EP0353238A1 - New intermediate products and process - Google Patents

New intermediate products and process

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EP0353238A1
EP0353238A1 EP19880903211 EP88903211A EP0353238A1 EP 0353238 A1 EP0353238 A1 EP 0353238A1 EP 19880903211 EP19880903211 EP 19880903211 EP 88903211 A EP88903211 A EP 88903211A EP 0353238 A1 EP0353238 A1 EP 0353238A1
Authority
EP
European Patent Office
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methyl
ester
nitrophenyl
dimethyl
dihydro
Prior art date
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Pending
Application number
EP19880903211
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German (de)
French (fr)
Inventor
Wolf-Rüdiger Ulrich
Hermann Amschler
Dieter Flockerzi
Kurt Klemm
Bernhard Kohl
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Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of EP0353238A1 publication Critical patent/EP0353238A1/en
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • Y represents a halogen atom
  • n represents the number 1, 2 or 3
  • R3 is benzyl
  • reaction temperature in the reaction of ZW with compound IV depends on the other reaction conditions, with temperature generally between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used being preferred.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Des composés énantiomériquement purs ou sous forme racémique ont la formule (ZW) dans laquelle les substituants ont les notations données dans la description. Sont également décrits un procédé pour fabriquer ce composé ainsi qu'un procédé pour les faire réagir.Compounds enantiomerically pure or in racemic form have the formula (ZW) in which the substituents have the notations given in the description. Also described are a process for manufacturing this compound as well as a process for reacting them.

Description

Neue Zwischenprodukte und Verfahren New intermediates and processes
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte, ein neues Verfahren zu ihrer H stellung sowie ein neues Verfahren zur Umsetzung der Zwischenprodukte. Die a den Zwischenprodukten erhältlichen Endprodukte werden in der pharmazeutische Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt.The invention relates to new intermediates, a new process for their H position and a new process for the implementation of the intermediates. The end products obtainable as intermediate products are used in the pharmaceutical industry for the production of pharmaceuticals.
Bekannter technischer HintergrundKnown technical background
Es ist bekannt, daß bestimmte, in 4-Position substituierte 1,4-Dihydropyridi derivate pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen. Ferner ist bekan daß diese 1,4-Dihydropyridinderivate - sofern sie in den Positionen 2 und 6 und/oder in den Positionen 3 und 5 unterschiedlich (unsymmetrisch) substitui sind - in der Position 4 ein Chiralitätszentrum aufweisen. Außerdem ist be¬ kannt, daß die pharmakoTogisehen Eigenschaften der 1,4-Dihydropyridine von d absoluten Konfiguration in der 4-Position beeinflußt werden können. Aufgrund dieser unterschiedlichen pharmakologisehen Eigenschaften wurde schon verschi dentlich versucht, enantiomer reine 1,4-Dihydropyridine herzustellen [siehe z.B. DE-OS 2935451, DE-OS 3320516, EP-A2 0166295, Shibaruma et al . Chem. Pharm.Bull. 28, 2809 (1980)]. Mit den bekannten Verfahren lassen sich jedoch entweder nicht alle formelmäßig erfaßten Verbindungen herstellen (DE-OS 29 35 451) oder die beschriebenen Verfahren liefern die- enantiomer rei nen 1,4-Dihydropyridine nur in geringen Ausbeuten oder in einer ungenügenden Reinheit.It is known that certain 1,4-dihydropyridi derivatives substituted in the 4-position have pharmacologically useful properties. It is also known that these 1,4-dihydropyridine derivatives - provided they are different (unsymmetrical) substitutes in positions 2 and 6 and / or in positions 3 and 5 - have a chiral center in position 4. It is also known that the pharmacological properties of 1,4-dihydropyridines can be influenced by the absolute configuration in the 4-position. Due to these different pharmacological properties, various attempts have been made to produce enantiomerically pure 1,4-dihydropyridines [see e.g. DE-OS 2935451, DE-OS 3320516, EP-A2 0166295, Shibaruma et al. Chem. Pharm. Bull. 28: 2809 (1980)]. With the known methods, however, either not all of the compounds recorded in the formula can be prepared (DE-OS 29 35 451) or the processes described give the enantiomerically pure 1,4-dihydropyridines only in low yields or in insufficient purity.
Beschreibung der ErfindungDescription of the invention
Überraschenderweise wurde nun ein neuer Weg zu enantiomer reinen, optisch ak¬ tiven 1,4-Dihydropyridinen gefunden', der die gewünschten Endprodukte in gute Ausbeute und hoher Reinheit liefert. Dieser Weg führt über teils neue, teils bekannte, als Racemat oder in enantiomer reiner Form vorliegende Zwischenpro¬ dukte der Formel ZWSurprisingly, a new route to enantiomerically pure, optically active 1,4-dihydropyridines has now been found, which delivers the desired end products in good yield and high purity. This route leads via partly new, partly known intermediate products of the formula ZW which are present as racemate or in enantiomerically pure form
(ZW)(ZW)
woπ n Rl Methyl , Ethyl , Isobutyl oder Isopropyl bedeutet, Αr ei nen 2-Chl orphenyl -, 3-Chl orphenyl - , 2,3-Di chl orphenyl - , 2-Nitrophenyl , where R 1 denotes methyl, ethyl, isobutyl or isopropyl, 2r ei nen 2-chlorophenyl -, 3-chlorophenyl -, 2,3-chlorophenyl -, 2-nitrophenyl,
3-Nitrophenyl -, Benzoxdiazolyl - (4-Benzofurazanyl -) , 2-Trι fl uormethyl phe- nyl - , 2,3-Methyl endi oxyphenyl - oder 2-Di fl uormethoxyphenyl rest bedeutet und3-Nitrophenyl -, Benzoxdiazolyl - (4-Benzofurazanyl -), 2-Trι fl uormethyl phenyl -, 2,3-Methyl endi oxyphenyl - or 2-Di fl uormethoxyphenyl rest means and
S6 eine Schutzgruppe darstellt, und ihre Salze.S6 represents a protecting group, and their salts.
Gegenstand der Erfindung sind somit in einem ersten Aspekt neue, enantiomer reine oder als Racemat vorliegende Verbindungen der Formel ZW, worin Rl, Ar u SG die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze mit Basen, wo bei Rl nicht die Bedeutung Methyl hat wenn Ar einen 3-Nitrophenylrest und SG einen Ethoxymethylrest darstellt.The invention thus relates in a first aspect to new, enantiomerically pure or racemic compounds of the formula ZW, in which Rl, Ar and SG have the meanings given above, and their salts with bases, where Rl is not methyl when Ar represents a 3-nitrophenyl radical and SG represents an ethoxymethyl radical.
Als Schutzgruppen SG kommen in erster Linie solche Gruppen in Frage, die in di der Verbindung ZW zugrundeliegenden Vorprodukte leicht und in hohen Ausbeuten eingeführt werden können, die bei der weiteren Umsetzung von ZW keine Nebenre aktionen eingehen und die am Ende glatt wieder abgespalten werden können. Als bevorzugte Schutzgruppen SG seien beispielsweise Alkoxymethylgruppen und Ben- zyloxymethylgruppen, insbesondere die Ethoxymethylgruppe genannt.Protective groups SG are primarily those groups which can be introduced easily and in high yields in the preliminary products on which the compound ZW is based, which do not undergo any side reactions in the further implementation of ZW and which can in the end be split off again smoothly. Preferred protective groups SG are, for example, alkoxymethyl groups and benzyloxymethyl groups, in particular the ethoxymethyl group.
Als Salze kommen prinzipiell alle Salze mit anorganischen oder organischen Ba sen in Frage. Bevorzugt sind Salze mit optisch aktiven, enantiomer reinen Ba¬ sen, die eine Trennung der Racemate der Zwischenprodukte ZW durch Bildung von diastereo eren Salzen ermöglicht. Als beispielhafte besonders bevorzugte Base seien Cinchonidin oder Cinchonin genannt.In principle, all salts with inorganic or organic bases are suitable as salts. Preference is given to salts with optically active, enantiomerically pure bases which enable the racemates of the intermediate products ZW to be separated by the formation of diastereo salts. Cinchonidine or cinchonine may be mentioned as an example of a particularly preferred base.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte ZW. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Haloethylester der Formel I (Hai = Chlor, insbesondere Brom)Another object of the invention is a new method for producing the intermediate products ZW. The process is characterized in that in haloethyl ester of the formula I (shark = chlorine, especially bromine)
(I)(I)
die Schutzgruppe SG einführt,' in dem so erhaltenen, N-geschützten Haloethyl ester der forme! II introduces the protective group SG ' in the N-protected haloethyl ester of the form! II
Hai gegen ein als Akzeptor (= A) fungierendes Nucleophil austauscht, aus dem erhaltenen Akzeptorethylester der Formel IIIExchange shark for a nucleophile functioning as acceptor (= A), from the resulting ethyl acceptor of formula III
unter basischen Bedingungen den Akzeptorethyl est abspaltet und gewünschten- falls das so erhaltene Racemat des Zwischenproduktes ZW in die Enantiomeren spaltet. cleaves off the acceptorethyl est under basic conditions and, if desired, cleaves the racemate of the intermediate ZW thus obtained into the enantiomers.
