CH660593A5 - 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend diese verbindungen als wirkstoff. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate in optisch aktiver oder in Racemat-Form und deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen. 55 Das Europäische Patent 150 beschreibt eine umfangreiche Gruppe von 1,4-Dihydropyridinderivaten. Die DE-Pa-tentanmeldungen 2 949 464 und 2 949 491 beschreiben eine Anzahl weiterer Verbindungen dieser Gruppe. In Chem. Ab-stracts 98, 7 (Februar 1983), Referenz 49 076 S wird die Bin-60 dung des Calciumantagonisten NIMODIPIN und dessen ENANTIOMEREN an die Rezeptoren der Calciumkanäle in Skelettmuskelhomogenaten beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass eine besondere Gruppe bisher unbekannter optisch aktiver und racemischer 1,4-Dihy-65 dropyridinderivate ein besonders interessantes pharmakologisches Profil besitzt.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I.
3
660 593
worin eines von
Ri und R2 Methyl und das andere Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, Cyclopentyl oder iso-Propoxyethyl und
R3 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituiertes (C|.6)Alkyl darstellen,
in optisch aktiver Form, wenn R3 Wasserstoff, oder in racemische oder optisch aktiver Form, wenn R3 ein gegebenenfalls substituiertes (C| 6)Alkyl ist, und deren Säureadditionssalze, hiernach als erfindungsgemässe Verbindungen bezeichnet.
Die Moleküle der Verbindungen der Formel I enthalten in Stellung 4 des 1,4-Dihydropyridinringes ein chirales Kohlenstoffatom durch die Anwesenheit der beiden verschiedenen Carbonsäureestergruppen COOR] und COOR2.
(C, 6)Alkyl ist, falls substituiert, vorzugsweise durch Hydroxy, Acetyloxy, Methoxy, Ethynyl, Dimethylamino oder Morpholino substituiert.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin eines von Ri und R2 Methyl und das andere Isopropyl ist. Speziell bevorzugt werden solche, worin zusätzlich R3 (Q 6)Âlkyl oder Wasserstoff, besonders Methyl ist.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, wovon eines gemäss Anspruch 7 gekennzeichnet ist durch 1-N-Alkylierung einer Verbindung der Formel Ia,
worin
R, und R2 die im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen besitzen und, falls die erhaltene Verbindung der Formel I basisch ist, deren Isolierung als solche oder als Säureadditionssalz, und das andere (gemäss Anspruch 8) durch Ersatz des Restes R4 in einer optisch isomeren Form einer Verbindung der Formel II,
worin
R, und R3 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen besitzen und R4 eine abspaltbare Gruppe ist, durch einen Esterrest-OR2, worin R2 die in Anspruch 1 erwähnte Bedeutung hat und, falls die Verbindung der Formel I basisch ist, deren Isolierung als solche oder als Säureadditionssalz.
Die 1-N-alkylierten Produkte des Verfahrens gemäss Anspruch 7 können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, wobei geeignete Alkylierungsmittel verwendet werden. Die Alkylgruppe kann durch ein Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, z.B. sNaOH, eingeführt werden.
Falls sie substituiert ist und der Substituent mit dem Halogenatom reagieren würde, kann sie geschützt und die Schutzgruppe nach der Alkylierung entfernt werden.
Die 1-N-alkylierten Produkte können in bekannter Weise îoisoliert und gereinigt werden. Falls die 1-N-Alkylgruppen eine salzbildende Gruppe wie die Dimethylamino- oder die Morpholinogruppe enthalten, können die 1-N-alkylierten Produkte als Säureadditionssalze gewonnen werden, z.B. als Salze mit organischen Säuren, z.B. Fumarsäure, oder mit anisorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl.
Die Ausgangsprodukte dieses Verfahrens sind bekannt oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die Ausgangsprodukte dieses 2oVerfahrens, insofern sie optisch aktiv sind, können gemäss dem Verfahren nach Anspruch 8 hergestellt werden.
Die Produkte des Verfahrens gemäss Anspruch 8 können ebenfalls auf bekannte Weise hergestellt werden, wobei z.B. Ausgangsprodukte der Formel II verwendet werden, worin 25 R4 eine abspaltbare Gruppe, z.B. OH oder ein Azolidrest ist.
