EP0353238A1 - Neue zwischenprodukte und verfahren - Google Patents
Neue zwischenprodukte und verfahrenInfo
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- EP0353238A1 EP0353238A1 EP19880903211 EP88903211A EP0353238A1 EP 0353238 A1 EP0353238 A1 EP 0353238A1 EP 19880903211 EP19880903211 EP 19880903211 EP 88903211 A EP88903211 A EP 88903211A EP 0353238 A1 EP0353238 A1 EP 0353238A1
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Definitions
- Y represents a halogen atom
- n represents the number 1, 2 or 3
- R3 is benzyl
- reaction temperature in the reaction of ZW with compound IV depends on the other reaction conditions, with temperature generally between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used being preferred.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Neue Zwischenprodukte und Verfahren
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte, ein neues Verfahren zu ihrer H stellung sowie ein neues Verfahren zur Umsetzung der Zwischenprodukte. Die a den Zwischenprodukten erhältlichen Endprodukte werden in der pharmazeutische Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt.
Bekannter technischer Hintergrund
Es ist bekannt, daß bestimmte, in 4-Position substituierte 1,4-Dihydropyridi derivate pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen. Ferner ist bekan daß diese 1,4-Dihydropyridinderivate - sofern sie in den Positionen 2 und 6 und/oder in den Positionen 3 und 5 unterschiedlich (unsymmetrisch) substitui sind - in der Position 4 ein Chiralitätszentrum aufweisen. Außerdem ist be¬ kannt, daß die pharmakoTogisehen Eigenschaften der 1,4-Dihydropyridine von d absoluten Konfiguration in der 4-Position beeinflußt werden können. Aufgrund dieser unterschiedlichen pharmakologisehen Eigenschaften wurde schon verschi dentlich versucht, enantiomer reine 1,4-Dihydropyridine herzustellen [siehe z.B. DE-OS 2935451, DE-OS 3320516, EP-A2 0166295, Shibaruma et al . Chem. Pharm.Bull. 28, 2809 (1980)]. Mit den bekannten Verfahren lassen sich jedoch entweder nicht alle formelmäßig erfaßten Verbindungen herstellen (DE-OS 29 35 451) oder die beschriebenen Verfahren liefern die- enantiomer rei nen 1,4-Dihydropyridine nur in geringen Ausbeuten oder in einer ungenügenden Reinheit.
Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde nun ein neuer Weg zu enantiomer reinen, optisch ak¬ tiven 1,4-Dihydropyridinen gefunden', der die gewünschten Endprodukte in gute Ausbeute und hoher Reinheit liefert. Dieser Weg führt über teils neue, teils bekannte, als Racemat oder in enantiomer reiner Form vorliegende Zwischenpro¬ dukte der Formel ZW
(ZW)
woπ n Rl Methyl , Ethyl , Isobutyl oder Isopropyl bedeutet, Αr ei nen 2-Chl orphenyl -, 3-Chl orphenyl - , 2,3-Di chl orphenyl - , 2-Nitrophenyl ,
3-Nitrophenyl -, Benzoxdiazolyl - (4-Benzofurazanyl -) , 2-Trι fl uormethyl phe- nyl - , 2,3-Methyl endi oxyphenyl - oder 2-Di fl uormethoxyphenyl rest bedeutet und
S6 eine Schutzgruppe darstellt, und ihre Salze.
Gegenstand der Erfindung sind somit in einem ersten Aspekt neue, enantiomer reine oder als Racemat vorliegende Verbindungen der Formel ZW, worin Rl, Ar u SG die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze mit Basen, wo bei Rl nicht die Bedeutung Methyl hat wenn Ar einen 3-Nitrophenylrest und SG einen Ethoxymethylrest darstellt.
Als Schutzgruppen SG kommen in erster Linie solche Gruppen in Frage, die in di der Verbindung ZW zugrundeliegenden Vorprodukte leicht und in hohen Ausbeuten eingeführt werden können, die bei der weiteren Umsetzung von ZW keine Nebenre aktionen eingehen und die am Ende glatt wieder abgespalten werden können. Als bevorzugte Schutzgruppen SG seien beispielsweise Alkoxymethylgruppen und Ben- zyloxymethylgruppen, insbesondere die Ethoxymethylgruppe genannt.
Als Salze kommen prinzipiell alle Salze mit anorganischen oder organischen Ba sen in Frage. Bevorzugt sind Salze mit optisch aktiven, enantiomer reinen Ba¬ sen, die eine Trennung der Racemate der Zwischenprodukte ZW durch Bildung von diastereo eren Salzen ermöglicht. Als beispielhafte besonders bevorzugte Base seien Cinchonidin oder Cinchonin genannt.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte ZW. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Haloethylester der Formel I (Hai = Chlor, insbesondere Brom)
(I)
die Schutzgruppe SG einführt,' in dem so erhaltenen, N-geschützten Haloethyl ester der forme! II
Hai gegen ein als Akzeptor (= A) fungierendes Nucleophil austauscht, aus dem erhaltenen Akzeptorethylester der Formel III
unter basischen Bedingungen den Akzeptorethyl est abspaltet und gewünschten- falls das so erhaltene Racemat des Zwischenproduktes ZW in die Enantiomeren spaltet.