Zur Einführung der Schutzgruppe SG wird zweckmäßigerweise so vorgegangen, daß der Haloethylester I in 1-Stellung deprotoniert und anschließend mit einer Ve bindung SG-X umgesetzt wird, wobei X für eine geeignete Fluchtgruppe steht.To introduce the protective group SG, the procedure is expediently such that the haloethyl ester I is deprotonated in the 1-position and then reacted with a compound SG-X, where X is a suitable escape group.
Als Deprotonierungsmittel kommen vor allem solche Agenzien in Frage, für die die Acidität des Protons am Stickstoff groß genug ist um eine Anionbildung zu erzielen. Neben metal1organischen Verbindungen, wie z.B. Butyllithiu , seien vorzugsweise MetalIhydride, insbesondere das Natr umhydri-d erwähnt. Die Flucht gruppe X der Verbindung SG-X ist eine Gruppe, die bei der Umsetzung von SG-X mit dem deprotonierten I leicht abgespalten wird. Falls die Schutzgruppe SG eine AIkoxymethylgruppe ist, ist X vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom.The deprotonating agents that can be used are those agents for which the acidity of the proton on the nitrogen is high enough to achieve anion formation. In addition to organometallic compounds, such as, for example, butyllithium, preference is given to metal hydrides, in particular sodium hydride. The escape group X of the compound SG-X is a group which is easily split off when SG-X is reacted with the deprotonated I. If the protective group SG is an alkoxymethyl group, X is preferably a halogen atom, in particular a chlorine atom.
Die Deprotonierung und anschließende Einführung der Schutzgruppe wird in iner¬ ten, wasserfreien Lösungsmitteln vorgenommen, wie sie für das Arbeiten mit starken Deprotonierungsmitteln geeignet sind. Beispielsweise seien offenkettig oder cyclische Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran genannt.The deprotonation and subsequent introduction of the protective group is carried out in inert, water-free solvents, as are suitable for working with strong deprotonating agents. Examples include open-chain or cyclic ethers such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran.
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt unter schonenden Reaktionsbedingungen bei Tem- o peraturen um oder unter 0 C.The reaction is preferably carried out under mild reaction conditions at temperatures around or below 0 C.
Besonders überraschend und für den Fachmann unerwartet ist, daß bei der vor¬ stehend beschriebenen Deprotonierung/Schutzgruppeneinführung die Anionbildung sauber und gezielt am Stickstoff erfolgt, obwohl aufgrund des Halogenethyl- restes weitere aktivierte Protonen im Molekül vorhanden sind, und daß die Schutzgruppe glatt und in hohen Ausbeuten eingeführt werden kann, obwohl eine Konkurrenzreaktion durch den Halogenethylrest hätte erwartet werden können.It is particularly surprising and unexpected for the person skilled in the art that in the deprotonation / protective group introduction described above, the anion formation takes place cleanly and specifically on nitrogen, although further activated protons are present in the molecule due to the halogen ethyl radical, and that the protective group is smooth and high Yields can be introduced, although a competition from the halo group could have been expected.
Als Akzeptorreste bei der weiteren Umsetzung kommen insbesondere solche Reste in Frage, die einen mesoraer elektronenanziehendeή Effekt ausüben können. Bei¬ spielsweise seien die Nitrogruppe oder die Azidogruppe bevorzugt die Nitril- gruppe oder eine substituierte Sulfonylgruppe genannt.Residues that can have a mesora electron-attracting effect are particularly suitable as acceptor residues in the further implementation. For example, the nitro group or the azido group are preferably the nitrile group or a substituted sulfonyl group.
Der Halogenaustausch im N-geschützten Haloethylester der Formel II erfolgt vor zugsweise durch Umsetzung mit Salzen deren Anionen geeignet sind, als kovalent gebundene Akzeptorsubstituenten zu fungieren. Bevorzugt ist die Umsetzung mit anorganischen Cyaniden, insbesondere mit Kaliumcyanid oder Natr umcyanid, oder die Umsetzung mit Alkalisulfinaten, insbesondere mit Natrium-4-toluolsulfinat, gewünschtenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen eines quartären Ammonium¬ salzes, wie z.B. Tetrabutylammoniumcyanid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, in inerten, vorzugsweise aprotisehen, polaren Lösungsmitteln wie beispielsweisThe halogen exchange in the N-protected haloethyl ester of the formula II is preferably carried out by reaction with salts whose anions are suitable for acting as covalently bound acceptor substituents. The reaction with inorganic cyanides, in particular with potassium cyanide or sodium cyanide, or the reaction with alkali metal sulfinates, in particular with sodium 4-toluenesulfinate, if desired with the addition of catalytic amounts of a quaternary ammonium salt, such as e.g. Tetrabutylammonium cyanide or benzyltriethylammonium chloride, in inert, preferably aprotic, polar solvents such as, for example
Aceton, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, bei Temperaturen, die bevorzug o o zwischen 0 C und 50 C liegen. Die sich an den Halogenaustausch anschließende Abspaltung des Akzeptor-ethyl restes unter basischen Bedingungen ist eine dem Fachmann geläufige Reaktion, wie sie z.B. in der DE-OS 2847 237 beschrieben ist. Das als Racemat anfalle Zwischenprodukt (±)-ZW kann mit Hilfe enantiomer reiner, optisch aktiver Basen in üblicher Weise über die diastereomeren Salze in die Enantiomeren (+)-ZW und (-)-ZW getrennt werden [siehe z.B. Chem. -Pharm. Bull. 28, 2809 (1980)] [1].Acetone, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, at temperatures which are preferably between 0 ° C. and 50 ° C. The cleavage of the acceptor ethyl residue under basic conditions following the halogen exchange is a reaction familiar to the person skilled in the art, as is described, for example, in DE-OS 2847 237. The intermediate product (±) -ZW obtained as a racemate can be separated into the enantiomers (+) - ZW and (-) - ZW in the usual way using the diastereomeric salts using enantiomerically pure, optically active bases [see, for example, Chem. -Pharm. Bull. 28: 2809 (1980)] [1].
Das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Verfahren liefert die gewünscht Zwischenprodukte ZW ausgehend von billigen und leicht zugänglichen Ausgangsv bindungen glatt und in wesentlich höheren Ausbeuten, als dies beispielsweise aus [1] bekannt ist.The process according to the invention described above provides the desired intermediates ZW starting from cheap and easily accessible starting compounds smoothly and in significantly higher yields than is known, for example, from [1].
Insbesondere der mit nur geringen Ausbeuten verbundene, aus [1] bekannte Schritt der Verseifung eines Methylesters wird durch das erfindungsgemäße Ve fahren elegant umgangen. In dem scheinbaren Umweg Haloethylester —) Akzeptor ethylester — ) Säure, der insgesamt hohe Ausbeuten liefert, liegt der besonde erfinderische Aspekt des Verfahrens, bei dem der Haloethylrest die Rolle ein reaktiven Schutzgruppe spielt, die eingeführt wird, um die (wie oben ausgefü überraschend glatt verlaufende) Anbindung der Schutzgruppe SG vornehmen zu k nen, die ansonsten - ausgehend vom an sich gewünschten Akzeptorethylester - wegen dominierender Nebenreak'tionen nicht gelingen würde.In particular the step of saponification of a methyl ester known from [1], which is associated with only low yields, is elegantly avoided by the method according to the invention. In the apparent detour haloethyl ester -) acceptor ethyl ester -) acid, which overall gives high yields, lies the particular inventive aspect of the process, in which the haloethyl radical plays the role of a reactive protective group which is introduced to the (as stated above surprisingly smooth running) connection of the protective group SG to make k NEN, which otherwise - would functions for dominating Nebenreak 'not succeed - starting from the desired per se Akzeptorethylester.
Die enantiomer reinen Verbindungen der Formel ZW stellen wertvolle Zwischenp dukte zur Herstellung enantiomer reiner 1,4-Dihydropyridine dar. Diese Tatsa konnte bisher nicht bzw. zu wenig genutzt werden, daThe enantiomerically pure compounds of the formula ZW are valuable intermediates for the preparation of enantiomerically pure 1,4-dihydropyridines
nach dem aus [1] bekannten Verfahren die bekannte Verbindung ZW mit Ar 3-Nitrophenyl , Rl = Methyl und SG = Ethoxymethyl nur schwer zugänglich und demzufolge die neuen Verbindungen ZW entsprechend schwer zugänglich erschienen, und daaccording to the process known from [1], the known compound ZW with Ar 3-nitrophenyl, Rl = methyl and SG = ethoxymethyl is difficult to access and consequently the new compounds ZW appeared to be correspondingly difficult to access,
das aus [1] bekannte Verfahren zur weiteren Umsetzung von ZW nur in schlechten Ausbeuten zu einer begrenzten Zahl von 1,4-Dihydropyridinen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nunmehr ein neues Verfahre das - ausgehend von Verbindungen der Formel ZW - zu einem breiten Spektrum vo enantiomer -reinen 1,4-D hydropyridinen mit interessanten phar akologisehen Ei genschaften führt.the method known from [1] for the further conversion of ZW leads to a limited number of 1,4-dihydropyridines only in poor yields. Another object of the present invention is now a new process which - starting from compounds of the formula ZW - leads to a broad spectrum of enantiomerically pure 1,4-D hydropyridines with interesting pharmacological properties.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man enantiomer reine Verbindung der Formel ZW mit Verbindungen der Formel IVThe process is characterized in that enantiomerically pure compound of the formula ZW with compounds of the formula IV
Y-(CHZ) -Z (IV) ' ' n worinY- (CH Z ) -Z (IV) '' n wherein
Y ein Halogenatom darstellt, n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet undY represents a halogen atom, n represents the number 1, 2 or 3 and
Z ein Wasserstoffatom (= H) oder außerdem (wenn n = 2 oder 3 ist) Y dar¬ stellt, umsetzt und anschließend die Schutzgruppe SG unter sauren Bedingungen abspal¬ tet, und gegebenenfalls danach (falls Z Y darstellt) den erhaltenen Halogenal kylester der Formel VZ represents a hydrogen atom (= H) or moreover (if n = 2 or 3) Y, and then splits off the protective group SG under acidic conditions, and if appropriate thereafter (if Z represents ZY) the haloalkyl ester of the formula obtained V
worin n 2 oder 3 bedeutet mit Aminen der Formel VI umsetzt where n denotes 2 or 3 reacted with amines of the formula VI
worin R2 Methyl und wherein R2 methyl and
R3 Benzyl bedeutet oderR3 is benzyl or
R2 und R3 gemeinsam und mit dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom Saue stoff oder Schwefel enthalten kann.R2 and R3 together and with the nitrogen atom, to which both are bound, form a 5- to 7-membered ring which may contain oxygen or sulfur as a further heteroatom.
