λ3
carbonyl 32,63dl methyl-3-gYridincarbonsäure-j[2-di methyl ami no-
ethyJ)ester_{IX]
a.l 5,0 g 4-(2,l53-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-(lH)-imidazol·
1-ylcarbonyl)-2,6-dimethy1-3-pyridincarbonsäure-isopropylester
(III) werden in 20 ml Dioxan mit 24,5 ml
10 2-Dimethylaminoethanol 5 Stunden zum Sieden erhitzt.
Dann wird mit Eiswasser und Ethylacetat ausgeschüttelt,
die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und das Produkt durch Chromatographieren
über Kieselgel (Fliessmittel: Methylenchlorid-Ether 4:1)
gereinigt. Das Hydrochlorid des Produktes wird aus Ethanol-
Ether kristallisiert. Smp. 150°.
a.2 182,6 g 2-Acetyl-3-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-propensäure-isopropylester
(VII) (Ζ,Ε-Gemisch, kristallin) und 114,7 g S-Aminocrotonsäure- (2-dimethylaminoethyl)ester
werden in 1 Liter Dioxan 16 Stunden zum Sieden erhitzt.
Dann wird im Vakuum eingedampft, das Produkt in das Hydrochlorid
übergeführt und dieses aus Ethanol-Ether kristallisiert.
ι ι * ..* ι lit. ·>
·
33/ObIb
*/ ν* *» V W I W
- 21 - 100-5811
b) i:l:i§hii2ili3:Benzoxadiazgl;4:^}}:lJ,4:dihydro:5:iso:_
dimethyl aminoeth^l}ester_(XI]_
52,6 g der Base a) (IX) und 49,6 g (-J-Di-OjO'-p-Toluoyl-^L)-weinsäure
werden in 200 ml Isopropanol heiss gelöst und die Lösung stehengelassen. Es bildet sich das Di-o-,0'-p-toluoyl-(L)-weinsä'uresalz
(X). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und noch zweimal aus
Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt,—.-,
das DI-0,0'-p-toluoyl-(L)-weinsäuresalze, wird
im Hochvakuum bei 90° getrocknet. Smp. 146°.
(Ethanol, c = 1 g/dl), CcU^6 = - 156° (Ethanol, c = 1 g/dl).
Durch Ausschütteln mit verdünnter Natronlauge und Ether wird das Salz in die Ti te!verbindung übergeführt. Sie ist ölig.
[ct3p = -45° (Ethanol, c = 1 g/dl), CcUg)J6 = -58° (Ethanol,
c = 1 g/dl).
c) L·lz
9D^]l^
:jodid_ J[XII]
Zur Lösung von 12,4 g der Titelverbindung unter b) (XI) in 120 ml Methanol gibt man 2,34 ml Methyljodid und lässt die Lösung
15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und aus Methanol-Ether umkristallisiert.
Smp. 222°. [a]p = -75° (Ethanol, c = 1 g/dl), Ca]^6 = -99°
25 (Ethanol, c = 1 g/dl).
··· il··..:··: ■: 33ZUb
100-5ί!Π
d) iili^ilil^^l^S^ßenzoxadiazol-A^ll^l^^rdihydro^B-isopropoxy-
Die Lösung von 15 g des Jodmethylats unter c) (XII) in 150 ml Dioxan
und 300 ml 2N wässriger Natronlauge wird bei Raumtemperatur 16 Stunden stehengelassen. Dann wird die Lösung unter Rühren
und Kühlung durch Zutropfen von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach 1/2 Stunde Weiterrühren im Eisbad werden die
abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Eiswasser gespült und im Hochvakuum bei 80° getrocknet.
Snip. 168°. [α]ρ = +17° (Ethanol, c = 1 g/dl), Ca]JjJj6 = + 27
(Ethanol, c = 1 g/dl).
Ein Gemisch von 8,6 g der Säure unter d) (XIII) und 9,75 g 1,l'-Carbonyldiimidazol in 190 ml Dioxan wird 2 Stunden bei
50° Badtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kiesel gel unter leichtem Druck
chromatographiert. Es wird mit Methylenchlorid-Ethanol (19:1)
eluiert und das Produkt aus Methylenchlorid-Ether kristallisiert.
