DE4041814A1 - Verfahren zur herstellung von dihydrophyridincarbonsaeuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von dihydrophyridincarbonsaeurenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridin
carbonsäuren. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Vorprodukte
in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt.
Seit dem Bekanntwerden der Tatsache, daß auf dem Gebiet der Calciumantagonisten
vom Typ der 1,4-Dihydropyridine bei den chiralen Verbindungen das eine Enantiomere
meist eine deutlich stärker ausgeprägte cardiovasculäre Wirkung aufweist
als das andere, ist der Bedarf nach einer geeigneten, stereoselektiven Synthese
bzw. nach einer auch im technischen Maßstab funktionierenden Trennung in die
Enantiomeren ständig gewachsen. Dies zeigt sich an einer Vielzahl von Publikationen
und veröffentlichten Patentanmeldungen, in denen Trennungen bzw. enantioselektive
Synthesen von chiralen 1,4-Dihydropyridincarbonsäurederivaten beschrieben
werden.
Bei D. Enders et al. (Tetrahedron Letters 29, 6437 [1988]) wird eine enantioselektive
Synthese von 1,4-Dihydropyridinen beschrieben, bei der die intermediäre
Kondensation mit einem chiralen Hydrazin zu einem Produkt mit starker An
reicherung (84 bis 98% Reinheit) des einen Enantiomers führt. - B. Lamm und R.
Simonsson (Tetrahedron Letters 30, 6423 [1989]) beschreiben die Trennung von
Felodipin in die Enantiomeren mit Hilfe eines optisch aktiven Alkohols. - Bei
Versuchen, Manidipin (Drugs of the future 15, 311 [1990]) oder auch andere
pharmakologisch interessante 1,4-Dihydropyridine (wie z. B. YM-09730, J. Med.
Chem. 29, 2504 [1986]) in optisch reiner Form zu erhalten, wird auch in jüngster
Zeit noch meist nach der von Shibanuma et al. (Chem. Pharm. Bull. 28, 2809
[1980]) beschriebenen Methode gearbeitet, bei der die als Schlüsselverbindung
geltende Monocarbonsäure aus dem Diester durch Verseifung mit Hilfe von Natrium-
1-dimethylamino-2-propanolat und 2% Wasser hergestellt wird. - Neue Wege zu
entsprechenden Monocarbonsäuren sind in den internationalen Patentanmeldungen
WO88/07524 und WO88/09331 beschrieben.
Überraschenderweise wurde nun ein besonders problemloser und auch im technischen
Maßstab leicht anwendbarer Weg zur Herstellung und Weiterverarbeitung der
bei Shibanuma et al. (siehe oben) beschriebenen, als Schlüssel-Zwischenprodukte geltenden
1,4-Dihydropyridin-monocarbonsäuren gefunden. Gegenstand der Erfindung
ist somit ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridin
monocarbonsäuren der Formel I
worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und entweder
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und entweder
A Wasserstoff und
B einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet, oder
A einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest und
B Wasserstoff bedeutet.
B einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet, oder
A einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest und
B Wasserstoff bedeutet.
Das Verfahren ist in einem ersten Aspekt dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der Formel II
worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol
R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift und die entstandene Säure der Formel III
auf übliche Weise in die Enantiomeren spaltet. In einem weiteren Aspekt ist das
Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß man das nicht gewünschte Enantiomer nach
Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung
hat und X eine Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder
als Ausgangsverbindung II einsetzt.
1-4C-Alkyl steht für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl,
sec.-Butyl und tert.-Butyl. Als 1-4C-Alkylreste R1 sind Isobutyl, Isopropyl und
insbesondere Ethyl und Methyl bevorzugt. Als 1-4C-Alkylreste R2 sind Ethyl und
Methyl bevorzugt. Als 1-4C-Alkylrest R3 ist Ethyl bevorzugt.
Die Verseifung in dem Alkohol R1-OH erfolgt vorteilhafterweise bei einem Ver
dünnungsverhältnis (Verbindung II zu Alkohol) von 1 : 3 bis 1 : 40, vorzugsweise
1 : 10 bis 1 : 20.