Die Umsetzung von Verbindungen ZW mit Verbindungen IV führ,t also nach Abspal tung der Schutzgruppe SG (je nach Art des Substituenten Z) entweder zu pharm kologisch wirksamen Endprodukten oder zu Zwischenprodukten V, die ihrerseits pharmakologisch wirksamen Endprodukten umgesetzt werden können.The conversion of compounds ZW with compounds IV leads, after splitting off the protective group SG (depending on the type of the substituent Z), either to pharmacologically active end products or to intermediate products V, which in turn can be converted to pharmacologically active end products.
Das Halogenatom Y ist ein Chloratom, vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom.The halogen atom Y is a chlorine atom, preferably a bromine or iodine atom.
Die Definition (CH2) in Formel IV ist als Summenformel aufzufassen. Entspre n chend sind als beispielhafte bevorzugte Verbindungen der Formel IV zu nennen:The definition (CH 2 ) in formula IV is to be understood as a sum formula. Accordingly, the following are examples of preferred compounds of the formula IV:
Methyliodid, Ethyliodid, Isopropyl iodid, 1,2-Dibromethan und 1,3-DibrompropaMethyl iodide, ethyl iodide, isopropyl iodide, 1,2-dibromoethane and 1,3-dibromopropa
Die Alkylierung von ZW mit IV erfolgt unter basischen Bedingungen in Gegenwa eines Phasentransferkatalysators.The alkylation of ZW with IV takes place under basic conditions in the presence of a phase transfer catalyst.
Als Katalysatoren seien neben Oniumsalzen, wie z.B. Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, vor allem Kronenether, wie Dibenzo- [18]krone-6, Dicyclohexyl -[18] krone-6 und insbesondere [18]Krone-6 erwähnt.In addition to onium salts, such as e.g. Tetrabutylammonium bromide or benzyltriethylammonium chloride, especially crown ethers, such as dibenzo [18] crown-6, dicyclohexyl - [18] crown-6 and in particular [18] crown-6 mentioned.
Als Basen, die wenigstens im molaren Verhältnis, vorzugsweise im Überschuß ei gesetzt werden, kommen anorganische Basen, wie Alkali etal lhydroxide (z.B. Na trium- oder Kaliumhydroxid), oder insbesondere Alkalimetal carbo- nate (z.B. Natrium- oder vorzugsweise Kaliumcarbonat) in Frage. Beim Arbeiten in einem wasserfreien Lösungsmittel werden die verwendeten Hydroxide bzw. Car bonate vorzugsweise in feingepulverter Form eingesetzt.Suitable bases, which are set at least in a molar ratio, preferably in excess, are inorganic bases, such as alkali metal hydroxides (e.g. sodium or potassium hydroxide), or in particular alkali metal carbonates (e.g. sodium or preferably potassium carbonate). When working in an anhydrous solvent, the hydroxides or car bonates used are preferably used in finely powdered form.
Die Umsetzung erfolgt (je nach Art des Phasentransferkatalysators und der ein gesetzten Base) in wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nicht oder kaum mischba ren organischen Lösungsmittel. Als Wasser/Lösungsmittelmischungen seien bei¬ spielsweise die Mischungen von Wasser mit Chloroform, Diehlormethan oder Benz genannt. Als wasserhaltige oder wasserfreie Lösungsmittel seien beispielsweis Diehlormethan, Acetonitril oder Aceton genannt. Die in den Beispielen genannten Lösungsmittel t Basen und Phasentransferkataly satoren stellen nur eine exemplarische Auswahl dar. Welche weiteren Kombinati onen von Lösungsmitteln, Basen und Phasentransferkatalysatoren noch geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.The reaction takes place (depending on the type of phase transfer catalyst and the base used) in water-containing or anhydrous organic solvents or in a mixture of water and an organic solvent which is not or hardly miscible with water. Examples of water / solvent mixtures are the mixtures of water with chloroform, diehlormethane or benz. Diehlormethane, acetonitrile or acetone may be mentioned as water-containing or water-free solvents. The solvents t bases and phase transfer catalysts mentioned in the examples represent only an exemplary selection. Which other combinations of solvents, bases and phase transfer catalysts are still suitable is known to the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
Die Wahl der Reaktionstemperatur bei der' Umsetzung von ZW mit Verbindung IV hängt von den übrigen Reaktionsbedingungen ab, wobei.in der Regel Temperature o zwischen 20 C und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels bevorzu sind.The choice of the reaction temperature in the reaction of ZW with compound IV depends on the other reaction conditions, with temperature generally between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used being preferred.
Besonders überraschend ist in diesem Zusammenhang, daß Alkylierungsmittel wie z.B. Ethyliodid, 1,2-Dibromethan oder 1,3-Dibrompropan unter den erfindungsge mäßen Verfahrensbedingungen glatt und ohne Nebenreaktionen zu den Produkten V abreagieren, im Gegensatz zu den bisher beschriebenen Verfahren, bei denen Al kohole nach dem Säurechloridverfahren oder in Gegenwart von Kondensationsmit¬ teln umgesetzt werden.It is particularly surprising in this connection that alkylating agents such as e.g. Ethyl iodide, 1,2-dibromoethane or 1,3-dibromopropane react smoothly and without side reactions to the products V under the process conditions according to the invention, in contrast to the processes described hitherto in which alcohols are prepared by the acid chloride process or in the presence of condensing agents be implemented.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt vorzugsweise unter sauren Bedingungen Beispielsweise kann dies - wie aus dem Stand der Technik bekannt -in verdünnt Mineralsäure geschehen. Wegen erheblicher Nebenreaktionen bei der Verwendung von MineraTsäuren wird die Abspaltung der Schutzgruppe erfindungsgemäß jedoch vorteilhafterweise mit wasserfreier Ameisensäure vorgenommen, einem Agens, da für die Abspaltung von Schutzgruppen ansonsten nicht gebräuchlich ist und das in überraschend glatter Reaktion zu sehr reinen Endprodukten führt.The protective group is preferably cleaved off under acidic conditions. For example, as known from the prior art, this can be done in dilute mineral acid. Because of considerable side reactions when using mineral acids, however, the protective group is advantageously split off according to the invention with anhydrous formic acid, an agent since the splitting off of protective groups is otherwise not customary and which leads to surprisingly smooth reactions leading to very pure end products.
Wenn Z in Formel IV ein Wasserstoffatom (=H) bedeutet, so werden (ausgehend v enantiomer reinen Verbindungen ZW) unter der Bedingung, daß Rl eine vonIf Z in formula IV denotes a hydrogen atom (= H), then (starting from enantiomerically pure compounds ZW) on the condition that Rl is one of
(CH2) -H verschiedene Bedeutung hat, optisch aktive, enantiomer reine 1,4-Di- n hydropyridine erhalten. Es muß besonders betont werden, daß das hier vorge¬ stellte Verfahren erstmals die Möglichkeit eröffnet, enantiomer reine 1,4-Di- hydropyridine, die in den Positionen 3 und 5 von primären Alkoholen abgeleite unterschiedliche Estergruppen tragen, in guten Ausbeuten und hoher Reinheit z erhalten. Das aus der DE-OS 2935451 bzw. aus dem Europäischen Patent 0026317 bekannte Umesterungsverfahren ist nur bei Vorliegen einer von einem sekundäre Alkohol abgeleiteten Estergruppe R100C- (z.B. bei einem Isopropylester) erfol reich anwendbar und durch 'Beispiele belegt. Durch das erfindungsgemäße Verfah ren werden somit erstmals die folgenden optisch aktiven enantiomer reinen 1,4-Dihydropyridine in guten Ausbeuten und in besonders reiner Form zugänglic (+),-l,4~Di ydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-diehlorphenyl)-pyridin-3.,5-dicarbonsäure(CH 2 ) -H has different meanings, optically active, enantiomerically pure 1,4-di hydropyridines. It must be emphasized in particular that the process presented here opens up the possibility for the first time of obtaining enantiomerically pure 1,4-dihydropyridines which carry different ester groups derived from primary alcohols in positions 3 and 5 in good yields and high purity, e.g. receive. The transesterification process known from DE-OS 2935451 or from European patent 0026317 can only be used successfully in the presence of an ester group R100C- derived from a secondary alcohol (for example in the case of an isopropyl ester) and is illustrated by ' examples. By the process according to the invention, the following optically active enantiomerically pure 1,4-dihydropyridines are thus accessible for the first time in good yields and in a particularly pure form (+), - 1,4 ~ Di ydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-diehlorphenyl) pyridine-3., 5-dicarboxylic acid
3-ethyl-5-methylester oder3-ethyl-5-methyl ester or
(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid
3-ethyl-5-met ylester,3-ethyl-5-methyl ester,
(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl-5-methylester oder *(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5-methyl ester or *
(-)-l,4-Dihydro-2,'6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyri in-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl -5-methylester,(-) - 1,4-dihydro-2,4'-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyri in-3,5-dicarboxylic acid, 3-ethyl -5-methyl ester,
(+)-1,4-Dih'ydro-2,6-dimethyl-4-[2,3-(methylendioxy)-phenyl] -pyridin-3,5-dica bonsäure-3-ethyl-5-methylester oder(+) - 1,4-Dih ' ydro-2,6-dimethyl-4- [2,3- (methylenedioxy) phenyl] pyridine-3,5-dica acid 3-ethyl-5-methyl ester or
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2,3-(methylendioxy)-phenyl] -pyri in-3,5-dica bonsäure-3-ethyl-5-methylester.(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2,3- (methylenedioxy) phenyl] pyri in-3,5-dica-3-ethyl-5-methyl ester.