Smp. 182°. Ca]p° » -50° (Ethanol, c = 1 g/dl), Ca]^6 = -71°
(Ethanol, c = 1 g/dl).
- 23 - 100-5811
f) ii]:i^h
carbonyl-2,G-diraetliYl-S^g^ridincarbonsäure-isogrogYlester (I]
Die Lösung von 5 g des Imidazolids unter e) (Ub. 1.3) in 50 ml Methanol wird 16 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann
im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kiesel gel unter leichtem Druck chromatographiert, wobei mit Hexan-Ether (1:3)
eluiert wird. Das Produkt wird aus Ether-Hexan kristallisiert.
Smp. 141°.
on on
= +8° (Ethanol, c = 1 g/dl), Ca]^6 = +12° (Ethanol,
c = 1 g/dl).
- 24 - ■ 100-5811
In analoger Weise wie im Beispiel 1 werden die folgenden Verbin dungen durch 1-N-Alkylierung hergestellt. Die Ausgangsprodukte
sind bekannt oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Produkten hergestellt werden.' .
| Beisp. | ι | V | R2 | R3 | Z) ~ \ OUq J« UtI |
Racemat oder |
Smp. 117° |
| 9 3) -(CH2J2-O-C-CH3 |
Antipode | Smp. 133° | |||||
| 4 | CH3 | η-Butyl | CH3 1' | -(CH2)2-0-CH3 4) | X | Smp. 143° | |
| 5 | CH3 | i-Butyl | CH3 1' | -CH2-C=CH5) 6) | X | Smp. 106° | |
| 6 | CH3 | Cyclopentyl | CH3 1' | X | OeI | ||
| 7 | CH3 | -(CH2)2-0-i-propyl CH3 1^ | -(CH2J2-N^J) 8) |
X | OeI | ||
| 8 | CH3 . | i-Propyl | -(CH ) -< 3 CH3 |
X | Smp. 106° | ||
| 9 | CH3 | i-Propyl | X | :: Smp. 100° | |||
| 10 | CH3 | i-Propyl | X | Smp.- 179° (als Hydrogenfuma- rat) |
|||
| 11 | CH3 | i-Propyl | X | Smp. 162° (als Hydrogenfums- rat) |
|||
| 12 | CH3 | i-Propyl | X | Smp. 92° 20_A15o |
|||
| 13 | CH3 | i-Propyl | X | (Methanol, c =1 q/dl) als HBr-SaIz: Snip'. 243C |
|||
| 14 | CH3 , | i-Propyl | X | Ca]^ =+8° 546 (Methanol,c=0:6 g/dl) |
|||
• * fc *
100-5811
100-5811
eisp.
Rl
R2
Racemat
oder
Antipode
CH
i-Propyl
CH
Smp. 92°
(Methanol, c= 1 g/dl als H3r-Salz:Smp.243
ta]20 -8»
546
(Methanol, c =0,6 g/
(Methanol, c =0,6 g/
^Alkylierung mit CH3O
und Aetherspaltung mit
'Alkylierung mit Br-(CH2)2-0-r
• HCl
'Aus der Verbindung des Beispiels 8 durch Umsetzung mit Acetanhydrid
4) 'Alkylierung mit J-(
Alkylierung mit Br-CH-C=CH
Alkylierung mit
^Alkylierung mit Cl-(CH J-N' j)
'Alkylierung der Verbindung des Beispiels 3f gemäss Beispiel 12
- 26 - 100-5811
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben pharniakologische
Aktivität. Λ
Die Verbindungen haben Wirkungen typisch für Calcium-Antagonisten.
Sie haben eine ausgesprochene muskelrelaxierende Wirkung,
. besonders auf die glatte Muskulatur, nachweisbar durch Vasodilation
und Blutdruckerniedrigung in Standardversuchen, z.B. die Mikrosphärenmethode, in der narkotisierten Katze (R. Hof et al.,
Basic.Res.Cardio!. 75 [19803 747-756 und 76 [1981] 630-638',
R. Hof et al., J.Cardiovasc.Pharmacol. 4 [1982] 352-362), wobei.
10 Koronarvasodilation wahrgenommen wird durch Verabreichung von
5 bis etwa 200,UgAg i.v. oder von etwa 5 bis etwa 400/ug/kg i.d.
von 1-N-alkylierten Verbindungen der Formel I und von etwa 5 bis
etwa 50yug/kg i.v. oder von etwa 10 bis etv/a 200 /jg/kg i..d. von
Verbindungen I, worin R- = H und eine Blutdrucksenkung wahrgenormen
wird nach Verabreichung von" etv/a 5 bis etwa 250yug/kg i.v. ·
von 1-N-alkylierten Verbindungen und von etwa 5 bis etwa 50^ug/kg
i.v. von Verbindungen, worin R„ = H.