Zur Einführung der Schutzgruppe SG wird zweckmäßigerweise so vorgegangen, daß der Haloethylester I in 1-Stellung deprotoniert und anschließend mit einer Ve bindung SG-X umgesetzt wird, wobei X für eine geeignete Fluchtgruppe steht.
Als Deprotonierungsmittel kommen vor allem solche Agenzien in Frage, für die die Acidität des Protons am Stickstoff groß genug ist um eine Anionbildung zu erzielen. Neben metal1organischen Verbindungen, wie z.B. Butyllithiu , seien vorzugsweise MetalIhydride, insbesondere das Natr umhydri-d erwähnt. Die Flucht
gruppe X der Verbindung SG-X ist eine Gruppe, die bei der Umsetzung von SG-X mit dem deprotonierten I leicht abgespalten wird. Falls die Schutzgruppe SG eine AIkoxymethylgruppe ist, ist X vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom.
Die Deprotonierung und anschließende Einführung der Schutzgruppe wird in iner¬ ten, wasserfreien Lösungsmitteln vorgenommen, wie sie für das Arbeiten mit starken Deprotonierungsmitteln geeignet sind. Beispielsweise seien offenkettig oder cyclische Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran genannt.
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt unter schonenden Reaktionsbedingungen bei Tem- o peraturen um oder unter 0 C.
Besonders überraschend und für den Fachmann unerwartet ist, daß bei der vor¬ stehend beschriebenen Deprotonierung/Schutzgruppeneinführung die Anionbildung sauber und gezielt am Stickstoff erfolgt, obwohl aufgrund des Halogenethyl- restes weitere aktivierte Protonen im Molekül vorhanden sind, und daß die Schutzgruppe glatt und in hohen Ausbeuten eingeführt werden kann, obwohl eine Konkurrenzreaktion durch den Halogenethylrest hätte erwartet werden können.
Als Akzeptorreste bei der weiteren Umsetzung kommen insbesondere solche Reste in Frage, die einen mesoraer elektronenanziehendeή Effekt ausüben können. Bei¬ spielsweise seien die Nitrogruppe oder die Azidogruppe bevorzugt die Nitril- gruppe oder eine substituierte Sulfonylgruppe genannt.
Der Halogenaustausch im N-geschützten Haloethylester der Formel II erfolgt vor zugsweise durch Umsetzung mit Salzen deren Anionen geeignet sind, als kovalent gebundene Akzeptorsubstituenten zu fungieren. Bevorzugt ist die Umsetzung mit anorganischen Cyaniden, insbesondere mit Kaliumcyanid oder Natr umcyanid, oder die Umsetzung mit Alkalisulfinaten, insbesondere mit Natrium-4-toluolsulfinat, gewünschtenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen eines quartären Ammonium¬ salzes, wie z.B. Tetrabutylammoniumcyanid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, in inerten, vorzugsweise aprotisehen, polaren Lösungsmitteln wie beispielsweis
Aceton, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, bei Temperaturen, die bevorzug o o zwischen 0 C und 50 C liegen.
Die sich an den Halogenaustausch anschließende Abspaltung des Akzeptor-ethyl restes unter basischen Bedingungen ist eine dem Fachmann geläufige Reaktion, wie sie z.B. in der DE-OS 2847 237 beschrieben ist. Das als Racemat anfalle Zwischenprodukt (±)-ZW kann mit Hilfe enantiomer reiner, optisch aktiver Basen in üblicher Weise über die diastereomeren Salze in die Enantiomeren (+)-ZW und (-)-ZW getrennt werden [siehe z.B. Chem. -Pharm. Bull. 28, 2809 (1980)] [1].
Das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Verfahren liefert die gewünscht Zwischenprodukte ZW ausgehend von billigen und leicht zugänglichen Ausgangsv bindungen glatt und in wesentlich höheren Ausbeuten, als dies beispielsweise aus [1] bekannt ist.
Insbesondere der mit nur geringen Ausbeuten verbundene, aus [1] bekannte Schritt der Verseifung eines Methylesters wird durch das erfindungsgemäße Ve fahren elegant umgangen. In dem scheinbaren Umweg Haloethylester —) Akzeptor ethylester — ) Säure, der insgesamt hohe Ausbeuten liefert, liegt der besonde erfinderische Aspekt des Verfahrens, bei dem der Haloethylrest die Rolle ein reaktiven Schutzgruppe spielt, die eingeführt wird, um die (wie oben ausgefü überraschend glatt verlaufende) Anbindung der Schutzgruppe SG vornehmen zu k nen, die ansonsten - ausgehend vom an sich gewünschten Akzeptorethylester - wegen dominierender Nebenreak'tionen nicht gelingen würde.