Wesentlich besser und reiner als nach dem Stand der Technik bekannt werden a beispielsweise auch folgende Verbindungen durch das erfindungsgemäße Verfahr zugänglich:The following compounds, for example, are also significantly more accessible and pure than known from the prior art:
(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-benzofurazanyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- isopropyl-5-methylester oder(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (4-benzofurazanyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid isopropyl-5-methyl ester or
(-)-l,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(4-benzofurazanyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3 isopropyl-5-methylester,(-) - 1,4-dihydro-2,6-diethyl-4- (4-benzofurazanyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-isopropyl-5-methyl ester,
(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-is propyl-5-methylester oder(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-isopropyl-5-methyl ester or
(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-is propyl-5-methylester,(-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-isopropyl-5-methyl ester,
(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyrid n-3,5-dicarbonsäure-3-is propyl-5-methylester oder(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyride n-3,5-dicarboxylic acid 3-is-propyl-5-methyl ester or
(-)-l,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-is propyl-5-methylester.(-) - 1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-isopropyl-5-methyl ester.
Die weitere Umsetzung der Zwischenprodukte V mit Aminen der Formel VI erfolgt auf eine Weise, wie sie für die Umsetzung von AIkylhalogeniden mit sekundären Aminen dem Fachmann vertraut ist.The further reaction of the intermediate products V with amines of the formula VI is carried out in a manner familiar to the person skilled in the art for the reaction of alkyl halides with secondary amines.
Die Umsetzung wird in geeigneten, vorzugsweise inerten organischen Lösungsmit teln in Gegenwart von Wasser oder ohne Wasser durchgeführt. Beispielsweise se en genannt Ether, wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykol onoethyl- ether oder Glykoldimethylether; Ketone, wie Aceton oder Ethylmethylketon; aro matische Kohlenwasserstoffe, wie Xylol oder Toluol; oder chlorierte Kohlenwas serstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorethylen oder Dichlor- ethan.The reaction is carried out in suitable, preferably inert, organic solvents in the presence of water or without water. Examples include ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol onoethyl ether or glycol dimethyl ether; Ketones such as acetone or ethyl methyl ketone; aromatic hydrocarbons, such as xylene or toluene; or chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, tetrachlorethylene or dichloroethane.
Die Reaktionstemperaturen können.- je nac Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen o o o o zwischen 20 C und 150 C, vorzugsweise zwischen 20 C und 100 C, insbesondere b der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.Depending on the reactivity of the starting materials, the reaction temperatures can vary within a wide range. In general, the reaction is carried out at temperatures o o o o between 20 ° C. and 150 ° C., preferably between 20 ° C. and 100 ° C., in particular b the boiling point of the solvent used.
Das Verfahren kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werde wobei das Arbeiten bei Normaldruck die Regel ist. Die Reaktion wird in Gegen¬ wart einer Base (z.B. eines anorganischen Carbonates, wie Kaliumcarbonat) ode unter Einsetzung eines Überschusses an Amin VI durchgeführt.The process can be carried out at normal pressure or at elevated pressure, working at normal pressure being the rule. The reaction is carried out in the presence of a base (e.g. an inorganic carbonate such as potassium carbonate) or with the use of an excess of amine VI.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren (Umsetzung von ZW mit einem omega-Dihalo genalkan, Abspaltung der Schutzgruppe SG und^ anschließende A inierung) werden erstmals optisch aktive, enantiomer reine 1,4-D hydropyridine mit basischem Rest zugänglich, die bisher nicht oder nur in schlechten Ausbeuten oder in ge ringer Reinheit [1] erhältlich waren.(Ination reaction of ZW with an omega-dihalo genalkan, elimination of the protective group SG and subsequent ^ A) by the present process are first optically-active, enantiomerically pure 1,4-dihydropyridines having a basic radical D available, which has not or only in poor Yields or in low purity [1] were available.
Als beispielhafte, durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbare Verbin¬ dungen seien besonders genannt:The following may be mentioned as exemplary connections which can be produced by the method according to the invention:
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[3-(benzylmethylamino)-propyl]-ester,(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (benzylmethylamino) propyl] ester ,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[2-(benzylmethylamino)-ethyl] -ester,(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [2- (benzylmethylamino) ethyl] ester ,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[2-(4-morpholino)-ethyl]-ester,(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [2- (4-morpholino) ethyl] -ester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-n trophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[2-(1-piperidino)-ethyl]-ester,(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-n trophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [2- (1-piperidino) ethyl ] -ester,
(-)-1,4-Di ydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl) -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[2-(1-pyrrolidino)-ethyl] -ester,(-) - 1,4-Di ydro-2,6-dimethyl -4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [2- (1-pyrrolidino) ethyl ] -ester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl -5-[3-(4-morpholino)-propyl] -ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarboπsäure-3-m thyl-5-[3-(l-piperidino)-propyl]-ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl •pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[3-(l-pyrrolidino)-propyl]-ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[3-(benzylmethyla ino)-propyl]-ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-n trophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[2-(benzylmethylamino)-ethyl] -ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[2-(4-morpholino)-ethyl]-ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-n trophenyl •pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[2-(1-piperidino)-ethyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyri di n-3 , 5-di carbonsäure-3-m thyl-5-[2-(l-pyrrolidino)-ethyl] -ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridιn-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[3-(4-morpholino)-propyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl pyri di n-3 ,5-di carbonsäure-3-m thyl-5-[3-(1-piperidino)-propyl]-ester und (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[3-(1-pyrrolidino)-propyl] -ester.(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl -5- [3- (4-morpholino) propyl] -ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [3- (l-piperidino) propyl] - ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl • pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [3- (l-pyrrolidino) propyl ] esters, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [3- (benzylmethyla ino) - propyl] ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-n trophenyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [2- (benzylmethylamino) -ethyl] -ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [2- (4- morpholino) ethyl] esters, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-n trophenyl • pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [2- (1-piperidino) ethyl] ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl-pyri di n-3, 5-di carboxylic acid-3-methyl) 5- [2- (l-pyrrolidino) ethyl] ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-m thyl-5- [3- (4-morpholino) propyl] ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-n itrophenyl pyri di n-3,5-di-carboxylic acid-3-methyl-5- [3- (1-piperidino) propyl] ester and (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 - (3-nitrophenyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [3- (1-pyrrolidino) propyl] ester.
Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, oh sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, h steht für Stunden, Kp. steht für Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung. The following production examples are intended to explain the invention in greater detail, without restricting it. Mp. Means melting point, h stands for hours, Kp. Stands for boiling point, dec. means decomposition.
BeispieleExamples
EndprodukteEnd products
1. (-)-1,4-Di ydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboήsäure- 3-ethyl.-5-methylester1. (-) - 1,4-Di ydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl.-5-methyl ester
5,4 g (-)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3 -ni- trophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchonidinsalz werden in 60 ml Chloroform gelöst und die Lösung unter Eiskühlung mit 40 ml 0,2N Salzsäurelösung kräftig ausgerührt, wobei durch tropfenweise Zugabe von 2N Salzsäurelösung pH2 einge¬ stellt wird. Nach Phasentrennung wird die organische Phase noch 3 - 4 mal mit Salzsäurelösung von pH2 gewaschen bis kein Cinchonidin mehr dünnschichtchroma- tografisch nachzuweisen ist. Nach Neutralwaschen der organischen Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in 50 ml Aceton gelöst, dann werden 2,4 g fein gepulvertes Kaliumcarbonat5.4 g of (-) - l-ethoxymethyl-l, 4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid / cinchonidine salt are dissolved in 60 ml of chloroform dissolved and the solution was stirred vigorously with 40 ml of 0.2N hydrochloric acid solution while cooling with ice, pH2 being adjusted by dropwise addition of 2N hydrochloric acid solution. After phase separation, the organic phase is washed 3-4 times with hydrochloric acid solution of pH2 until cinchonidine can no longer be detected by thin-layer chromatography. After the organic phase has been washed neutral, it is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The remaining oil is dissolved in 50 ml of acetone, then 2.4 g of finely powdered potassium carbonate
1 ml Ethyliodid und eine Spatelspitze [18]-Krone-6 zugegeben und das Gemisch o 5-6 h bei 50 C gerührt. Es wird vom Feststoff abgesaugt, das Filtrat eingeengt der Rückstand in Diehlormethan aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und wieder eingeengt. Der ölige Rückstand wird unter Kühlung mit 25 ml konzentrierter Ameisensäure versetzt und das Ge¬ misch dann so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist (ca. 15 - 20 Minuten). Die Ameisensäure wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Di¬ ehlormethan gelöst, die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüt¬ telt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum wieder eingeengt. Der Rück¬ stand wird schließlich aus EthanoT in der Kälte kristallisiert, dann abgesaugt mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,2 g der TitelVerbin¬ dung vom Schmp. 158 C und [α] = -18,05 (c = 0,41, Ethanol).1 ml of ethyl iodide and a spatula tip [18] -krone-6 were added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5-6 h. The solid is filtered off with suction, the filtrate is concentrated, the residue is taken up in diehlormethane, the solution is washed with water, then dried over sodium sulfate and concentrated again. 25 ml of concentrated formic acid are added to the oily residue with cooling and the mixture is then stirred until a clear solution has formed (about 15-20 minutes). The formic acid is distilled off in vacuo, the residue is dissolved in dichloromethane, the solution is shaken out with sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated again in vacuo. The residue is finally crystallized from EthanoT in the cold, then suction filtered, washed with cold ethanol and dried. 2.2 g of the title compound of mp 158 ° C. and [α] = -18.05 (c = 0.41, ethanol) are obtained.