Als wäßriges Alkalihydroxid kommen insbesondere 0,3- bis 10-molare, vorzugsweise
0,5- bis 2-molare Natronlauge oder Kalilauge in Frage, wobei - auf die Verbindung
II bezogen - 0,9 bis 1,5 Äquivalente, vorzugsweise 0,95 bis 1,20 Äquivalente,
insbesondere 1,0 Äquivalent Alkalihydroxid eingesetzt werden.
Die Verseifung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C,
insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Alkohols R1-OH.
Die durch die Verseifung entstandene Säure III, die als Racemat vorliegt, kann
mit Hilfe enantiomer reiner, optisch aktiver Basen in üblicher Weise über die
diastereomeren Salze in die Enantiomeren getrennt werden (siehe z. B. Chem.
Pharm. Bull. 28, 2809 [1980]).
Die Veresterung der nicht gewünschten bzw. nicht benötigten optisch reinen Säure
III mit der Verbindung R1-X erfolgt auf eine dem Fachmann an sich vertraute
Weise. Die Abgangsgruppe X der Verbindung R1-X ist eine Gruppe, die bei der
Esterbildung leicht abgespalten wird, beispielsweise ein Halogenatom, wie
Chlor, Brom oder Jod, oder die Alkylsulfatgruppe. Bevorzugt ist X eine Halogen
carbonyloxygruppe, insbesondere die Chlorcarbonyloxygruppe, so daß es sich bei
der Verbindung R1-X um einen Chlorameisensäurealkylester handelt.
Die Umsetzung der Verbindung III mit der Verbindung R1-X erfolgt bevorzugt unter
basischen Bedingungen, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Phasentransfer
katalysators. Als Katalysatoren seien neben Oniumsalzen, wie z. B. Tetrabutyl
ammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, vor allem Kronenether, wie Di
benzo-[18]krone-6, Dicyclohexyl-[18]krone-6 und insbesondere [18]Krone-6
erwähnt.
Als Basen, die wenigstens im molaren Verhältnis, vorzugsweise im Überschuß eingesetzt
werden, kommen anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide (z. B. Natrium-
oder Kaliumhydroxid), oder insbesondere Alkalimetallcarbonate (z. B. Natrium-
oder vorzugsweise Kaliumcarbonat) in Frage. Beim Arbeiten in einem wasserfreien
Lösungsmittel werden die verwendeten Hydroxide bzw. Carbonate vorzugsweise
in feingepulverter Form eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt (je nach Art des Phasentransferkatalysators und der ein
gesetzten Base) in wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln,
oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nicht oder kaum mischbaren
organischen Lösungsmittel. Als Wasser/Lösungsmittelmischungen seien beispielsweise
die Mischungen von Wasser mit Chloroform, Dichlormethan oder Toluol
genannt. Als wasserhaltige oder wasserfreie Lösungsmittel seien beispielsweise
Dichlormethan, Acetonitril oder insbesondere Aceton, Methyl-ethylketon oder
Methyl-isobutylketon genannt.
Die Umsetzung wird (je nach Art der eingesetzten Verbindung R1-X) bei Temperaturen
zwischen 20 und 150°C durchgeführt, wobei beispielsweise bei der Umsetzung
mit Dimethylsulfat Temperaturen zwischen 20 und 60°C, bei der Umsetzung mit
Chlorameisensäuremethylester Temperaturen zwischen 50 und 120°C bevorzugt sind.
Eine Ausgestaltung der Erfindung (Ausgestaltung a) betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren der Formel Ia
worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet und
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet.
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet und
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Racemat der Formel IV
worin R1, R2, R3 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol
R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift, die entstandene racemische Säure
der Formel V
auf übliche Weise in die Enantiomeren der Formel Ia und Ib spaltet,
und das Enantiomer Ib nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die
oben angegebene Bedeutung hat und X eine geeignete Abgangsgruppe oder eine
Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung IV einsetzt.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung (Ausgestaltung b) betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren der Formel
Ib
worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet und
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet.