Geeignete Azolidreste sind z.B. der Imidazolidrest
-G
Azolidgruppen, wie sehr reaktiv sind und deren Azolylteil, z.B. 1-H-Imidazol-l-yl, leicht gegen eine Estergruppe, z.B. eine solche vom Typ OR2 auswechseln, wenn z.B. ein Alkohol R2OH zugefügt wird und die Komponenten bei erhöhter Temperatur, z.B. 60-150° umgesetzt werden.
Andere mögliche Azolidreste sind z.B. der 1,2,3-Triazo-lid-, 1,2,4-Triazolid-, Benzotriazolid-, Benzimidazolid- und Tetrazolidrest.
Die Produkte des Verfahrens gemäss Anspruch 8 können ■ ebenfalls in anderer konventioneller Weise hergestellt werden, indem Ausgangsprodukte der Formel II verwendet werden, worin R4 eine Gruppe OR5 bedeutet und R5 ein duraler, einheitlich konfigurierter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren elektronenanziehenden Gruppen oder ein Kohlenwasserstoffrest ist, welcher eine Aminogruppe enthält.
Bevorzugte elektronenanziehende Gruppen sind solche wie die Phenyl- oder die Methoxygruppe oder eine quaterni-sierte Aminogruppe. Bevorzugte Aminogruppen sind Di-(C] 4)alkylaminogruppen. Bevorzugte quaternisierte Aminogruppen sind Tri(C| 4)alkylaminogruppen. Bevorzugte Reste R5 sind Ethylreste, welche in ß-Stellung mit den elektronen-6o anziehenden Gruppen oder mit einer Aminogruppe, wie der 2-(R) -CH30- 2-phenyl-ethylrest oder der Trimethylammo-nioethyl- oder Dimethylaminoethylrest, substituiert sind.
Die Carbonsäureestergruppe-C -0-R5 ist, durch die An-
II O
Wesenheit der elektronenanziehenden Gruppen oder der Aminogruppe, leicht in eine -C-0-R2-Gruppe überführbar
II O
30
Es ist bekannt, dass besonc
-C-N
35
i-Q
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4
durch Umsetzung mit z.B. einem Alkohol R2OH Vorzugs- chiraler, einheitlich konfigurierter Kohlenwasserstoffrest mit weise unter basischen Bedingungen. Die R4 = OH und an- einer oder mehreren elektronenanziehenden Gruppen ist.
deren Verbindungen der Formel II können in ähnlicher Wei- Representative Ausgangsprodukte II können hergestellt se umgesetzt werden. Die Endprodukte können in bekannter werden wie angegeben in den nachfolgenden Reaktionssche-
Weise und, falls erwünscht und möglich, als Säureadditions- 5 men I und II. In diesen Schemata wird gezeigt, wie zwei op-
salze isoliert und gereinigt werden. tisch aktive Formen IIb. 1.1 und IIb. 1.2 erhalten werden
In den optiseh aktiven Verbindungen ist R4 vorzugsweise können auf dem Wege einer chromatographischen Trennung ein Azolidrest oder eine solche Gruppe 0R5*, worin R5* ein bzw. einer selektiven Kristallisierungsmethode.
Reaktionsschema I zur Herstellung von Verbindungen IIb, worin Ri = Isopropyl, R4 = 0R5, R3 = H und R5 = 2-(R)-CH30-2-phenylethyl
—> +
vi phenyl
-CHff-„
och,
IV
0-CH.
och,
ihenyl H
Q * phenyl fN)-™.-/
21 SH
Chromatographie
III
(+)-(4R^ ^(-)-( 4S) IIb. 1.1
Reaktionsschema II zur Herstellung von Verbindungen IIb, worin R] = Isopropyl, R4 = 1-H-imidazol-l-yl und R3 = H
1 I A
Q ! 0
i'^\0-(CH2)2-NC
vii +
,Ç0
-> >-0'
II 3I
VM.
H
3-(CH2^2^.
h r* ©
iii
R*H=>
-(ch2)2-NÎ
Di-O-O'-p-toluoyl-(R) bzw. (L)weinsäure o-(chj2-n<^
t ^Kristallisation (+)-(4R) ~"V)-(4S) IIb.1.2
J,NaOH
3-Dimethylaminoethylester (+)-(4R) [CH-J (-)-f4S) XI
3-Trimethylammoni oethylester
(+)-(4R)
NaOH
(-)-(4s)
XII
3—Carbonsäureverbindungen. (-)-(4R)| (+)-(4S) XIII
3r(lH -Imidazo1-l-v]carbonyl )Verbindungen IIb.1.3 (+)-(4R) (-)-(4SJ
Während die optisch aktiven Verbindungen IIb. 1.1. des Reaktionsschemas I direkt erhalten werden können durch chromatographische Trennung des entsprechenden Diaste-reoisomerengemisches, werden die optisch aktiven Verbindungen IIb. 1.3 des Reaktionsschemas II aus einem Diaste-reoisomerengemisch IIb. 1.2 hergestellt, dessen Komponenten, da sie eine salzbildende Gruppe enthalten, leicht durch selektive Kristallisation getrennt werden können.