2. (-)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl -pyr din-3,5-dicarbon- säure-3-ethyl-5-methylester2. (-) - 4- (2,3-dichlorophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyr din-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5-methyl ester
2 g (+)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-meth- oxycarbonyl-pyridin-3-carbonsäure werden in 30 ml Aceton gelöst und mit 1,4 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat, 0,6 ml Ethyljodid und 50 mg [18]Krone-6 ver- o setzt. Das Gemisch wir 6 Stunden bei 50 C gerührt, dann wird vom Feststoff a gesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in Diehlormethan aufgenomme Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und wied eingeengt. Der ölige Rückstand wird unter Kühlung mit 20 ml konzentrierter Ameisensäure versetzt; das Gemisch wird anschließend so lange gerührt, bis e klare Lösung entstanden ist (ca. 15 - 20 Minuten). Die Ameisensäure wird im kuum abdestilliert, der Rückstand in Diehlormethan gelöst, die Lösung mit Na triumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet u im Vakuum wieder eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform / Ethanol 95:5 als Eluens chromatographiert. Die chromatographisc reinen Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand wird mit Diisopropyl- ether angerieben. Es wird abgesaugt, mit kaltem Diisopropylether gewaschen u o getrocknet. Man erhält 1,4 g der TitelVerbindung vom Schmp. 144 -145 C und -7,2° (c=l, Methanol). 2 g (+) - 4- (2,3-dichlorophenyl) -l-ethoxymethyl-l, 4-dihydro-2,6-dimethyl-5-meth-oxycarbonyl-pyridine-3-carboxylic acid are dissolved in 30 ml of acetone and mixed with 1.4 g finely powdered potassium carbonate, 0.6 ml ethyl iodide and 50 mg [18] Krone-6 o sets. The mixture is stirred at 50 ° C. for 6 hours, then the solid a is sucked in, the filtrate is concentrated and the residue is taken up in diehlormethane. The solution is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated again. 20 ml of concentrated formic acid are added to the oily residue with cooling; the mixture is then stirred until a clear solution has formed (approx. 15-20 minutes). The formic acid is distilled off in vacuo, the residue is dissolved in diehlormethane, the solution is extracted with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated again in vacuo. The residue is chromatographed on a silica gel column using chloroform / ethanol 95: 5 as the eluent. The chromatographically pure fractions are evaporated and the residue is triturated with diisopropyl ether. It is filtered off, washed with cold diisopropyl ether and dried. 1.4 g of the title compound of mp 144-145 C and -7.2 ° (c = 1, methanol).
AusgangsverbindungenOutput connections
A. (+)-!, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl )-pyridin-3,5-dicarbonsäure- • 3-methyl -5-(3-brompropyl )-esterA. (+) - !, -Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid • 3-methyl -5- (3-bromopropyl) ester
36 g (-)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro- phenyl)-pyridin-3-carbonsäüre/Cinchonidinsalz werden in 250 ml Chloroform ge¬ löst, mit 260 ml 0,2 N Salzsäurelösung versetzt und kräftig gerührt. Durch Zu¬ gabe von 2N Salzsäurelösung wird pH 2 eingestellt, dann werden die Phasen ge¬ trennt.0 Die organische Phase wird insgesamt viermal mit Salzsäurelösung von pH 2 und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge¬ engt. Der ölige Rückstand wird in 200 mT Aceton gelöst. Anschließend werden 16 g feingepulvertes Kaliumcarbonat, 80 ml 1,3-Dibrompropan und 0,5 g [18]-Kro ne-6 zugegeben. Das Gemisch wird 16 h kräftig bei Raumtemperatur gerührt, dann wird abgesaugt und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen. Das Aceton wird am Rotationsverdampfer bei schwachem Vakuum abgezogen und das überschüssige 1,3- Dibro propan bei 0,02 mbar abdestil ie-rt. Der ölige Rückstand wird unter Eis¬ kühlung mit 160 ml konzentrierter Ameisensäure übergössen; dann wird bei Raum¬ temperatur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist (ca. 15 Min.). Die Ameisensäure wird im Vakuum abdestilliert. Nach zweimaliger Zuga be und Abdestillieren von je 50 ml Toluol wird -der Rückstand in Diehlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgerührt (pH 8,5) Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der öli ge Rückstand wird dann aus Methanol in der Kälte kristallisiert. Man erhält o 22 o 18,9 g der TitelVerbindung vom Schmp.: 112-114 C und [α] = +13,8 (c =36 g (-) - l-ethoxymethyl-l, 4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid / cinchonidine salt are ge in 250 ml of chloroform dissolves, mixed with 260 ml of 0.2 N hydrochloric acid solution and stirred vigorously. PH 2 is adjusted by adding 2N hydrochloric acid solution, then the phases are separated. 0 The organic phase is washed four times with hydrochloric acid solution of pH 2 and then with water, dried and concentrated einge¬ over sodium sulfate. The oily residue is dissolved in 200 mT acetone. 16 g of finely powdered potassium carbonate, 80 ml of 1,3-dibromopropane and 0.5 g of [18] crown-6 are then added. The mixture is stirred vigorously at room temperature for 16 h, then the product is filtered off with suction and the filter cake is washed with acetone. The acetone is removed on a rotary evaporator under a weak vacuum and the excess 1,3-dibro propane is distilled off at 0.02 mbar. 160 ml of concentrated formic acid are poured over the oily residue while cooling with ice; then the mixture is stirred at room temperature until a clear solution has formed (about 15 minutes). The formic acid is distilled off in vacuo. After adding twice and distilling off 50 ml each of toluene, the residue is dissolved in diehlormethane. The solution is stirred with sodium hydrogen carbonate solution (pH 8.5). The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. The oily residue is then crystallized from methanol in the cold. This gives o 22 o 18.9 g of the title compound of mp: 112-114 C and [α] = +13.8 (c =
1, Methanol).1, methanol).
B. (-)-l-Ethoxymethy1-1,4-dihydro-5-methoxycarbony1-2,6-di ethyl-4-(3-nitro¬ phenyl)-pyridin-3-carbonsäure/CinchonidinsalzB. (-) - l-Ethoxymethy1-1,4-dihydro-5-methoxycarbony1-2,6-di ethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid / cinchonidine salt
229,7 g (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure und 173,2 g Cinchonidin v/erden in 2,4 1 Ethanol in der Hitze gelöst. Bei langsamer Abkühlung kr stallisiert die Titel- verbindung aus und wird nach 2-tägigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt un mit Ethanol gewaschen. Nach zweimaligem Umkristallisi ren aus Ethanol erhält o 22 o man 148 g der TitelVerbindung vom Schmp. 185-185,5 C und [ ] = -63,4 (cGround 229.7 g (±) -1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid and 173.2 g cinchonidine dissolved in 2.4 l of ethanol while hot. With slow cooling, the title compound crystallizes out and, after standing for 2 days, is filtered off with suction and washed with ethanol. After two recrystallizations from ethanol o 22 o 148 g of the title compound of mp 185-185.5 C and [] = -63.4 (c
= 1, Chloroform). Durch Aufarbeiten der Mutterlauge aus der 1. Kr stallisati kann das entsprechende (+)*Enantiomere erhalten werden.= 1, chloroform). The corresponding (+) * enantiomer can be obtained by working up the mother liquor from the 1st crystal.