Eine Blutdrucksenkung wird ebenfalls wahrgenommen in der
wachen, spontan hypertensiven Ratte (Methode von Gerald M. Tschirki, Arzneimittelforschung 18 [1968] 1285 nach Verabreichung von etwa
0,1 bis etwa 50 mg/kg s.c. von 1-N-alkylierten Verbindungen I
und von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg s.c. von Verbindungen I, worin R_ = H.
COPY
33206ie
- 27 - 100-5811
Die Verbindungen sind daher als Calcium-Antagonisten zu verwenden zur Verhinderung oder zur Behandlung von
- Koronarinsuffizienz, z.B. Angina pectoris,
- Cerebrovaskuiarinsuffizienz, z.B. cerebrovaskulare Insulte,
wie Hirnschlag, und Cerebrovaskularspasraen,
- Störungen im peripheren Kreislauf, z.B. in den Gliedmassen, wie intermittierendes Hinken, und Krämpfen, wie Kolik,
- Asthma, z.B. durch Anstrengung bedingtes Asthma und Hypertonie.
Eine angemessene tägliche Dosis ist von etwa 5 bis etwa 400 mg von 1-N-alkylierten Verbindungen und von etwa 5 mg bis etwa 200 mg
von Verbindungen, worin R3 = H zweckmässig z.B. oral in Teildosen
von etwa 1,25 mg bis etwa 200 mg der 1-N-alkylierten Verbindungen
und von etwa 1,25 mg bis etwa 100 mg der Verbindungen, worin
R-. = H verabreicht 2 bis 4mal pro Tag oder in verzögerter Abgabeform.
.
Ein Beispiel einer täglichen Dosis ist von etv/a 5 bis etwa 200 mg,"
vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 50 mg der Verbindung des Beispiels 2c.
Bevorzugte Verbindungen sind solche der Beispiele 2b und 2c.
Die Verbindungen der Formel I, welche 1-N-alkyliert sind, besonders
die Verbindung des Beispiels 2c,,haben, wenn sie i.v.
verabreicht werden, ein vorteilhafter verlangsamter -Anstieg und eine längere Wirkungsdauer, verglichen mit intraduodenaler
Verabreichung.
3ö?V j
28 - 100-5811
Sie sind äquipotent wenn sie i.d. i.v.
verabreicht werden.
verabreicht werden.
Der langsame Anstieg und die lange Wirkungsdauer machen diese
Substanzen durch geringere Nebenwirkungen sicherer als andere 1,4-Dihydro-pyridinen bei i.v. Gebrauch.
Die Verbindungen mit S-Konfiguration, z.B. die Verbindungen
der Beispiele 2b und 2c, haben in Bezug auf ihre Aktivität,
ein besseres pharmakologisches Profil als die entsprechenden Verbindungen Tint R-Konfiguration und Racematen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in freier Form
verabreicht, oder wenn möglich und geeignet in pharmazeutisch akzeptierbarsrSalzform. Solche Salzformen haben grössenordnungsgemäss
die gleiche Aktivität wie die freien Formen und werden in bekannter Weise hergestellt.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische
Zusammensetzungen, welche eine erfindungsgemässe Verbindung enthalten, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Solche Zusammensetzungen können z.B. als Lösung oder als Tablette vorliegen.
Zusammensetzungen, welche eine erfindungsgemässe Verbindung enthalten, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Solche Zusammensetzungen können z.B. als Lösung oder als Tablette vorliegen.