Kristallisation ist, verglichen mit Chromatographie, eine bevorzugte Trennungsmethode, wenn sie in industriellem Massstab ausgeführt wird.
Nach der Trennung wird in beiden Reaktionsschemata I und II das gleiche Verfahrensprinzip angewendet, um die Verbindungen der Formel I herzustellen, sowohl die duralen, einheitlich konfigurierten Estergruppen der Verbindungen IIb. 1.1 als die protonierten Dimethylaminoethylester-gruppen der Verbindungen IIb. 1.2 können in eine Estergruppe OR2 übergeführt werden, im Reaktionsschema II wird jedoch ein indirekter, aber bevorzugter Weg illustriert.
Obwohl es prinzipiell möglich ist, ausgehend von Verbindungen IIb. 1.2 oder besser von Verbindungen XI, Endprodukte I direkt durch Umsetzung herzustellen, wird es bevorzugt (über Verbindung XI), eine stärker elektronenanziehende Gruppe durch Quaternisierung entstehen zu lassen (Verbindungen XII), wodurch eine zweite Salzkristallisation und Reinigung möglich wird.
Wie auch die Verbindungen IIb. 1.2 können die vom Typ XII direkt durch Umesterung in Verbindungen der Formel I umgesetzt werden. Jedoch ist es möglich, die Estergruppe zu hydrolysieren und die freien 3-Carbonsäureverbindungen (Verbindungen XIII) entweder direkt oder über die 3-Azolid-Verbindungen IIb. 1.3 in die Endprodukte I überzuführen.
Die Umsetzungen können in bekannter Weise ausgeführt werden und ermöglichen es, die Verbindungen I in guter Ausbeute und Reinheitsgrad zu erhalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele, welche ebenfalls die Verbindungen in den Reaktionsschemen I und II beschreiben, erläutert.
Beispiel 1
4-(2,l,3-BenzoxadiazoI-4-yl)-l,4- dihydro-5-methoxy-carbo-nyl-1,2,6-trimethyl-3- pyridincarbonsäureisopropylester [I, Racemat, Verfahrensschritt a)]
Eine Lösung von 2,5 g 4-(2,l,3-Benzoxadiozol-4-yl) -1,4-dihydro-5- methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3- pyridincarbon-säure-isopropylester in 40 ml Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoff mit 1,5 g festem, pulverisiertem Kaliumhydroxid und 0,84 ml Methyljodid versetzt und bei Raumtemperatur gerührt, Nach l'/2 Stunden wird das Gemisch auf Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösung mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographieren an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid gereinigt und aus Ester-Petrolether kristallisiert. Smp. 125°.
Beispiel 2
(-)-(S)- und (+)-(R)-4- (2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5- methoxycarbonyl-1,2,6- trimethyl-3-pyridin- car-bonsäure-isoporpylester [I, Antipoden]
a) (+) (R)- und (—)-(S)-4- (2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)- l,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6- dimethyl-3-pyri-dincarbonsäure- (2-(R)-methoxy-2- phenylethyl)esther [(+) (IIb. 1.1) und (—) (IIb. 1.1)]
1) Eine Lösung von 10,5 g 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4- dihydro-5- (lH-imidazol-l-ylcarbonyl) -2,6-dime-thyl-3-pyridincarbonsäure- isopropylester (III) in 35,0 g ( —)-(R)-2-Methoxy-2-phenylethanol [hergestellt nach W. Kirmse et al., Chem. Ber. 108, 79 (1975)] wird 7 Stunden auf
5 660 593
120° Badtemperatur erhitzt. Hierauf wird der überschüssige optisch aktive Alkohol im Hochvakuum bei einer Luftbadtemperatur von 80-110° abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit kalter 2N Salzsäure 5 gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
2) Eine Lösung von 3,5 g 2-Acetyl-3- (2,1,3- benzoxadi-azol-4-yl)- 2-propensäure-isopropylester (VII) [(Z) oder (E) oder ein Gemisch von (Z) und (E)] und 3,0 g 3-Aminocro-io tonsäure- (2-(R)-methoxy-2- phenylether)ester (VIII) in 100 ml Dioxan wird 20 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann im Vakuum eingedampft.