C. (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-ni- trophenyl)-pyridin-3-carbonsäureC. (±) -1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid
a) 195,5 g (±)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-6romethyl)-ester werden in 900 ml Di thylformamid gelöst und mit 40,6 g gepulvertem Natriu cyanid und 0,5 g Tetra tylammoniumcyanid versetzt. Das Gemisch wird 26 h bei Raumtemperatur gerührt wobei nach ca. 4 h ein dicker Niederschlag ausfällt, dann werden 200 ml 2N N tr umhydroxid-Lösung zugetropft und 5 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Da Gemisch wird in 4,5 1 Wasser eingerührt und unter Kühlung und starkem Rühren mit 2N Salzsäurelösung bis pH 2,5 tropfenweise versetzt. Das dabei ausgefall .Produkt wird scharf abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, über Nacht luft trocknet und dann in 400 ml Ethanol auf dem Dampfbad erhitzt (keine Lösung). wird 12 h bei Raumtemperatur stehengelassen, dann gekühlt, abgesaugt und ge- o trocknet. Man erhält 142 g der Titelverbindung vom Schmp. 176 -176,5 C (Zersa) 195.5 g (±) -l-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- (2nd -6romethyl) esters are dissolved in 900 ml of diethyl formamide and mixed with 40.6 g of powdered sodium cyanide and 0.5 g of tetraammonium cyanide. The mixture is stirred at room temperature for 26 h, a thick precipitate precipitating out after about 4 h, then 200 ml of 2N N tr umhydroxid solution are added dropwise and stirring is continued for 5 h at room temperature. The mixture is stirred into 4.5 l of water and 2N hydrochloric acid solution up to pH 2.5 is added dropwise with cooling and vigorous stirring. The precipitated product is suctioned off, washed neutral with water, air dried overnight and then heated in 400 ml ethanol on a steam bath (no solution). is left to stand at room temperature for 12 h, then cooled, suction filtered and dried. 142 g of the title compound of mp 176-176.5 C (dec
b) 5 g (±)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-py- ridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-ester werden in 35 ml Dime¬ thylformamid gelöst, 3,55 g (20 mMol) 4-Toluolsulfinsäure-Natrium-Salz und o 0,1 g Benzyltriethylammomumchlorid zugesetzt und 20 h bei 20 C gerührt. Man o o gibt 11 ml 2N Natronlauge zu, rührt 5 h bei 20 C, weitere 3 h bei 80.C und gießt nach Abkühlung auf 120 ml Eiswasser. Nach Zugabe von Essigsäure bis pH 3,8 wird 3 h im Eisbad gerührt, vom ausgefallenen Feststoff filtriert, mib) 5 g (±) -l-ethoxymethyl-l, 4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- (2nd -bromethyl) esters are dissolved in 35 ml of dimethyl formamide, 3.55 g (20 mmol) of 4-toluenesulfinic acid sodium salt and 0.1 g of benzyltriethylammomum chloride are added and the mixture is stirred at 20 ° C. for 20 h. 11 ml of 2N sodium hydroxide solution are added, the mixture is stirred at 20 ° C. for 5 hours, at 80 ° C. for a further 3 hours and, after cooling, is poured onto 120 ml of ice water. After adding acetic acid to pH 3.8, the mixture is stirred in an ice bath for 3 h, filtered from the precipitated solid, mi
Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in 10 ml Ethano ausgekocht, abgekühlt, filtriert und getrocknet. Man erhält 3,31 g der Titel o Verbindung vom Schmp. 176 - 176,5 C (Zers.). D. , (±)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-n trophenyl)-pyri- diπ-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-esterWashed and dried water until neutral. The crude product is boiled in 10 ml of ethano, cooled, filtered and dried. 3.31 g of the title o compound of mp 176-176.5 C (decomp.) Are obtained. D., (±) -l-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-n trophenyl) pyridiπ-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- (2nd -bromethyl) ester
10,65 g einer 80 %igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl werden in o 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgeschl mmt. Bei -5 bis -7 C wird unter10.65 g of an 80% suspension of sodium hydride in paraffin oil are slurried in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran. At -5 to -7 C is below
Rühren eine Lösung von 120 g (±)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4'-(3-nitrophe- nyl)-pyridin-3,5-d carbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-ester und 28,4 g Chlo methylethylether in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam innerhalb von o 4 h zugetropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei 0 C werden nacheinanderStir a solution of 120 g (±) -l, 4-dihydro-2,6-dimethyl-4 ' - (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-d carboxylic acid-3-methyl-5- (2nd -bromethyl) ester and 28.4 g of Chlo methyl ethyl ether in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran were slowly added dropwise within 4 h. After stirring for a further hour at 0 ° C, one after the other
600 ml Toluol und 210 ml Wasser zugegeben. Die Phasen werden getrennt, die or ganische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Nacht getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 390 ml warmem Ethanol gelöst, dann wird unte o Rühren abgekühlt. Dabei kristallisiert das Produkt aus. Es wird auf 0 C ge¬ kühlt, abgesaugt, mit eiskaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält o 98,5 g der TitelVerbindung vom Schmp. 72,5 - 74 C.600 ml of toluene and 210 ml of water were added. The phases are separated, the organic phase is washed with water, dried overnight and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 390 ml of warm ethanol, then the mixture is cooled with stirring. The product crystallizes out. It is cooled to 0 C, suction filtered, washed with ice-cold ethanol and dried. 98.5 g of the title compound of mp 72.5-74 C. are obtained.
E. (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-methylester-5-(2-bromethyl)-esterE. (±) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (2-bromethyl) ester
494 g 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessigsäure-(2-bromethyl)-ester und 173,5 g494 g of 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid (2-bromethyl) ester and 173.5 g
3-Aminocrotonsäuremethylester werden unter Rühren und unter einer Stickstoff- o atmosphäre in 1750 ml Isopropanol bei 75-80 C gelöst. Das Gemisch wird danach sehr langsam im Heizbad abgekühlt. Nach Animpfen mit der TitelVerbindung wird3-aminocrotonic acid methyl ester are dissolved in 1750 ml of isopropanol at 75-80 ° C. with stirring and under a nitrogen or atmosphere. The mixture is then cooled very slowly in the heating bath. After seeding with the title connection
16 h bei Raumtemperatur gerührt, dann gekühlt, abgesaugt, mit eiskaltem Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 481 g der TitelVerbindung vom Schmp. 139 o 141 C.Stirred for 16 h at room temperature, then cooled, suction filtered, washed with ice-cold ether and dried. 481 g of the title compound of mp 139 or 141 C. are obtained.
F. 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessigsäure-(2-bromethyl)-esterF. 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid (2-bromethyl) ester
405 g Acetessigsäure-2-bromethylester werden in 1500 ml Isopropanol gelöst.405 g of 2-bromoethyl acetoacetate are dissolved in 1500 ml of isopropanol.
Unter Rühren werden 293 g 3-Nitrobenzäldehyd, 4,6 g Essigsäure und 6,8 g Pipe o ridin zugegeben. Das Gemisch wird bei 40 C so lange gerührt bis eine klare Lö sung entstanden ist. Man läßt langsam abkühlen, impft mit einigen Kristallen der Titelverbindung an und rührt bei Raumtemperatur 48 h lang, dann wird ge- o kühlt, abgesaugt, mit kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50 C ge- o trocknet. Man erhält 495 g der TitelVerbindung vom Schmp. 94,5 - 95,5 C. G. Acetessigsäure-2-bromethylester293 g of 3-nitrobenzaldehyde, 4.6 g of acetic acid and 6.8 g of pipe oridine are added with stirring. The mixture is stirred at 40 C until a clear solution is obtained. The mixture is allowed to cool slowly, inoculated with a few crystals of the title compound and stirred at room temperature for 48 hours, then the mixture is cooled, suction filtered, washed with cold isopropanol and dried in vacuo at 50 ° C. 495 g of the title compound of mp 94.5-95.5 C. are obtained. G. 2-Bromoethyl Acetoacetate
250 g 2-Bromethanol werden in 1,3 1 Diehlormethan gelöst und,mit 1,2 g 4-Dim • thylaminopy'ridin versetzt. Unter kräftigem Rühren werden 400 ml einer 50%ige Diketenlösung in Aceton so zugetropft, daß das Lösungsmittel mäßig siedet. N dem Zutropfen wird noch 1 h bei Siedetemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer im kuum wird der Rückstand destilliert. Man erhält 402 g der TitelVerbindung mi o , Kp. 80 - 83 C/0,04 mbar.250 g of 2-bromoethanol are dissolved in 1,3 1 Diehlormethan and ridin mixed with 1.2 g of 4-Dim • thylaminopy '. With vigorous stirring, 400 ml of a 50% diketene solution in acetone are added dropwise so that the solvent boils moderately. After the dropwise addition, the mixture is stirred at boiling temperature for 1 h and then left to stand overnight. After evaporation of the solvent on a rotary evaporator in vacuo, the residue is distilled. 402 g of the title compound mi o, bp 80-83 C / 0.04 mbar are obtained.