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet und
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Racemat der Formel IV
worin R1, R2, R3 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol
R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift, die entstandene racemische Säure
der Formel V
auf übliche Weise in die Anantiomeren Ia und Ib spaltet,
und das Enantiomer Ia nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die
oben angegebene Bedeutung hat und X eine geeignete Abgangsgruppe oder eine
Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung IV einsetzt.
Bevorzugte, durch die Verfahren der Ausgestaltungen a und b hergestellte Ver
bindungen sind solche der Formeln Ia bzw. Ib, in denen
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet.
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet.
Besonders bevorzugte, durch die Verfahren der Ausgestaltungen a und b hergestellte
Verbindungen sind solche der Formeln Ia bzw. Ib, in denen
R1 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R2 Methyl bedeutet,
R3 Ethyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl bedeutet.
R2 Methyl bedeutet,
R3 Ethyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl bedeutet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. F. steht für Schmelzpunkt,
h für Stunde(n) und min für Minute(n).
- a) 50 g (0,124 Mol) (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni trophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester werden in 500 ml Methanol nach Zugabe von 136 ml 1N Kalilauge 24 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren von 350 ml Methanol werden 300 ml Wasser zugegeben. Unter Zusatz von 5 g Aktivkohle wird geklärt, zum Filtrat 2N Salzsäure bis pH 3 zugetropft, vom ausgefallenen Feststoff filtriert, mit Wasser chloridfrei gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet (40°C/ Vakuum). Man erhält 44 g (91% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 182-183°C.
- b) Man erhält die Titelverbindung auch, wenn man in Vorschrift 1a) die 1N Kalilauge durch die gleiche Menge 1N Natronlauge ersetzt. Ausbeute: 40 g (83% d. Th.) beiges Pulver. Nach Ausrühren in 300 ml heißem Methanol erhält man 34,4 g (71%) der Titelverbindung vom F. 184-185°C.
- c) Man erhält die Titelverbindung auch, wenn man in Vorschrift 1a) die 1,1 Äquivalente 1N Kalilauge durch 1,3 Äquivalente 4N Kalilauge ersetzt. Ausgehend von 5,15 g Dimethylester erhält man dabei 4,0 g (83% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 177-178°C.
Nach der in Beispiel 1a) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2 g (±)-
1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,-5-dicarbon
säurediethylester in 20 ml Ethanol unter Verwendung von 5,1 ml (1 mMol) 1N Kalilauge
(1,1 Äquivalente) nach 40 h unter Rückfluß und identischer Aufarbeitung
1,4 g (75% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 188-189°C als beiges Kristallpulver.
Nach der in Beispiel 1a) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2 g (4,7
mMol) (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-py-
ridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester in 20 ml Methanol mit 5,2 ml 1N Kalilauge
nach 60 h unter Rückfluß und identischer Aufarbeitung 1,4 g (72% d. Th.) der
Titelverbindung vom F. 168-169°C.
- a) 280 g (0,717 Mol) der nach der Racemattrennung nicht mehr benötigten Säure werden in 3 l Aceton suspendiert; 300 g gepulvertes Kaliumcarbonat und 1 g [18]Krone-6 werden zugesetzt und bei 25°C unter Rühren innerhalb einer Stunde 71,5 ml (0,75 Mol) Dimethylsulfat zugetropft. Nach 5 h Rührzeit (Innentemperatur 25-30°C) setzt man zur Entfernung von überschüssigem Di methylsulfat 30 ml Triethylamin zu und läßt 18 h abreagieren. Anschließend wird filtriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer im Vakuum konzentriert und durch Zugabe von Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 244 g (84% d. Th.) (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester in Form beiger Kristalle vom F. 86-88°C.
- b) Man erhält die Titelverbindung auch nach folgendem Verfahren: 30 g (77 mMol) der nach der Racematspaltung nicht mehr benötigten Säure werden zusammen mit Kaliumcarbonat (31 g, 231 mMol), Chlorameisensäuremethylester (7,6 g, 85 mMol) und [18]Krone-6 (0,3 g) zwei Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf 20°C wird von anorganischen Salzen filtriert und das Filtrat vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird aus Methanol/Wasser kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung (25 g; 80% d. Th.) in Form eines beigen Kristallpulvers; F. 85-87°C.
Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, durch das enantiomer
reine 1,4-Dihydropyridin-5-alkoxycarbonyl-3-carbonsäuren, die als wertvolle
Zwischenprodukte für die Synthese von enantiomer reinen, pharmakologisch
wirksamen 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediestern benötigt werden, auf
einfachem Weg und in hoher Ausbeute hergestellt werden können.
Bei Sausin et al. (Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Nr. 2, S. 272,
Februar 1978) wird zwar die teilweise Verseifung von N-alkylierten 1,4-Dihydro
pyriindicarbonsäuredialkylestern mit Hilfe von Kalilauge beschrieben, und in
der europäischen Patentanmeldung 2 02 652 wird über die teilweise Verseifung von
N-unsubstituierten 1,4-Dihydropyridindicarbonsäuredialkylestern berichtet. Diese
Veröffentlichungen haben es aber dem Fachmann nicht nahegelegt, die teilweise
Verseifung eines 1,4-Dihydropyridindicarbonsäuredialkylesters zu versuchen,
der eine im Prinzip leicht abspaltbare Schutzgruppe am Stickstoff trägt (wie
z. B. hier -CH₂-OR3). Hätte die erfindungsgemäße teilweise Verseifung tatsächlich
nahegelegen, so wäre sie auf dem stark umforschten Gebiet der 1,4-Dihydropyridine
längst eingesetzt worden. Dies ist jedoch nicht der Fall. Die Veröffent
lichungen der jüngsten Zeit, in denen die Synthese enantiomer reiner 1,4-
Dihydropyridinmonocarbonsäuren als Zwischenprodukte beschrieben wird, verweisen
vielmehr auf die wesentlich umständlichere und aufwendigere Synthese nach Shibanuma
et al. (siehe oben). Das erfindungsgemäße Verfahren ergab sich für den Fachmann
somit nicht in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik.
Neben der in hohen Ausbeuten verlaufenden, völlig unkomplizierten Verseifung
des Diesters zum Monoester ist die Recyclisierung des nicht benötigten chiralen
Monoesters zum nicht chiralen Diester ein weiterer wesentlicher Verfahrensaspekt.
Durch die "Racemisierung" der nicht benötigten Verbindung (die ansonsten
entsorgt werden müßte) und ihre Wiedereinführung in den Herstellungskreislauf
werden die Herstellungskosten für das gewünschte Endprodukt deutlich gesenkt.
Die Weiterverarbeitung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Zwischenprodukte zu pharmakologisch wirksamen Endprodukten ist beispielsweise
in den internationalen Patentanmeldungen WO88/07 524 und WO88/07 525 beschrieben.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridinmonocarbonsäuren
der Formel I
worinR1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und entwederA Wasserstoff und
B einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet, oder
A einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest und
B Wasserstoff bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift, die entstandene Säure der Formel III auf übliche Weise in die Enantiomeren spaltet und das nicht gewünschte Enantiomer nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Be deutung hat und X eine Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung II einsetzt.
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und entwederA Wasserstoff und
B einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet, oder
A einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest und
B Wasserstoff bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift, die entstandene Säure der Formel III auf übliche Weise in die Enantiomeren spaltet und das nicht gewünschte Enantiomer nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Be deutung hat und X eine Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung II einsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydro
pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel Ia
worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet und
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Racemat der allgemeinen Formel IV worin R1, R2, R3 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift, die entstandene racemische Säure der allgemeinen Formel V auf übliche Weise in die Enantiomeren Ia und Ib spaltet, und das Enantiomer Ib nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine geeignete Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung IV einsetzt.
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet und
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Racemat der allgemeinen Formel IV worin R1, R2, R3 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift, die entstandene racemische Säure der allgemeinen Formel V auf übliche Weise in die Enantiomeren Ia und Ib spaltet, und das Enantiomer Ib nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine geeignete Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung IV einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydro
pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel Ib
worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet und
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Racemat der allgemeinen Formel IV worin R1, R2, R3 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift, die entstandene racemische Säure der allgemeinen Formel V auf übliche Weise in die Enantiomeren Ia und Ib spaltet, und das Enantiomer Ia nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine geeignete Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung IV einsetzt.