Das nach 1) oder 2) erhaltene Diastereomerengemisch wird durch Chromatographieren über Kieselgel unter 4 Atü 15 getrennt, wobei als Fliessmittel Hexan-Ether (1,5:1) verwendet wird.
Die zuerst eluierte Verbindung wird aus Ethylacetat-He-xan kristallisiert, Smp. 89°. Sie zeigt eine optische Drehung von [a]20546 = —92° (Ethanol).
20 Die zweite eluierte Verbindung kristallisiert aus Ether-Hexan oder Methanol-Wasser, Smp. 127° [ct]20546 = +77c (Ethanol).
b) ( + )-(S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl) 1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl- 3-pyridincarbonsäure-isopro-
25 py les ter [la, Antipode, Verfahrensschritt b)]
5,3 g ( —)-(S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl- 2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-(2-(R)-methoxy-2- phenylethyl)ester [( —) (IIb. 1.1)] werden in einer Lösung von 0,3 g Natrium in 100 ml Methanol 50 30 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Lösung im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, mit 100 ml Eiswasser versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridlösung wird mit Magnesiumsulfat 35 getrocknet, im Vakuum eingedampft und das Produkt durch Chromatographieren an Kieselgel unter schwachem Druck (Flash) gereinigt, wobei als Elutionsmittel Hexan-Ether (1:4) verwendet wird.
Das reine (+)-(4S)-Enantiomere [(+) (Ia)] schmilzt nach 40 Kristallisieren aus Ether-Hexan bei 142°.
[œ]20546 = +9,9° (Ethanol, c = 1,5 g/dl)
[a]D20 = +6,7° (Ethanol, c = 1,5 g/dl)
c) (~ )-(S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxy-carbonyl-1,2,6- trimethyl-3-pyridincarbonsäure- iso-
45 propylester [I, Antipode, Verfahrensschritt a)]
Eine Lösung von 0,7 g ( + )-(4S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-
4-yl)-l,4-dihydro- 5-methoxycarbonyl-2,6- dimethyl-3-pyri-dincarbonsäure- isopropylester, [a]20546 = + 9,9° (Ethanol, c = 1,5 g/gl), in 10 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,43 g fe-
50 stem, pulversiertem Kaliumhydroxid versetzt und nach Zugabe von 0,23 ml Methyljodid unter Stickstoff 1 Stunde gerührt. Dann wird das Gemisch auf Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösung mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. 55 Das Produkt wird durch Chromatographieren unter leichtem Druck (Flash) über Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid-Ether (49:1) eluiert wird. Die Verbindung schmilzt nach Kristallisieren aus Ether-Hexan bei 92°.
[a]20546 = -3° (Ethanol, c = 0,67 g/dl)
60 [a]20546 = — 25° (Chloroform, c = 1,0 g/dl)
d) ( — )-(R)-4-(2,l ,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l ,4-dihydro-
5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl- 3-pyridincarbonsäure-isopropylester [Ia, Antipode, Verfahrensschritt b)]
Diese Verbindung wird aus dem Enantiomer (+)-(4R) 65 unter a) hergestellt, in ähnlicher Weise wie unter b) beschrieben.
Das erhaltene ( — )-Enantiomere wird aus Ether-Hexan kristallisiert, Smp. 140°.
660 593 6
[a]20546 = -10,1° (Ethanol, c = 1,67 g/dl) Dann wird im Vakuum eingedampft, das Produkt in das
[a]D20 = —6,7° (Ethanol, c = 1,67 g/dl) Hydrochlorid übergeführt und dieses aus Ethanol-Ether kri-
e) (+)-(R)-4-(2,l,3.Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5- stallisiert.