H. (+)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl -5-met oxycarbonyl -pyridin-3-carbonsäureH. (+) - 4- (2,3-dichlorophenyl) -l-ethoxymethyl-l, 4-dihydro-2,6-dimethyl -5-met oxycarbonyl-pyridine-3-carboxylic acid
9,5 g (±) -4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxy-methyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl -9.5 g (±) -4- (2,3-dichlorophenyl) -l-ethoxy-methyl-l, 4-dihydro-2,6-dimethyl -
5-methoxycarbonyl-pyridin-3-carbonsäure und 6,75 g Cinchonidin werden in 505-methoxycarbonyl-pyridine-3-carboxylic acid and 6.75 g cinchonidine are in 50
Methanol in der Siedehitze gelöst; die heiße Lösung wird filtriert und dann o " gekühlt. Nach Animpfen wird mehrere Tage bei 0 - 4 C stehengelassen, dann wi abgesaugt, mit kaltem Methanol gewaschen und nochmals aus Methanol u kristal siert. Man erhält 4,85 g des Cinchonidinsalzes der Titelverbindung vom Schmp o 176 - 178 C. Das Salz wird in 60 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 30 mlMethanol dissolved in boiling heat; the hot solution is filtered and then cooled. After inoculation, the mixture is left to stand at 0-4 C for several days, then suction filtered, washed with cold methanol and crystallized again from methanol. 4.85 g of the cinchonidine salt of the title compound of Mp o 176 - 178 C. The salt is dissolved in 60 ml of chloroform, after adding 30 ml
Wasser wird unter kräftigem Rühren durch Zugabe von 2N Salzsäurelösung in de wäßrigen Phase ein pH von 2 eingestellt. Nach Phasentrennung wird die organi sche Phase noch 4 mal mit 0,01N Salzsäure und 1 mal mit Wasser, gewaschen, üb Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende kristalline Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 3,1 g der Ti telverbindung vom Schmp. 129 - 131 . Water is adjusted to a pH of 2 with vigorous stirring by adding 2N hydrochloric acid solution in the aqueous phase. After phase separation, the organic phase is washed 4 times with 0.01N hydrochloric acid and 1 time with water, dried over sodium sulfate and then evaporated in vacuo. The remaining crystalline residue is dried in a high vacuum. 3.1 g of the titanium compound of mp 129-131 are obtained.
I. (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5- methoxycarbonyl -pyridin-3-carbonsäureI. (±) -4- (2,3-dichlorophenyl) -l-ethoxymethyl-l, 4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-pyridine-3-carboxylic acid
Analog Beispiel C werden aus 14,25 g 4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxymethyl-l, dihydro-2,6-dimethyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-bromethyl ) -5-methylester, 2,8 g gepulvertem Natriumcyanid und einer Spatelspitze Tetrabutylammon u cya in 60 ml Dimethylformamid nach Zugabe von 30 ml 2N Natronlauge und identisch o Aufarbeitung 9,5 g der Titelverbindung vom Schmp. 156 - 157 C (aus Ethanol) halten. J. (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-py¬ ridin- ,5-dicarbonsäure-3-(2-bromethyl)-5-methylesterAnalogously to Example C, 14.25 g of 4- (2,3-dichlorophenyl) -l-ethoxymethyl-1, dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3- (2-bromethyl) -5 -methyl ester, 2.8 g powdered sodium cyanide and a spatula tip tetrabutylammon u cya in 60 ml dimethylformamide after addition of 30 ml 2N sodium hydroxide solution and identical o processing 9.5 g of the title compound with mp. 156-157 C (from ethanol). J. (±) -4- (2,3-dichlorophenyl) -l-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-, 5-dicarboxylic acid-3- (2-bromethyl) -5 -methyl ester
Analog Beispiel D werden aus 19,1 g C±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l,4-dihydro-Analogously to Example D, 19.1 g of C ±) -4- (2,3-dichlorophenyl) -l, 4-dihydro-
2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-bromethyl)-5-methylester, 1,64 g2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2-bromoethyl) -5-methyl ester, 1.64 g
Natriumhydrid (80 % in Paraffinöl), 4,75 g Chlormethyl-ethylether und 2 malSodium hydride (80% in paraffin oil), 4.75 g chloromethyl ethyl ether and 2 times
50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 14,3 g der Titelverbindung vom Schmp. 104 o 106 C (aus Methanol) erhalten.50 ml of anhydrous tetrahydrofuran 14.3 g of the title compound of mp 104 o 106 C (from methanol).
K. (±)-4-(2,3-DichlorphenyT)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicar- bonsäure-3-(2-bromethyl)-5-methylesterK. (±) -4- (2,3-dichlorophenyT) -1, 4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2-bromethyl) -5-methyl ester
50 g 2,3-Dichlorbenzaldehyd und 60 g Acetessigsäure-2-bromethylester werden i 400 ml Diehlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 0,83 ml Eisessig, 1,4 ml Pip ridin und 30 g wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. Das Gemisch wird 4 Tage b Raumtemperatur gerührt, wobei nach 2 Tagen nochmals 20 g wasserfreies Natrium sulfat zugesetzt werden. Nach dem Absaugen wird die Lösung mit Wasser, 0,1N Salzsäure, verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder Wasser gewa¬ schen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestiliieren des Lösungs¬ mittels im Vakuum wird der ölige Rückstand in 600 ml Tetrahydrofuran gelöst u die Lösung mit 33 g 3-Aminocrotonsäuremethylester versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt, nach dem Abkühlen wird das Lö sungsmittel im Vakuum' abdestiliiert, der Rückstand in Diehlormethan gelöst un die Lösung mit 0,01N Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natri umsulfat wird wieder eingeengt. Der te lkristalline Rückstand wird mit 150 ml50 g of 2,3-dichlorobenzaldehyde and 60 g of 2-bromoethyl acetoacetate are dissolved in 400 ml of diehlormethane. The solution is mixed with 0.83 ml of glacial acetic acid, 1.4 ml of pipeline and 30 g of anhydrous sodium sulfate. The mixture is stirred for 4 days at room temperature, with another 20 g of anhydrous sodium sulfate being added after 2 days. After suction filtration, the solution is washed with water, 0.1N hydrochloric acid, dilute sodium hydrogen carbonate solution and water again and dried over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off in vacuo, the oily residue is dissolved in 600 ml of tetrahydrofuran and the solution is mixed with 33 g of methyl 3-aminocrotonic acid. The mixture is heated to boiling for 24 hours under nitrogen, after cooling, the solvents Lö is distilled off in vacuo ', the residue is dissolved in the solution un Diehlormethan washed with 0.01N hydrochloric acid and water. After drying over sodium sulfate, the mixture is concentrated again. The te oil crystalline residue with 150 ml
2-Propanol versetzt, gekühlt und abgesaugt. Nach Umkristallisation aus 2-Pro- o panol erhält man 79 g der Titelverbindung vom Schmp. 180 - 182 C. 2-propanol added, cooled and suction filtered. After recrystallization from 2-propanol, 79 g of the title compound of mp 180-182 C. are obtained.

Claims

Patentansprüche Claims
Enantiomer reine oder als Racemat vorliegende Verb ndungen der FormelEnantiomerically pure compounds or compounds of the formula present as a racemate
worin wherein
Rl Methyl, Ethyl, Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,Rl is methyl, ethyl, isobutyl or isopropyl,
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl -, 2-Nitrophenyl 3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-) , 2-Trifluormethylph nyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet undAr is 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, benzoxdiazolyl (4-benzofurazanyl), 2-trifluoromethylphenyl, 2,3-methylenedioxyphenyl or 2 -Difluormethoxyphenylrest means and
SG eine Schutzgruppe darstellt, und ihre Salze, wobei Rl nicht die Bedeutung Methyl hat wenn Ar einen 3-Nitr phenylrest und SG einen Ethoxymethylrest darstellt.SG represents a protective group, and their salts, where Rl is not methyl when Ar is a 3-nitr phenyl radical and SG is an ethoxymethyl radical.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel ZW nach Anspruch worin2. A process for the preparation of the compounds of formula ZW according to claim wherein
Rl Methyl, Ethyl, Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,Rl is methyl, ethyl, isobutyl or isopropyl,
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl 3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-) , 2-Trifluormethylph nyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet undAr is a 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, benzoxdiazolyl (4-benzofurazanyl), 2-trifluoromethylphenyl, 2,3-methylenedioxyphenyl or 2 -Difluormethoxyphenylrest means and
SG eine Schutzgruppe darstellt, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in Haloethylester der Formel I die Schutzgruppe SG einführt, in dem so erhaltenen, N-geschützten Haloethyl ester der Formel IISG represents a protective group, and their salts, characterized in that in haloethyl ester of the formula I introduces the protective group SG in the N-protected haloethyl ester of the formula II thus obtained
Hai gegen ein als Akzeptor (= A) fungierendes Nucleophil austauscht, aus dem erhaltenen Akzeptorethylester der Formel IIIReplace shark with a nucleophile functioning as acceptor (= A), from the resulting acceptor ethyl ester of formula III
unter basischen Bedingungen den Akzeptorethylrest abspaltet und gewünschten- falls das so erhaltene Racemat der Verbindung ZW in die Enantiomeren spaltet und/oder gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt. cleaves off the acceptorethyl radical under basic conditions and, if desired, cleaves the racemate of the compound ZW thus obtained into the enantiomers and / or, if desired, subsequently converts it into the salts.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Hai ein Bromato ist.3. The method according to claim 2, characterized in that shark is a bromato.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgrupp eine AI koxymethyl- oder Benzyloxymethylgruppe ist.4. The method according to claim 2, characterized in that the protective group is an AI koxymethyl or benzyloxymethyl group.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Akzeptor ei Cyangruppe oder eine substituierte Sulfonylgruppe ist.5. The method according to claim 2, characterized in that the acceptor is egg cyano group or a substituted sulfonyl group.