Die enantiomer reinen Verbindungen der Formel ZW stellen wertvolle Zwischenp dukte zur Herstellung enantiomer reiner 1,4-Dihydropyridine dar. Diese Tatsa konnte bisher nicht bzw. zu wenig genutzt werden, da
nach dem aus [1] bekannten Verfahren die bekannte Verbindung ZW mit Ar 3-Nitrophenyl , Rl = Methyl und SG = Ethoxymethyl nur schwer zugänglich und demzufolge die neuen Verbindungen ZW entsprechend schwer zugänglich erschienen, und da
das aus [1] bekannte Verfahren zur weiteren Umsetzung von ZW nur in schlechten Ausbeuten zu einer begrenzten Zahl von 1,4-Dihydropyridinen führt.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nunmehr ein neues Verfahre das - ausgehend von Verbindungen der Formel ZW - zu einem breiten Spektrum vo enantiomer -reinen 1,4-D hydropyridinen mit interessanten phar akologisehen Ei genschaften führt.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man enantiomer reine Verbindung der Formel ZW mit Verbindungen der Formel IV
Y-(CHZ) -Z (IV) ' ' n worin
Y ein Halogenatom darstellt, n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet und
Z ein Wasserstoffatom (= H) oder außerdem (wenn n = 2 oder 3 ist) Y dar¬ stellt, umsetzt und anschließend die Schutzgruppe SG unter sauren Bedingungen abspal¬ tet, und gegebenenfalls danach (falls Z Y darstellt) den erhaltenen Halogenal kylester der Formel V
worin n 2 oder 3 bedeutet mit Aminen der Formel VI umsetzt
worin
R2 Methyl und
R3 Benzyl bedeutet oder
R2 und R3 gemeinsam und mit dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom Saue stoff oder Schwefel enthalten kann.
Die Umsetzung von Verbindungen ZW mit Verbindungen IV führ,t also nach Abspal tung der Schutzgruppe SG (je nach Art des Substituenten Z) entweder zu pharm kologisch wirksamen Endprodukten oder zu Zwischenprodukten V, die ihrerseits pharmakologisch wirksamen Endprodukten umgesetzt werden können.
Das Halogenatom Y ist ein Chloratom, vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom.
Die Definition (CH2) in Formel IV ist als Summenformel aufzufassen. Entspre n chend sind als beispielhafte bevorzugte Verbindungen der Formel IV zu nennen:
Methyliodid, Ethyliodid, Isopropyl iodid, 1,2-Dibromethan und 1,3-Dibrompropa
Die Alkylierung von ZW mit IV erfolgt unter basischen Bedingungen in Gegenwa eines Phasentransferkatalysators.
Als Katalysatoren seien neben Oniumsalzen, wie z.B. Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, vor allem Kronenether, wie Dibenzo- [18]krone-6, Dicyclohexyl -[18] krone-6 und insbesondere [18]Krone-6 erwähnt.
Als Basen, die wenigstens im molaren Verhältnis, vorzugsweise im Überschuß ei gesetzt werden, kommen anorganische Basen, wie Alkali etal lhydroxide (z.B. Na trium- oder Kaliumhydroxid), oder insbesondere Alkalimetal carbo- nate (z.B. Natrium- oder vorzugsweise Kaliumcarbonat) in Frage. Beim Arbeiten in einem wasserfreien Lösungsmittel werden die verwendeten Hydroxide bzw. Car bonate vorzugsweise in feingepulverter Form eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt (je nach Art des Phasentransferkatalysators und der ein gesetzten Base) in wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nicht oder kaum mischba ren organischen Lösungsmittel. Als Wasser/Lösungsmittelmischungen seien bei¬ spielsweise die Mischungen von Wasser mit Chloroform, Diehlormethan oder Benz genannt. Als wasserhaltige oder wasserfreie Lösungsmittel seien beispielsweis Diehlormethan, Acetonitril oder Aceton genannt.
Die in den Beispielen genannten Lösungsmittel t Basen und Phasentransferkataly satoren stellen nur eine exemplarische Auswahl dar. Welche weiteren Kombinati onen von Lösungsmitteln, Basen und Phasentransferkatalysatoren noch geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.
Die Wahl der Reaktionstemperatur bei der' Umsetzung von ZW mit Verbindung IV hängt von den übrigen Reaktionsbedingungen ab, wobei.in der Regel Temperature o zwischen 20 C und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels bevorzu sind.
Besonders überraschend ist in diesem Zusammenhang, daß Alkylierungsmittel wie z.B. Ethyliodid, 1,2-Dibromethan oder 1,3-Dibrompropan unter den erfindungsge mäßen Verfahrensbedingungen glatt und ohne Nebenreaktionen zu den Produkten V abreagieren, im Gegensatz zu den bisher beschriebenen Verfahren, bei denen Al kohole nach dem Säurechloridverfahren oder in Gegenwart von Kondensationsmit¬ teln umgesetzt werden.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt vorzugsweise unter sauren Bedingungen Beispielsweise kann dies - wie aus dem Stand der Technik bekannt -in verdünnt Mineralsäure geschehen. Wegen erheblicher Nebenreaktionen bei der Verwendung von MineraTsäuren wird die Abspaltung der Schutzgruppe erfindungsgemäß jedoch vorteilhafterweise mit wasserfreier Ameisensäure vorgenommen, einem Agens, da für die Abspaltung von Schutzgruppen ansonsten nicht gebräuchlich ist und das in überraschend glatter Reaktion zu sehr reinen Endprodukten führt.