methoxycarbonyl- l,2,6-trimethyl-3-pyridincarbonsäure- iso- b) (—)-(S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-
propylester [I, Antipode, Verfahrensschritt a)] s isopropoxycarbonyl-2,6- dimethyl-3-pyridincarbonsäure-
Diese Verbindung wird analog c) aus dem unter d) erhal- (2-dimethylaminoethyl) ester (XI)
tenen (—)-(4R)-Enantiomeren hergestellt, Smp. (aus Ether- 52,6 g der Base a) (IX) und 49,6 g (—)-Di-0,0'- p-Toluo-
Hexan) = 93° yl-(L)-weinsäure werden in 200 ml Isopropanol heiss gelöst
[a]20546 = +3,1° (Ethanol, c = 0,83 g/dl) und die Lösung stehengelassen. Es bildet sich das Di-0,0'-o-
[a]20546 = +23° (Chloroform, c = 1,1 g/dl) io toluoyl-(L)- weinsäuresalz (X). Nach Abkühlen auf Raum-
Das unter a) verwendete Imidazolid (III), Smp. 166°, temperato werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und wird hergestellt aus der 4-(2,l,3-Benzoxadiazol- 4-yl)-1,4-di- nocl1 zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Das Pro-
hydro-5- isopropoxycarbonyl-2,6- dimethyl-3-pyridincar- dukt, das Di-0,0'-p-toluoyl-(L)- weinsäuresalz, wird im bonsäure (IV) durch Reaktion mit einem leichten Über- Hochvakuum bei 90° getrocknet, Smp. 146°.
schuss l,l'-Carbonyldiimidazol im Dioxan bei 50°. 15 (Ethanol, c = 1 g/dl), [a]20546 = —156° (Ethanol, c = 1
Die Säure (IV), Smp. 213°, wird erhalten aus dem g/dl)-
4-(2,l,3- Benzoxadiazol-4-yl)-1,4- dihydro-5- isopropoxycar- Durch Ausschütteln mit verdünnter Natronlauge und bonyl-2,6-dimethyl-3- pyridincarbonsäure- (2-cyanethyl)- Ether wird das Salz in die Titelverbindung übergeführt. Sie ester (V), Smp. 125°, durch Hydrolyse mit 3 Mol Natrium- ist ölig.
hydroxid in Wasser/1,2-Dimethoxyethan (2:1) bei Raumtem- 20 MD 0 = — 45° (Ethanol, c = 1 g/dl), [a]20546 = — 58°
peratur. (Ethanol, c = 1 g/dl).
Der Ester (V), Smp. 125°, wird durch Umsetzung von c) (-)-(S)-4-(2,l ,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l ,4- dihydro-5-
Aminocrotonsäure- (2-cyanethyl)ester (VI) mit 2-Acetyl-3- isopropoxycarbonyl-2,6- dimethyl-3-pyridincarbonsäure-
(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -2-propensäureisopropylester (2-trimethylaminoethyl) ester-jodid (XII)
(VII) in Dioxan hergestellt. 25 Zur Lösung von 12,4 g der Titelverbindung unter b) (XI)
Der Ester (VI), Smp. 88°, wird erhalten, indem der ent- in 120 ml Methanol gibt man 2,34 ml Methyljodid und lässt sprechende Acetessigsäure-(2-cyanethyl)ester in Benzollö- die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann sung mit gasförmigem Ammoniak umgesetzt wird. werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und aus Methanol-
Der Ester (VII) wird durch Kondensation von 2,1,3-Ben- Ether umkristallisiert. Smp. 222°. [a]D20 = —75° (Ethanol,
zoxadiazol-4-aldehyd mit dem entsprechenden Acetessigsäu- 30c = 1 g/dl), [a]20546 = —99° (Ethanole = 1 g/dl).
reester in kochendem Benzol in Anwesenheit von katalyti- d) (+)-(S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4- dihydro-5-
schen Mengen Piperidin und Essigsäure erhalten. isopropoxycarbonyl-2,6- dimethyl-3-pyridincarbonsäure
Der Ester (VII) kristallisiert als Gemisch und kann in das (XM)
E-Isomere, Smp. 15°, und das Z-Isomere, Smp. 55°, gespal- Die Lösung von 15 g des Jodmethylats unter c) (XII) in ten werden. 35150 ml Dioxan und 300 ml 2N wässriger Natronlauge wird bei Raumtemperatur 16 Stunden stehengelassen. Dann wird die Lösung unter Rühren und Kühlen durch Zutropfen von
Beispiel 3 konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach '/z Stunden Wei-
(+)-(S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-metho- terrühren im Eisbad werden die abgeschiedenen Kristalle ab-
xycarbonyl-2,6- dimethyl-3-pyridincarbonsäure- isopropylester 40 filtriert, mit Eiswasser gespült und im Hochvakuum bei 80°
[I, Verfahrensschritt b)] getrocknet. Smp. 168°. [a]D20 = +17° (Ethanol, c = 1 g/dl),
a) 4-(2,l,3-Benzoxydiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-isopropo- [ct]20546 = +27° (Ethanol, c = 1 g/dl).