BAD ORIGINAL
Claims (14)
- Patentansprüche:worin eines von R, und R_ Methyl und das andere Isopropyl,n-Butyi, iso-Butyl, Cyclopentyl oder iso-Propoxyethyl undR3 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte; (C^gJAlkyl darstellen,in optisch aktiver Form, wenn R, Wasserstoff, oder in racemischer oder optisch aktiver Form, wenn.R_ gegebenenfalls substituiertes (C. g)Alkyl ist, und deren Säureadditionssalze.
- 2. Verbindungen getnäss Anspruch 1#worin eines von R, und Rp Methyl und das andere Isopropyl ist.
- 3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin R3 (C, ß)Alkyl ist.
- 4. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin R_ Methyl oder Wasserstoff ist.copy J- 2 - 100-5811
- 5. 4-(2,l ,S-BenzoxadiazoW-yl )-l ,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-!^,e-trimethyl-S-pyridincarbonsäureisopropylester.und seine (-)-(4S) und (+)-(4R) Form.
- 6. 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-S-pyridincarbonsäureisopropylester in (+)-(4S) und (-)-(4R) Form.
- 7. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I, aus der Gruppe 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-l^jö-trimethyl-S-pyridincarbonsäure-n- butylester, 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-1,2,6-trimethyl-3-pyridincarbonsäureisobutylester, 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l^-dihydro-B-methoxycarbonyl-1,2,6-trimethyl-3-pyridincarbonsäurecyclopenty1-ester und 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-1,2,6-trimethyl-3-pyri di ncarbonsäure-2-i sopropoxyethylester, 4-(2,l53-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyri di η carbonsäure-i sopropyl ester, "!-(2-Acetoxyethyl )-4-(2,l ,3-benzoxadi azol-4-yl)-l,4-di hydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridin carbonsäurensopropylester, 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-di hydro-5-methoxycarbonyl-1-(2-methoxyethy1)-2,6-dimethyl-3-pyri di ncarbonsäure-i sopropyles ter, 4-(2,1,3-Benzoxadi azol-4-yl) · 1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-l-(2-propinyl)-3-pyridincarbonsäure-i sopropylester.
- 8. 4-(2,l>3-Benzoxadiazol-4-yl)-l-(2-dimethylaminoethyl)-!,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridin carbonsäure—isopropylester,100-58114-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l^-dihydro-S-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-l-[2-(4-morpholiny1)ethyl]-3-pyridincarbonsäure— isopropylester,(+)-(S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l-(2-diniethylaminoethyl)- ^)4-dihydro-5-nlethoxycarbony^-2>6-d^methyl-3-pyridincarbonsä■ure— isopropylester,(-)-(R)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l-(2-dimethylaminoethyl)-l>4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure — isopropylester und deren Säureadditionssaize.
- 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemässAnspruch 1, gekennzeichnet durcha) 1-N-Alkylierung einer Verbindung der Formel IaR1OOCIa- 4 - 100-5811worin R1 und R2 die im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungenhaben
oderb) Ersatz des Restes R. in einer optisch isomeren Form einer Verbindung der Formel IIR1OOCworin R, und R- die oben erwähnten Bedeutungen haben,und
R. eine abspaltbare Gruppe ist,durch einen Esterrest OR,,, worin R2 die oben erwähnte Bedeutung hat und falls die Verbindung der Formel I basisch ist, deren Isolierung als solche oder als Säureaddi tionssalζ.- 5 - 100-5811 - 10. Verfahren gemäss Anspruch 5 definiert im Verfahrensschritt b), worin in der Verbindung der Formel II R. ein Azolidrest oder eine solche Gruppe ORi ist, worin Ri ein chiraler, einheit-'.'.: lieh konfigurierter Wasserstoff rest mit einer oder mehreren elektronenanziehenden Gruppen ist.
- 11. Verfahren gemäss Anspruch 9, worin in der Verbindung der Formel II R4 = OR* und R, Methyl oder Isopropyl ist.
- 12. Pharmazeutische Zusammensetzung, eine Verbindung gemäss Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthaltend.
- 13. Verbindungen gemäss Anspruch 1 für die Verwendung bei der Behandlung von Koronarinsuffizienz, cerebrovaskular Insuffizienz, peripheren Durchblutungsstörungen, hohem Blutdruck oder Asthma.
- 14. Verbindungen der Formel II, definiert im Anspruch 9.
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