Wenn Z in Formel IV ein Wasserstoffatom (=H) bedeutet, so werden (ausgehend v enantiomer reinen Verbindungen ZW) unter der Bedingung, daß Rl eine von
(CH2) -H verschiedene Bedeutung hat, optisch aktive, enantiomer reine 1,4-Di- n hydropyridine erhalten. Es muß besonders betont werden, daß das hier vorge¬ stellte Verfahren erstmals die Möglichkeit eröffnet, enantiomer reine 1,4-Di- hydropyridine, die in den Positionen 3 und 5 von primären Alkoholen abgeleite unterschiedliche Estergruppen tragen, in guten Ausbeuten und hoher Reinheit z erhalten. Das aus der DE-OS 2935451 bzw. aus dem Europäischen Patent 0026317 bekannte Umesterungsverfahren ist nur bei Vorliegen einer von einem sekundäre Alkohol abgeleiteten Estergruppe R100C- (z.B. bei einem Isopropylester) erfol reich anwendbar und durch 'Beispiele belegt. Durch das erfindungsgemäße Verfah ren werden somit erstmals die folgenden optisch aktiven enantiomer reinen 1,4-Dihydropyridine in guten Ausbeuten und in besonders reiner Form zugänglic
(+),-l,4~Di ydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-diehlorphenyl)-pyridin-3.,5-dicarbonsäure
3-ethyl-5-methylester oder
(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure
3-ethyl-5-met ylester,
(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl-5-methylester oder *
(-)-l,4-Dihydro-2,'6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyri in-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl -5-methylester,
(+)-1,4-Dih'ydro-2,6-dimethyl-4-[2,3-(methylendioxy)-phenyl] -pyridin-3,5-dica bonsäure-3-ethyl-5-methylester oder
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2,3-(methylendioxy)-phenyl] -pyri in-3,5-dica bonsäure-3-ethyl-5-methylester.
Wesentlich besser und reiner als nach dem Stand der Technik bekannt werden a beispielsweise auch folgende Verbindungen durch das erfindungsgemäße Verfahr zugänglich:
(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-benzofurazanyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- isopropyl-5-methylester oder
(-)-l,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(4-benzofurazanyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3 isopropyl-5-methylester,
(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-is propyl-5-methylester oder
(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-is propyl-5-methylester,
(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyrid n-3,5-dicarbonsäure-3-is propyl-5-methylester oder
(-)-l,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-is propyl-5-methylester.
Die weitere Umsetzung der Zwischenprodukte V mit Aminen der Formel VI erfolgt auf eine Weise, wie sie für die Umsetzung von AIkylhalogeniden mit sekundären Aminen dem Fachmann vertraut ist.
Die Umsetzung wird in geeigneten, vorzugsweise inerten organischen Lösungsmit teln in Gegenwart von Wasser oder ohne Wasser durchgeführt. Beispielsweise se en genannt Ether, wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykol onoethyl-
ether oder Glykoldimethylether; Ketone, wie Aceton oder Ethylmethylketon; aro matische Kohlenwasserstoffe, wie Xylol oder Toluol; oder chlorierte Kohlenwas serstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorethylen oder Dichlor- ethan.
Die Reaktionstemperaturen können.- je nac Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen o o o o zwischen 20 C und 150 C, vorzugsweise zwischen 20 C und 100 C, insbesondere b der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Das Verfahren kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werde wobei das Arbeiten bei Normaldruck die Regel ist. Die Reaktion wird in Gegen¬ wart einer Base (z.B. eines anorganischen Carbonates, wie Kaliumcarbonat) ode unter Einsetzung eines Überschusses an Amin VI durchgeführt.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren (Umsetzung von ZW mit einem omega-Dihalo genalkan, Abspaltung der Schutzgruppe SG und^ anschließende A inierung) werden erstmals optisch aktive, enantiomer reine 1,4-D hydropyridine mit basischem Rest zugänglich, die bisher nicht oder nur in schlechten Ausbeuten oder in ge ringer Reinheit [1] erhältlich waren.
Als beispielhafte, durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbare Verbin¬ dungen seien besonders genannt:
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[3-(benzylmethylamino)-propyl]-ester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[2-(benzylmethylamino)-ethyl] -ester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[2-(4-morpholino)-ethyl]-ester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-n trophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[2-(1-piperidino)-ethyl]-ester,
(-)-1,4-Di ydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl) -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[2-(1-pyrrolidino)-ethyl] -ester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl -5-[3-(4-morpholino)-propyl] -ester,
(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarboπsäure-3-m thyl-5-[3-(l-piperidino)-propyl]-ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl •pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[3-(l-pyrrolidino)-propyl]-ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[3-(benzylmethyla ino)-propyl]-ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-n trophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[2-(benzylmethylamino)-ethyl] -ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[2-(4-morpholino)-ethyl]-ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-n trophenyl •pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[2-(1-piperidino)-ethyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyri di n-3 , 5-di carbonsäure-3-m thyl-5-[2-(l-pyrrolidino)-ethyl] -ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridιn-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[3-(4-morpholino)-propyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl pyri di n-3 ,5-di carbonsäure-3-m thyl-5-[3-(1-piperidino)-propyl]-ester und (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[3-(1-pyrrolidino)-propyl] -ester.
Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, oh sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, h steht für Stunden, Kp. steht für Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung.