xycarbonyl- 2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure- (2-dimethyl- e) (—)-(S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4- dihydro-5-
amino-ethyl)ester (IX) (lH-ìmidazol-1-ylcarbonyl)- 2,6-dimethyl-3-pyridincarbon-
a. 1 5,0 g 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4- dihydro-5- 45 säureisopropylester (IIb.1.3)
(1H)- imidazol-l-ylcarbonyl)- 2,6-dimethyl-3-pyridincarbon- Ein Gemisch von 8,6 g der Säure unter d) (XIII) und säure- isopropylester (III) werden in 20 ml Dioxan mit 24,5 9,75 g l,l'-Carbonyldiimidazol in 190 ml Dioxan wird 2
ml 2-Dimethylaminoethanol 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Stunden bei 50° Badtemperatur gerührt. Dann wird die Lö-
Dann wird mit Eiswasser und Ethylacetat ausgeschüttelt, die sung im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kie-
organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, im Va- 50 selgel unter leichtem Druck chromatographiert. Es wird mit kuum eingedampft und das Produkt durch Chromatogra- Methylenchlorid-Ethanol (19:1) eluiert und das Produkt aus phieren über Kieselgel (Fliessmittel: Methylenchlorid-Ether Methylenchlorid-Ether kristallisiert. Smp. 182°. [a]D20 =
4:1) gereinigt. Das Hydrochlorid des Produktes wird aus —50° (Ethanol, c = 1 g/dl), [a]20546 = —71° (Ethanol, c =
Ethanol-Ether kristallisiert. Smp. 150°. 1 g/dl).
a.2 182,6 g 2-Acetyl-3-(2,l,3- benzoxydiazol-4-yl)- 2-pro- 55 In analoger Weise wie im Beispiel 1 werden die folgenden pensäureisopropylester (VII) (Z,E-Gemisch, kristallin) und Verbindungen durch 1-N-Alkylierung hergestellt. Die Aus-
114,7 g 3-Aminocrotonsäure-(2-dimethylaminoethyl)ester gangsprodukte sind bekannt oder können nach bekannten werden in 1 Liter Dioxan 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Methoden aus bekannten Produkten hergestellt werden.
7
660 593
bsp r1
4
ch3
5
ch3
6
ch3
7
ch3
8
ch3
Racemat oder
Antipode
15
n-Butyl i-Butyl Cyclopentyl -(CH2)2-0-i-propyl CH.^
CH315
CH
CH31}
ch
CH.
CH.
ch.
ch.
CH.
i-Propyl i-Propyl i-Propyl i-Propyl i-Propyl i-Propyl i-Propyl
ch.
i-Propyl
3)
(ch2)2-oh2)
O
(ch2)2-0-c-ch
(ch2)2-o-ch34)
ch,-c=ch5) 2 6)
ch.
'2J2 "
CH
-(^Î.-^ch3
<C"2V'Q
'3 7)
8)
"(CH ) -NC^H3 CH
3
9)
^Alkylierung mit CH,J
21 0.
'Alkylierung mit Br-(CH2)2"0-|'
°o
• HCl
3)auç Hof Verbindung des Beispiels R durch
4)
5)
6)
Smp. 117° Smp. 133° Smp. 143° Smp. 106° Oel
Oel
Smp. 106° Smp. 100°
Smp. 179° (als Hydrogenfuma-rat)
Smp. 162° (als Hydrogenfuma-rat)
Smp. 92°
K«-,ar
(Methanol, c =1 g/dl) als HBr-SaU: s"ip. 243e
M? "«•
[a]^fi = + 8°
546
(Methanol,c=0,6 g/dl]
Smp. 92°
Ca]p°=-15°
^5°6-'20°
(/lethanol,
M 20
c= 1 g/dl') als HBr-Sau:Sc
Ca]
D
,20
Cal'
546 (Methanol, c = 0,6 g/dl)
und Aetherspaltung mit Urnse^'urn nn't Acetanhydrid
'Alkylierung mit J-(CH2)2"0-CH3 ^Alkylierung mit Br-CH2"C=CH
Alkylierung mit C1-(CII2)2-N=(CH3), ^Alkylierung mit Cl-(CH2),,-t/
o\
'Alkylierung der Verbindung des Beispiels g) » H H (u H
3f gemäss Beispiel 12 2d "
660 593
8
f) ( + )-(S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4 dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6- dimethyl-3- pyridincarbonsäure-isopro-pylester (I)
Die Lösung von 5 g des Imidazolids unter e) (IIb. 1.3) in 50 ml Methanol wird 16 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter leichtem Druck chromatographiert, wobei mit Hexan-Ether (1:3) eluiert wird. Das Produkt wird aus Ether-Hexan kristallisiert. Smp. 141°. [a]D20 = +8° (Ethanol, c = 1 g/dl), [a]20546 = +12° (Ethanol, c = 1 g/dl).