6. Verfahren zur weiteren Umsetzung der Verbindungen der Formel ZW nach A spruch 1, worin6. A process for the further implementation of the compounds of formula ZW according to A claim 1, wherein
Rl Methyl, Ethyl, Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,Rl is methyl, ethyl, isobutyl or isopropyl,
Ar einen 2-Chlorphenyl -, 3-Chlorphenyl -, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl 3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-) , 2-Trifluormethylp nyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl - oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeute undAr is a 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, benzoxdiazolyl (4-benzofurazanyl), 2-trifluoromethylp nyl, 2,3-methylenedioxyphenyl or 2 -Difluoromethoxyphenylrest mean and
SG eine Schutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man' enantiomer reine Verbindungen der Formel ZWSG represents a protective group, characterized in that ' enantiomerically pure compounds of the formula ZW
Verbindungen der Formel IVCompounds of formula IV
Y-(CH2) -Z (IV) nY- (CH 2 ) -Z (IV) n
worinwherein
Y ein Halogenatom darstellt, n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet undY represents a halogen atom, n represents the number 1, 2 or 3 and
Z ein Wasserstoffatom (= H) oder außerdem (wenn n = 2 oder 3 ist) Y dar¬ stellt, umsetzt und anschließend die Schutzgruppe SG unter sauren Bedingungen abspal tet, und gegebenenfalls danach (falls Z Y darstellt) den erhaltenen Halogena kylester der Formel VZ represents a hydrogen atom (= H) or, in addition (if n = 2 or 3), Y is reacted and then the protective group SG is split off under acidic conditions, and if appropriate thereafter (if Z represents Y) the haloalkyl ester of the formula V obtained
worin n 2, oder 3 bedeutet mit Aminen der F.ormel VI umsetzt where n denotes 2 or 3 with amines of the formula VI
worin wherein
R2 Methyl undR2 methyl and
R3 Benzyl bedeutet oderR3 is benzyl or
R2 und R3 gemeinsam und mit dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom Sauer¬ stoff oder Schwefel enthalten kann.R2 and R3 together and with the nitrogen atom, to which both are bound, form a 5- to 7-membered ring which can contain oxygen or sulfur as a further heteroatom.
7. Verfahren zur weiteren Umsetzung der Verbindungen der Formel ZW nach Anspruch 1, worin7. A method for further reacting the compounds of formula ZW according to claim 1, wherein
Rl Methyl , Ethyl , Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,Rl is methyl, ethyl, isobutyl or isopropyl,
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl , 3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-) , 2-Trifluormethylphe¬ nyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet undAr is a 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, benzoxdiazolyl (4-benzofurazanyl), 2-trifluoromethylphenyl, 2,3-methylenedioxyphenyl or 2-difluoromethoxyphenyl radical and
SG eine Schutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man enantiomer reine Verbindungen der Formel ZW miSG represents a protective group, characterized in that enantiomerically pure compounds of the formula ZW mi
Verbindungen der Formel IVCompounds of formula IV
Y-(CH2) -Z (IV) n worinY- (CH 2 ) -Z (IV) n wherein
Y ein Halogenatom darstellt, n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet und Z • ein Wasserstoffatom (= H) darstellt, umsetzt und anschließend die Schutzgruppe SG unter sauren Bedingungen abspal¬ tet.Y represents a halogen atom, n represents the number 1, 2 or 3 and Z • represents a hydrogen atom (= H), and then the protective group SG is split off under acidic conditions.
8. Verfahren zur weiteren Umsetzung der Verbindungen der Formel ZW nach Anspruch 1, worin8. A method for further reaction of the compounds of formula ZW according to claim 1, wherein
Rl Methyl , Ethyl , Isobutyl oder Isopropyl bedeutet, Αr einen 2-Chlorphenyl -, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl 3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-) , 2-Trifluormethylph nyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet undRl is methyl, ethyl, isobutyl or isopropyl, Einenr a 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, benzoxdiazolyl (4-benzofurazanyl), 2-trifluoromethylphenyl, 2,3-methylenedioxyphenyl or 2 -Difluormethoxyphenylrest means and
SG ' eine Schutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man enantiomer reine Verbindungen der Formel ZWSG 'represents a protective group, characterized in that enantiomerically pure compounds of the formula ZW
Verbindungen der Formel IVCompounds of formula IV
Y-(CH2) -Z (IV) nY- (CH 2 ) -Z (IV) n
worinwherein
Y ein Halogenatom darstellt, n die Zahl 2 oder 3 bedeutet undY represents a halogen atom, n represents the number 2 or 3 and
Z Y darstellt, umsetzt, anschließend die Schutzgruppe SG unter sauren Bedingungen abspaltet, und danach den erhaltenen Haiogenalkylester der Formel VZ represents Y, reacted, then the protective group SG is split off under acidic conditions, and then the resulting haiogen alkyl ester of the formula V
mit Aminen der Formel VI umsetzt reacted with amines of the formula VI
worin wherein
R2 Methyl undR2 methyl and
R3 Benzyl bedeutet oderR3 is benzyl or
R2 und R3 gemeinsam und mit dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom Sauer stoff oder Schwefel enthalten kann. R2 and R3 together and with the nitrogen atom, to which both are bound, form a 5- to 7-membered ring which may contain oxygen or sulfur as a further heteroatom.
9. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe SG mit wasserfreier Ameisensäure abgespalten wird.9. The method according to claim 6 or 7 or 8, characterized in that the protective group SG is split off with anhydrous formic acid.
10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß nach diesem Verfah ren eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe10. The method according to claim 6, characterized in that after this process ren a compound selected from the group
(+)-1, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-ethyl-5-methylester,(+) - 1, -Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5-methyl ester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-ethyl-5-methylester,(-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5-methyl ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl-5-methylester oder(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5-methyl ester or
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl-5-methylester,(-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5-methyl ester,
(+)-1,.4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2,3-(methylendioxy)-phenyl] -pyridin-3,5-dicar- bonsäure-3-ethyl -5-methylester,(+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2,3- (methylenedioxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl -5-methyl ester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2,3-(methylendioxy)-phenyl] -pyridin-3,5-dicar- bonsäure-3-ethyl-5-methylester,(-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [2,3- (methylenedioxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5-methyl ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-benzofurazanyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- isopropyl-5-methylester,(+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (4-benzofurazanyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-isopropyl-5-methyl ester,
(-)-1, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-benzofurazanyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- isopropyl-5-methylester,(-) - 1, -Dihydro-2,6-dimethyl-4- (4-benzofurazanyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-isopropyl-5-methyl ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-iso propyl -5-methylester,(+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-isopropyl -5-methyl ester,
(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-iso propyl-5-methylester,(-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-isopropyl-5-methyl ester,
(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-iso propyl -5-methylester,(-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-isopropyl -5-methyl ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me- thyl-5- [3-(benzylmethylamino)-propyl] -ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me- thyl -5-[2-(benzylmethylamino)-ethyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-ni rophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me- thyl-5-[2-(4-morpholino)-ethyl] -ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl -5-[2-(1-piperidino)-ethyl]-ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl -5-[2-(l-pyrrolidino)-ethyl] -ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-d carbonsäure-3-m th 1-5-[3-(4-morpholino)-propyl] -ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-di ethyl -4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[3-(l-piperidino)-propyl] -ester, (+)-1,4-Di ydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridιn-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[3-(1-pyrrolidino)-propyl]-ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -py ri din -3, 5-di carbon säure-3 -m thyl-5- [3-(benzylmethylamino)-propyl] -ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5- [2-(benzylmethylamino)-ethyl] -ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyπ*din-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl -5- [2-(4-morpholino)-ethyl]-ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl -pyri din -3, 5-di carbonsäure -3 -m thyl-5-[2-(l-piperidino)-ethyl] -ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3me hyl-5-[2-(1-pyrrolidino)-ethyl] -ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m th 1-5- [3-(4-morphol ino)-propyl] -ester, (-) -l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl •pyri di n-3 , 5-di carbonsäure-3-m thyl-5-[3-(l-piperidino)-propyl] -ester und (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl -pyri di n-3 , 5-di carbonsäure-3-m thy1-5- [3-(1-pyrrolidino)-propyl]-ester hergestellt wird. (+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [3- (benzylmethylamino) propyl] ester , (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenylpyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl) -5- [2- (benzylmethylamino) ethyl] - ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl -4- (3-ni-rophenyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [2- (4-morpholino) -ethyl] -ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl -4- (3-nitrophenyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl) -5- [2- (1- piperidino) ethyl] ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl -4- (3-nitrophenyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl) -5- [2- ( l-pyrrolidino) ethyl] ester, (+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4- (3-nitrophenyl-pyridine-3,5-d carboxylic acid-3-methyl 1-5- [3- (4-morpholino) propyl ] ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-diethyl -4- (3-nitrophenyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [3- (l-piperidino ) -propyl] -ester, (+) - 1,4-di ydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl-pyridιn-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [3- ( 1-pyrrolidino) propyl] ester (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl-pyrin din -3, 5-di-carbonic acid-3-methyl th-5 - [3- (benzylmethylamino) propyl] ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenylpyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5 - [2- (benzylmethylamino) ethyl] ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl-pyπ * din-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl) -5- [2- (4-morpholino) ethyl] ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl -4- (3-nitrophenyl-pyridine, -3, 5-di carboxylic acid - 3 -methyl-5- [2- (l-piperidino) ethyl] ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl -4- (3-nitrophenyl-pyridine-3,5- dicarboxylic acid 3-methyl-5- [2- (1-pyrrolidino) ethyl] ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6 -dimethyl-4- (3-nitrophenyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl 1-5- [3- (4-morphol ino) propyl] ester, (-) -l, 4-dihydro -2,6-dimethyl -4- (3-nitrophenyl • pyri di n-3, 5-di carboxylic acid-3-methyl-5- [3- (l-piperidino) propyl] ester and (-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl-pyri di n-3, 5-di carboxylic acid-3-m thy1-5- [3- (1-pyrrolidino) propyl] ester will be produced.
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