Beispiele
Endprodukte
1. (-)-1,4-Di ydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboήsäure- 3-ethyl.-5-methylester
5,4 g (-)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3 -ni- trophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchonidinsalz werden in 60 ml Chloroform gelöst und die Lösung unter Eiskühlung mit 40 ml 0,2N Salzsäurelösung kräftig ausgerührt, wobei durch tropfenweise Zugabe von 2N Salzsäurelösung pH2 einge¬ stellt wird. Nach Phasentrennung wird die organische Phase noch 3 - 4 mal mit Salzsäurelösung von pH2 gewaschen bis kein Cinchonidin mehr dünnschichtchroma- tografisch nachzuweisen ist. Nach Neutralwaschen der organischen Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in 50 ml Aceton gelöst, dann werden 2,4 g fein gepulvertes Kaliumcarbonat
1 ml Ethyliodid und eine Spatelspitze [18]-Krone-6 zugegeben und das Gemisch o 5-6 h bei 50 C gerührt. Es wird vom Feststoff abgesaugt, das Filtrat eingeengt der Rückstand in Diehlormethan aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und wieder eingeengt. Der ölige Rückstand wird unter Kühlung mit 25 ml konzentrierter Ameisensäure versetzt und das Ge¬ misch dann so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist (ca. 15 - 20 Minuten). Die Ameisensäure wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Di¬ ehlormethan gelöst, die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüt¬ telt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum wieder eingeengt. Der Rück¬ stand wird schließlich aus EthanoT in der Kälte kristallisiert, dann abgesaugt mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,2 g der TitelVerbin¬ dung vom Schmp. 158 C und [α] = -18,05 (c = 0,41, Ethanol).
2. (-)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl -pyr din-3,5-dicarbon- säure-3-ethyl-5-methylester
2 g (+)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-meth- oxycarbonyl-pyridin-3-carbonsäure werden in 30 ml Aceton gelöst und mit 1,4 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat, 0,6 ml Ethyljodid und 50 mg [18]Krone-6 ver-
o setzt. Das Gemisch wir 6 Stunden bei 50 C gerührt, dann wird vom Feststoff a gesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in Diehlormethan aufgenomme Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und wied eingeengt. Der ölige Rückstand wird unter Kühlung mit 20 ml konzentrierter Ameisensäure versetzt; das Gemisch wird anschließend so lange gerührt, bis e klare Lösung entstanden ist (ca. 15 - 20 Minuten). Die Ameisensäure wird im kuum abdestilliert, der Rückstand in Diehlormethan gelöst, die Lösung mit Na triumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet u im Vakuum wieder eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform / Ethanol 95:5 als Eluens chromatographiert. Die chromatographisc reinen Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand wird mit Diisopropyl- ether angerieben. Es wird abgesaugt, mit kaltem Diisopropylether gewaschen u o getrocknet. Man erhält 1,4 g der TitelVerbindung vom Schmp. 144 -145 C und
-7,2° (c=l, Methanol).
Ausgangsverbindungen
A. (+)-!, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl )-pyridin-3,5-dicarbonsäure- • 3-methyl -5-(3-brompropyl )-ester
36 g (-)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro- phenyl)-pyridin-3-carbonsäüre/Cinchonidinsalz werden in 250 ml Chloroform ge¬ löst, mit 260 ml 0,2 N Salzsäurelösung versetzt und kräftig gerührt. Durch Zu¬ gabe von 2N Salzsäurelösung wird pH 2 eingestellt, dann werden die Phasen ge¬ trennt.0 Die organische Phase wird insgesamt viermal mit Salzsäurelösung von pH 2 und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge¬ engt. Der ölige Rückstand wird in 200 mT Aceton gelöst. Anschließend werden 16 g feingepulvertes Kaliumcarbonat, 80 ml 1,3-Dibrompropan und 0,5 g [18]-Kro ne-6 zugegeben. Das Gemisch wird 16 h kräftig bei Raumtemperatur gerührt, dann wird abgesaugt und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen. Das Aceton wird am Rotationsverdampfer bei schwachem Vakuum abgezogen und das überschüssige 1,3- Dibro propan bei 0,02 mbar abdestil ie-rt. Der ölige Rückstand wird unter Eis¬ kühlung mit 160 ml konzentrierter Ameisensäure übergössen; dann wird bei Raum¬ temperatur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist (ca. 15 Min.). Die Ameisensäure wird im Vakuum abdestilliert. Nach zweimaliger Zuga be und Abdestillieren von je 50 ml Toluol wird -der Rückstand in Diehlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgerührt (pH 8,5) Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der öli ge Rückstand wird dann aus Methanol in der Kälte kristallisiert. Man erhält o 22 o 18,9 g der TitelVerbindung vom Schmp.: 112-114 C und [α] = +13,8 (c =
1, Methanol).
B. (-)-l-Ethoxymethy1-1,4-dihydro-5-methoxycarbony1-2,6-di ethyl-4-(3-nitro¬ phenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchonidinsalz
229,7 g (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure und 173,2 g Cinchonidin v/erden in 2,4 1 Ethanol in der Hitze gelöst. Bei langsamer Abkühlung kr stallisiert die Titel- verbindung aus und wird nach 2-tägigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt un mit Ethanol gewaschen. Nach zweimaligem Umkristallisi ren aus Ethanol erhält
o 22 o man 148 g der TitelVerbindung vom Schmp. 185-185,5 C und [ ] = -63,4 (c
= 1, Chloroform). Durch Aufarbeiten der Mutterlauge aus der 1. Kr stallisati kann das entsprechende (+)*Enantiomere erhalten werden.