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben pharmakologische Aktivität.
Die Verbindungen besitzen für Calcium-Antagonisten typische Wirkungen. Sie haben eine ausgesprochene muskelre-laxierende Wirkung, besonders auf die glatte Muskulatur, nachweisbar durch Vasodilatation und Blutdruckerniedrigung in Standardversuchen, z.B. der Mikrosphärenmethode, bei der narkotisierten Katzen (R. Hof et al., Basic. Res. Car-diol. 75 [1980] 747-756 und 76 [1981] 630-638; R. Hof et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 4 [1982] 352-362), wobei Koro-narvasodilatation wahrgenommen wird nach Verabreichung von 5 bis etwa 200 |xg/kg i.v. oder von etwa 5 bis etwa 400 Hg/kg i.d. von 1-N-alkylierten Verbindungen der Formel I und von etwa 5 bis etwa 50 (ig/kg i.v. oder von etwa 10 bis etwa 200 (ig/kg i.d. von Verbindungen I, worin R] = H und eine Blutdrucksenkung wahrgenommen wird nach Verabreichung von etwa 5 bis etwa 250 |xg/kg i.v. von 1-N-alkylierten Verbindungen und von etwa 5 bis etwa 50 Hg/kg i.v. von Verbindungen, worin R3 = H.
Eine Blutdrucksenkung wird ebenfalls wahrgenommen bei der wachen, spontan hypertensiven Ratte (Methode von Gérais M. Tschirki, Arzneimittelforschung 18 [1968] 1285 nach Verabreichung von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/lg s.c. von 1-N-alkylierten Verbindungen I und von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg s.c. von Verbindungen I, worin R3 = H.
Die Verbindungen sind daher verwendbar als Calcium-Antagonisten zur Verhinderung oder Behandlung von
- Koronarinsuffizienz, z.B. Angina pectoris,
- Cerebrovaskularinsuffizienz, z.B. cerebrovaskulare Insulte, wie Hirnschlag, und Cerebrovaskularspasmen,
- Störungen des peripheren Kreislaufs, z.B. in den
Gliedmassen, wie intermittierendes Hinken, und Krämpfen, wie Kolik,
- Asthma, z.B. durch Anstrengung bedingtes Asthma und Hypertonie.
5 Eine angemessene tägliche Dosis beträgt von etwa 5 bis etwa 400 mg von 1-N-alkylierten Verbindungen und von etwa 5 mg bis etwa 200 mg von Verbindungen, worin R3 = H zweckmässig z.B. oral in Teildosen von etwa 1,25 mg bis etwa 200 mg der 1-N-alkylierten Verbindungen und von etwa io 1,25 mg bis etwa 100 mg der Verbindungen, worin R3 = H verabreicht 2 bis 4 mal pro Tag oder in verzögerter Abgabeform.
Eine tägliche Dosis beträgt von etwa 5 bis etwa 200 mg, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 50 mg der Verbindung 15 des Beispiels 2c.
Bevorzugte Verbindungen sind solche der Beispiele 2b und 2c.
Die Verbindungen der Formel I, welche 1-N-alkyliert sind, besonders die Verbindung des Beispiels 2c, haben, 20 wenn sie i.v. verabreicht werden, einen vorteilhaften, verlangsamten Anstieg und eine längereWirkungsdauer, verglichen mit intraduonaler Verabreichung.
Sie sind äquipotent, wenn sie i.d.i.v. verabreicht werden.
Der langsame Anstieg und die lange Wirkungsdauer ma-25 chen diese Substanzen durch geringere Nebenwirkungen sicherer als andere 1,4-Dihydropyridine bei i.v. Gebrauch.