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet und
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Racemat der allgemeinen Formel IV worin R1, R2, R3 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift, die entstandene racemische Säure der allgemeinen Formel V auf übliche Weise in die Enantiomeren Ia und Ib spaltet, und das Enantiomer Ia nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine geeignete Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung IV einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel Ia herstellt, worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet.
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel Ib herstellt, worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet.
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel Ia herstellt, worin
R1 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R2 Methyl bedeutet,
R3 Ethyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl bedeutet.
R2 Methyl bedeutet,
R3 Ethyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel Ib herstellt, worin
R1 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R2 Methyl bedeutet,
R3 Ethyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl bedeutet.
R2 Methyl bedeutet,
R3 Ethyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl bedeutet.
8. Verfahren zur Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridinmonocarbon
säuren der Formel I
worinR1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und entweder
A Wasserstoff und
B einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet, oder
A einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest und
B Wasserstoff bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift und die entstandene Säure der Formel III auf übliche Weise in die Enantiomeren spaltet.
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und entweder
A Wasserstoff und
B einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet, oder
A einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest und
B Wasserstoff bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift und die entstandene Säure der Formel III auf übliche Weise in die Enantiomeren spaltet.
9. Verfahren zur Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridinmonocarbonsäuren
der allgemeinen Formel I
worinR1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und entweder
A Wasserstoff und
B einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet, oder
A einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest und
B Wasserstoff bedeutet,durch teilweise Verseifung von Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu den Säuren der Formel III und Spaltung in die Enantiomeren auf übliche Weise, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht gewünschte Enantiomer nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung II eingesetzt wird.
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und entweder
A Wasserstoff und
B einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet, oder
A einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest und
B Wasserstoff bedeutet,durch teilweise Verseifung von Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu den Säuren der Formel III und Spaltung in die Enantiomeren auf übliche Weise, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht gewünschte Enantiomer nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung II eingesetzt wird.
10. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinmonocarbonsäuren
der Formel III
worinR1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und
A Wasserstoff und
B einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift.
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und
A Wasserstoff und
B einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift.
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Citations (6)
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---|---|---|---|---|
GB2122192A (en) * | 1982-06-15 | 1984-01-11 | Sandoz Ltd | Dihydropyridines |
EP0249245A2 (de) * | 1986-06-13 | 1987-12-16 | Laboratoires Syntex S.A. | Blutdrucksenkende Dihydropyridin-Derivate |
WO1988007524A1 (en) * | 1987-03-27 | 1988-10-06 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New intermediate products and process |
WO1988007531A1 (en) * | 1987-03-27 | 1988-10-06 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New optically active compounds |
WO1988009331A1 (en) * | 1987-05-22 | 1988-12-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Process for manufacturing carboxylic acids |
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---|---|---|---|---|
DK8602336A (de) * | 1985-05-21 | 1986-11-22 |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2122192A (en) * | 1982-06-15 | 1984-01-11 | Sandoz Ltd | Dihydropyridines |
EP0249245A2 (de) * | 1986-06-13 | 1987-12-16 | Laboratoires Syntex S.A. | Blutdrucksenkende Dihydropyridin-Derivate |
WO1988007524A1 (en) * | 1987-03-27 | 1988-10-06 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New intermediate products and process |
WO1988007531A1 (en) * | 1987-03-27 | 1988-10-06 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New optically active compounds |
DE3809912A1 (de) * | 1987-03-27 | 1988-10-27 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue zwischenprodukte zur herstellung von 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeurederivaten |
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WO1988009331A1 (en) * | 1987-05-22 | 1988-12-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Process for manufacturing carboxylic acids |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Chem. Pharm. Bull. 28, S. 2809-2812 (1980) * |
Chem. Pharm. Bull. 37, S. 2225-2228 (1989) * |
Also Published As
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JPH06503824A (ja) | 1994-04-28 |
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