C. (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-ni- trophenyl)-pyridin-3-carbonsäure
a) 195,5 g (±)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-6romethyl)-ester werden in 900 ml Di thylformamid gelöst und mit 40,6 g gepulvertem Natriu cyanid und 0,5 g Tetra tylammoniumcyanid versetzt. Das Gemisch wird 26 h bei Raumtemperatur gerührt wobei nach ca. 4 h ein dicker Niederschlag ausfällt, dann werden 200 ml 2N N tr umhydroxid-Lösung zugetropft und 5 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Da Gemisch wird in 4,5 1 Wasser eingerührt und unter Kühlung und starkem Rühren mit 2N Salzsäurelösung bis pH 2,5 tropfenweise versetzt. Das dabei ausgefall .Produkt wird scharf abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, über Nacht luft trocknet und dann in 400 ml Ethanol auf dem Dampfbad erhitzt (keine Lösung). wird 12 h bei Raumtemperatur stehengelassen, dann gekühlt, abgesaugt und ge- o trocknet. Man erhält 142 g der Titelverbindung vom Schmp. 176 -176,5 C (Zers
b) 5 g (±)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-py- ridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-ester werden in 35 ml Dime¬ thylformamid gelöst, 3,55 g (20 mMol) 4-Toluolsulfinsäure-Natrium-Salz und o 0,1 g Benzyltriethylammomumchlorid zugesetzt und 20 h bei 20 C gerührt. Man o o gibt 11 ml 2N Natronlauge zu, rührt 5 h bei 20 C, weitere 3 h bei 80.C und gießt nach Abkühlung auf 120 ml Eiswasser. Nach Zugabe von Essigsäure bis pH 3,8 wird 3 h im Eisbad gerührt, vom ausgefallenen Feststoff filtriert, mi
Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in 10 ml Ethano ausgekocht, abgekühlt, filtriert und getrocknet. Man erhält 3,31 g der Titel o Verbindung vom Schmp. 176 - 176,5 C (Zers.).
D. , (±)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-n trophenyl)-pyri- diπ-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-ester
10,65 g einer 80 %igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl werden in o 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgeschl mmt. Bei -5 bis -7 C wird unter
Rühren eine Lösung von 120 g (±)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4'-(3-nitrophe- nyl)-pyridin-3,5-d carbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-ester und 28,4 g Chlo methylethylether in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam innerhalb von o 4 h zugetropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei 0 C werden nacheinander
600 ml Toluol und 210 ml Wasser zugegeben. Die Phasen werden getrennt, die or ganische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Nacht getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 390 ml warmem Ethanol gelöst, dann wird unte o Rühren abgekühlt. Dabei kristallisiert das Produkt aus. Es wird auf 0 C ge¬ kühlt, abgesaugt, mit eiskaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält o 98,5 g der TitelVerbindung vom Schmp. 72,5 - 74 C.
E. (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-methylester-5-(2-bromethyl)-ester
494 g 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessigsäure-(2-bromethyl)-ester und 173,5 g
3-Aminocrotonsäuremethylester werden unter Rühren und unter einer Stickstoff- o atmosphäre in 1750 ml Isopropanol bei 75-80 C gelöst. Das Gemisch wird danach sehr langsam im Heizbad abgekühlt. Nach Animpfen mit der TitelVerbindung wird
16 h bei Raumtemperatur gerührt, dann gekühlt, abgesaugt, mit eiskaltem Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 481 g der TitelVerbindung vom Schmp. 139 o 141 C.
F. 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessigsäure-(2-bromethyl)-ester
405 g Acetessigsäure-2-bromethylester werden in 1500 ml Isopropanol gelöst.
Unter Rühren werden 293 g 3-Nitrobenzäldehyd, 4,6 g Essigsäure und 6,8 g Pipe o ridin zugegeben. Das Gemisch wird bei 40 C so lange gerührt bis eine klare Lö sung entstanden ist. Man läßt langsam abkühlen, impft mit einigen Kristallen der Titelverbindung an und rührt bei Raumtemperatur 48 h lang, dann wird ge- o kühlt, abgesaugt, mit kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50 C ge- o trocknet. Man erhält 495 g der TitelVerbindung vom Schmp. 94,5 - 95,5 C.
G. Acetessigsäure-2-bromethylester
250 g 2-Bromethanol werden in 1,3 1 Diehlormethan gelöst und,mit 1,2 g 4-Dim • thylaminopy'ridin versetzt. Unter kräftigem Rühren werden 400 ml einer 50%ige Diketenlösung in Aceton so zugetropft, daß das Lösungsmittel mäßig siedet. N dem Zutropfen wird noch 1 h bei Siedetemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer im kuum wird der Rückstand destilliert. Man erhält 402 g der TitelVerbindung mi o , Kp. 80 - 83 C/0,04 mbar.
H. (+)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl -5-met oxycarbonyl -pyridin-3-carbonsäure
9,5 g (±) -4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxy-methyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl -
5-methoxycarbonyl-pyridin-3-carbonsäure und 6,75 g Cinchonidin werden in 50
Methanol in der Siedehitze gelöst; die heiße Lösung wird filtriert und dann o " gekühlt. Nach Animpfen wird mehrere Tage bei 0 - 4 C stehengelassen, dann wi abgesaugt, mit kaltem Methanol gewaschen und nochmals aus Methanol u kristal siert. Man erhält 4,85 g des Cinchonidinsalzes der Titelverbindung vom Schmp o 176 - 178 C. Das Salz wird in 60 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 30 ml
Wasser wird unter kräftigem Rühren durch Zugabe von 2N Salzsäurelösung in de wäßrigen Phase ein pH von 2 eingestellt. Nach Phasentrennung wird die organi sche Phase noch 4 mal mit 0,01N Salzsäure und 1 mal mit Wasser, gewaschen, üb Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende kristalline Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 3,1 g der Ti telverbindung vom Schmp. 129 - 131 .