Die Verbindungen mit S-Konfiguration, z.B. die Verbindungen der Beispiele 2b und 2c haben in Bezug auf ihre Aktivität ein besseres pharmakologisches Profil als die entspre-30 chenden Verbindungen mit R-Konfiguration und Racema-ten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in freier Form verabreicht oder, wenn möglich und geeignet, in pharmazeutisch akzeptierbarer Salzform. Solche Salzformen ha-35 ben grössenordnungsmässig die gleiche Aktivität wie die freien Formen und werden in bekannter Weise hergestellt.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine erfindungsgemässe Verbindung enthalten, zusammen mit einem pharmazeuti-40 sehen Träger oder Verdünnungsmittel. Solche Zusammensetzungen können z.B. als Lösung oder als Tablette vorliegen.
C
Claims (9)
- 660 593PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I,R, 00C.Ia worin eines vonRj und R2 Methyl und das andere Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, Cyclopentyl oder iso-Propoxyethyl undR3 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituiertes (C,_c)-Alkyl darstellen,in optisch aktiver Form, wenn R3 Wasserstoff, oder in racemischer oder optisch aktiver Form, wenn R3 gegebenenfalls substituiertes (Q 6)-Alkyl ist, und deren Säureadditionssalze.
- 2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin eines von R! und R2 Methyl und das andere Isopropyl ist.3.4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl) -l,4-dihydro-5-metboxy-carbonyl- l,2,6-trimethyl-3- pyridincarbonsäureisopropyl-ester und seine (-)-(4S) und/oder (+)-(4R) Form, als Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1.
- 4. 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)- l,4-dihydro-5-methoxy-carbonyl- 2,6-dimethyl-3- pyridincarbonsäureisopropylester in (+)-(4S) oder (—)-(4R) Form als Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1.
- 5. 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)- l,4-dihydro-5- methoxy-carbonyl-1,2,6-trimethyl-3- pyridincarbonsäure-n-butylester, 4-(2,l,3-Benzoxadiazol- 4-yl)-l,4-dihydro-5- methoxycarbo-nyl-1,2,6-trimethyl- 3-pyridincarbonsäureisobutylester, 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)- l,4-dihydro-5-methoxycarbo-nyl- l,2,6-trimethyl-3- pyridincarbonsäurecyclopentylester und 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)- l,4-dihydro-5-methoxy-carbonyl- l,2,6-trimethyl-3- pyridinsäure-2- isopropoxy-ethylester, 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)- l,4-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-5-methoxycarbonyl- 2,6-dimethyl-3-pyridin-carbonsäure- isopropylester, l-(2-Acetoxyethyl)-4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl- 2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure- isopropylester, 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl) -l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-l-(2-methoxyethyl)-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-iso-propylester und 4-(2,l,3- Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6- dimethyl-l-(2-propinyl) -3-pyridincar-bonsäure-isopropylester als Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1.
- 6. 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl) -l-(2-dimethylamino-ethyl)-l,4- dihydro-5- methoxycarbonyl-2,6-dimethyl -3-py-ridincarbonsäure-isopropylester, 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl- 2,6-dimethyl-1 -[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3- pyridincarbonsäure- isopropylester, (+)-(S)-4- (2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl) -l-(2-dimethylamino-ethyl) -l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6- dimethyl-3-pyri-dincarbonsäure-isopropylester, (—)-(R)-4- (2,1,3-Benzoxa-diazol-4-yl) -l-(2-dimethylaminoethyl) -l,4-dihydro-5-me-thoxycarbonyl-2,6- dimethyl-3-pyridincarbonsäure- isopropylester und deren Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch 1-N-Alky-lierung einer Verbindung der Formel Ia,10worinR] und R2 die in Anspruch 1 unter Formel I erwähnten Bedeutungen besitzen und, falls die erhaltene Verbindung der Formel I basisch ist, deren Isolierung als solche oder als 15 Säureadditionssalz.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch Ersatz des Restes R4 in einer optisch isomeren Form einer Verbindung der Formel II,2025 R^OC.30II35worinR, und R3 die im Anspruch 1 unter Formel I erwähnten Bedeutungen besitzen und R4 eine abspaltbare Gruppe ist, durch einen Esterrest-OR2, worin R2 die in Anspruch 1 unter Formel I erwähnte Bedeutung besitzt und, falls die erhaltene Verbindung der Formel I basisch ist, deren Isolierung als solche oder als Säureadditionssalz.
- 9. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als4o Wirkstoff eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger oder ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel.
- 10. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Be-45 handlung von Koronarinsuffizienz, cerebravaskulärer Insuffizienz, peripheren Durchblutungsstörungen, hohem Blutdruck oder Asthma geeignet sind.50
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| PL | Patent ceased |