I. (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5- methoxycarbonyl -pyridin-3-carbonsäure
Analog Beispiel C werden aus 14,25 g 4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxymethyl-l, dihydro-2,6-dimethyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-bromethyl ) -5-methylester, 2,8 g gepulvertem Natriumcyanid und einer Spatelspitze Tetrabutylammon u cya in 60 ml Dimethylformamid nach Zugabe von 30 ml 2N Natronlauge und identisch o Aufarbeitung 9,5 g der Titelverbindung vom Schmp. 156 - 157 C (aus Ethanol) halten.
J. (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-py¬ ridin- ,5-dicarbonsäure-3-(2-bromethyl)-5-methylester
Analog Beispiel D werden aus 19,1 g C±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l,4-dihydro-
2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-bromethyl)-5-methylester, 1,64 g
Natriumhydrid (80 % in Paraffinöl), 4,75 g Chlormethyl-ethylether und 2 mal
50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 14,3 g der Titelverbindung vom Schmp. 104 o 106 C (aus Methanol) erhalten.
K. (±)-4-(2,3-DichlorphenyT)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicar- bonsäure-3-(2-bromethyl)-5-methylester
50 g 2,3-Dichlorbenzaldehyd und 60 g Acetessigsäure-2-bromethylester werden i 400 ml Diehlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 0,83 ml Eisessig, 1,4 ml Pip ridin und 30 g wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. Das Gemisch wird 4 Tage b Raumtemperatur gerührt, wobei nach 2 Tagen nochmals 20 g wasserfreies Natrium sulfat zugesetzt werden. Nach dem Absaugen wird die Lösung mit Wasser, 0,1N Salzsäure, verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder Wasser gewa¬ schen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestiliieren des Lösungs¬ mittels im Vakuum wird der ölige Rückstand in 600 ml Tetrahydrofuran gelöst u die Lösung mit 33 g 3-Aminocrotonsäuremethylester versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt, nach dem Abkühlen wird das Lö sungsmittel im Vakuum' abdestiliiert, der Rückstand in Diehlormethan gelöst un die Lösung mit 0,01N Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natri umsulfat wird wieder eingeengt. Der te lkristalline Rückstand wird mit 150 ml
2-Propanol versetzt, gekühlt und abgesaugt. Nach Umkristallisation aus 2-Pro- o panol erhält man 79 g der Titelverbindung vom Schmp. 180 - 182 C.
Claims
Enantiomer reine oder als Racemat vorliegende Verb ndungen der Formel
worin
Rl Methyl, Ethyl, Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl -, 2-Nitrophenyl 3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-) , 2-Trifluormethylph nyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet und
SG eine Schutzgruppe darstellt, und ihre Salze, wobei Rl nicht die Bedeutung Methyl hat wenn Ar einen 3-Nitr phenylrest und SG einen Ethoxymethylrest darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel ZW nach Anspruch worin
Rl Methyl, Ethyl, Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl 3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-) , 2-Trifluormethylph nyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet und
SG eine Schutzgruppe darstellt, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in Haloethylester der Formel I die Schutzgruppe SG einführt, in dem so erhaltenen, N-geschützten Haloethyl ester der Formel II
Hai gegen ein als Akzeptor (= A) fungierendes Nucleophil austauscht, aus dem erhaltenen Akzeptorethylester der Formel III
unter basischen Bedingungen den Akzeptorethylrest abspaltet und gewünschten- falls das so erhaltene Racemat der Verbindung ZW in die Enantiomeren spaltet und/oder gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Hai ein Bromato ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgrupp eine AI koxymethyl- oder Benzyloxymethylgruppe ist.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Akzeptor ei Cyangruppe oder eine substituierte Sulfonylgruppe ist.
6. Verfahren zur weiteren Umsetzung der Verbindungen der Formel ZW nach A spruch 1, worin
Rl Methyl, Ethyl, Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,
Ar einen 2-Chlorphenyl -, 3-Chlorphenyl -, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl 3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-) , 2-Trifluormethylp nyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl - oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeute und
SG eine Schutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man' enantiomer reine Verbindungen der Formel ZW
Verbindungen der Formel IV
Y-(CH2) -Z (IV) n
worin
Y ein Halogenatom darstellt, n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet und
Z ein Wasserstoffatom (= H) oder außerdem (wenn n = 2 oder 3 ist) Y dar¬ stellt, umsetzt und anschließend die Schutzgruppe SG unter sauren Bedingungen abspal tet, und gegebenenfalls danach (falls Z Y darstellt) den erhaltenen Halogena kylester der Formel V
worin n 2, oder 3 bedeutet mit Aminen der F.ormel VI umsetzt
worin
R2 Methyl und
R3 Benzyl bedeutet oder
R2 und R3 gemeinsam und mit dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom Sauer¬ stoff oder Schwefel enthalten kann.
7. Verfahren zur weiteren Umsetzung der Verbindungen der Formel ZW nach Anspruch 1, worin
Rl Methyl , Ethyl , Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl , 3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-) , 2-Trifluormethylphe¬ nyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet und
SG eine Schutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man enantiomer reine Verbindungen der Formel ZW mi
Verbindungen der Formel IV
Y-(CH2) -Z (IV) n worin
Y ein Halogenatom darstellt, n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet und Z • ein Wasserstoffatom (= H) darstellt, umsetzt und anschließend die Schutzgruppe SG unter sauren Bedingungen abspal¬ tet.
8. Verfahren zur weiteren Umsetzung der Verbindungen der Formel ZW nach Anspruch 1, worin
Rl Methyl , Ethyl , Isobutyl oder Isopropyl bedeutet, Αr einen 2-Chlorphenyl -, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl 3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-) , 2-Trifluormethylph nyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet und
SG ' eine Schutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man enantiomer reine Verbindungen der Formel ZW
Verbindungen der Formel IV
Y-(CH2) -Z (IV) n
worin
Y ein Halogenatom darstellt, n die Zahl 2 oder 3 bedeutet und
Z Y darstellt, umsetzt, anschließend die Schutzgruppe SG unter sauren Bedingungen abspaltet, und danach den erhaltenen Haiogenalkylester der Formel V
mit Aminen der Formel VI umsetzt
worin
R2 Methyl und
R3 Benzyl bedeutet oder
R2 und R3 gemeinsam und mit dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom Sauer stoff oder Schwefel enthalten kann.
9. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe SG mit wasserfreier Ameisensäure abgespalten wird.
10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß nach diesem Verfah ren eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
(+)-1, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-ethyl-5-methylester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-ethyl-5-methylester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl-5-methylester oder
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl-5-methylester,
(+)-1,.4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2,3-(methylendioxy)-phenyl] -pyridin-3,5-dicar- bonsäure-3-ethyl -5-methylester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2,3-(methylendioxy)-phenyl] -pyridin-3,5-dicar- bonsäure-3-ethyl-5-methylester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-benzofurazanyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- isopropyl-5-methylester,
(-)-1, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-benzofurazanyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- isopropyl-5-methylester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-iso propyl -5-methylester,
(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-iso propyl-5-methylester,
(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-iso propyl -5-methylester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me- thyl-5- [3-(benzylmethylamino)-propyl] -ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me- thyl -5-[2-(benzylmethylamino)-ethyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-ni rophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me- thyl-5-[2-(4-morpholino)-ethyl] -ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl -5-[2-(1-piperidino)-ethyl]-ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl -5-[2-(l-pyrrolidino)-ethyl] -ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-d carbonsäure-3-m th 1-5-[3-(4-morpholino)-propyl] -ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-di ethyl -4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[3-(l-piperidino)-propyl] -ester, (+)-1,4-Di ydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridιn-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[3-(1-pyrrolidino)-propyl]-ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -py ri din -3, 5-di carbon säure-3 -m thyl-5- [3-(benzylmethylamino)-propyl] -ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5- [2-(benzylmethylamino)-ethyl] -ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyπ*din-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl -5- [2-(4-morpholino)-ethyl]-ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl -pyri din -3, 5-di carbonsäure -3 -m thyl-5-[2-(l-piperidino)-ethyl] -ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3me hyl-5-[2-(1-pyrrolidino)-ethyl] -ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m th 1-5- [3-(4-morphol ino)-propyl] -ester, (-) -l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl •pyri di n-3 , 5-di carbonsäure-3-m thyl-5-[3-(l-piperidino)-propyl] -ester und (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyri di n-3 , 5-di carbonsäure-3-m thy1-5- [3-(1-pyrrolidino)-propyl]-ester hergestellt wird.
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Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8804630D0 (en) * | 1988-02-27 | 1988-03-30 | Pfizer Ltd | Preparation of r-& s-amlodipine |
| JPH02149563A (ja) * | 1988-11-30 | 1990-06-08 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| DE4041814A1 (de) * | 1990-12-24 | 1992-07-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur herstellung von dihydrophyridincarbonsaeuren |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| JPH07501551A (ja) * | 1991-12-02 | 1995-02-16 | セプラコア，インコーポレーテッド | 光学的に純粋なｓ（−）フェロジピンを用いる，高血圧，狭心症および他の疾患を治療するための方法および組成物 |
| DE4430094A1 (de) * | 1994-08-25 | 1996-02-29 | Bayer Ag | Verwendung von 3,5-Dicarbonsäureester-1,4-Dihydropyridinen als Arzneimittel |
| IL161448A0 (en) | 2001-10-24 | 2004-09-27 | Sepracor Inc | Method of resolving amlodipine racemate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4285955A (en) * | 1978-10-31 | 1981-08-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| FR2528431B1 (fr) * | 1982-06-15 | 1986-01-10 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| DE3423105A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine |
-
1988
- 1988-03-24 AU AU15705/88A patent/AU1570588A/en not_active Abandoned
- 1988-03-24 WO PCT/EP1988/000238 patent/WO1988007524A1/de not_active Application Discontinuation
- 1988-03-24 EP EP19880903211 patent/EP0353238A1/de active Pending
- 1988-03-24 EP EP88104690A patent/EP0287828A1/de not_active Withdrawn
- 1988-03-24 DE DE19883809912 patent/DE3809912A1/de not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| See references of WO8807524A1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1570588A (en) | 1988-11-02 |
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