DE3517950A1

DE3517950A1 - Verfahren zur herstellung von 2-thiochromenylidenacetessigestern

Info

Publication number: DE3517950A1
Application number: DE19853517950
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dipl.-Chem. Dr. Franckowiak; Siegfried Dipl.-Chem. Dr. 5600 Wuppertal Goldmann
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1985-05-18
Filing date: 1985-05-18
Publication date: 1986-11-20
Also published as: HUT43579A; PT82607A; KR860009006A; FI862043A0; DK229986D0; GR861285B; ES8706663A1; JPS61268679A; DK229986A; ES555029A0; FI862043A; PT82607B; CN86103229A; NO861804L

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Thiochromenvlidenacet-
essiaestern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von teilweise bekannten 2-Thiochromenylidenacetessioestern, die zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden können.
Es ist bekannt, daB man 3-Oxo-1-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl)-1-buten-2-carbonsaureester durch Knoevenaael Kondensation aus 4-Oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-carbaldehyd und den entsprechenden Acetessiaestern erhält (vgl. Europaische Patentanmeldung 123 112). Dieses Verfahren ist jedoch wegen der schlechten Löslichkeit des Aldehyds sehr aufwendig und liefert nur geringe Ausbeuten.
Außerdem ist bekannt, daB man 1-Phenyl-2-nitro-buten-1-on-3, sowie dessen im Phenyl substituierten Derivate erhält, wenn man Nitroaceton mit den entsprechenden Schiffschen Basen umsetzt (val. A. Dornow, W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14-23 (1957)].
Weiterhin ist bekannt, daß die Reaktion von Acetessioestern mit aromatischen Azomethinen weder sauer noch basisch katalysiert in einem Schritt die gewünschten Benzylidenverbindungen ergibt (val. Chemical Abstracts 79, 126 279, 85, 77 8291.
Es wurde nun gefunden, daß man 2-Thiochromenylidenacetessiaester der Formel (I) in welcher R1 für aeradkettiaes oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht, und R2 für geradkettiges oder verzweiates Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen oder durch Acyloxy mit bis zu 7 C-Atomen, erhalt, wenn man Schiffsche Basen der allgemeinen Formel (II) in welcher R3 für geradkettiges oder verzweiates Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, mit Acetessigestern der allgemeinen Formel (III) in welcher R1* R2 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Anwesenheit inerter organischer Verdünnungsmittel mit Acylierungsmitteln umsetzt.
Uberraschenderweise liefert das erfindungsgemäße Verfahren die Endprodukte (I) in einem Schritt. Bei Kenntnis des Standes der Technik war es nicht zu erwarten daß man die Benzylidenverbindungen mit wenig Aufwand in guten Ausbeuten erhält. Ebensowenig war zu erwarten, daß ein Azomethin mit dem voluminösen Thiochromenylrest so leicht reagiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß es als einstufige Reaktion schnell und einfach durchzuführen ist.
Außerdem ist die Aufarbeitung und Reinigung der Endprodukte technisch leicht durchführbar.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren heraestellten Verbindungen sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel stehen vorzuasweise R1 für aeradkettiaes oder verzweiates Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen> R2 für aeradkettiaes oder verzweiates Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, für Brommethyl oder Chlormethyl, oder für Acetyloxymethyl oder Benzoyloxymethyl.
Verwendet man als Ausgangsstoffe 8-n-Butyliminomethul-4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen und Acetessigsäuremethylester, läßt sich der Reaktionsablauf durch folaendes Formelschema verdeutlichen: Die als Ausgangsstoffe verwendeten Acetessigester der Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vg1. D. Borrmann in Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie" VII/4, 230 ff. (1968), S. Gelin, P. Pollet Synth. Commun. 1980, 805t Tetrahedrom 34, 1453 (1978)].
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Schiffschen Basen der Formel (II) sind neu. Sie können hergestellt werden, indem man 4-Oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-carbaldehyd der Formel (IV) mit Aminen der Formel (V) R3-NH2 (V) in welcher Rt die oben angegebene Bedeutuna hat, in organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, z.B.
Methanol, Ethanol, Propanol, oder Chlorkohlenwasserstoffen z.B. Di-, Tri- oder Tetrachlormethan, oder aromatische Kohlenwasserstoffen z.B. Benzol, Toluol, Xylol, bevorzugt in Lösungsmitteln wie Di- oder Trichlormethan, geaebenenfalls mit Zusatz eines wasseraufnehmenden Stoffes wie Natriumsulfat, Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Molekularsieb, bei Temperaturen von 00C bis 60"C, bevorzugt bei Raumtemperatur umsetzt. Die Schiffschen Basen kristallisieren nach Abfiltrieren des Zusatzstoffen sowie Entfernen des Lösungsmittels bzw. des Lösunasmittel-Wasser-Gemisches.
Als Acylierungsmittel kommen bei dem erfindungsgemaßen Verfahren alle üblichen Acylierungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Carbonsäureanhydride wie z.B.
Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid, oder Carbonsäurehalogenide wie z.B. Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionsäurechlorid oder Propionsaurebromid.
Besonders bevorzugt als Acylierungsmittel ist Acetanhydrid.
Die Reaktion kann mit oder ohne Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Als Verdünnungsmittel kommen-gegebenenfalls die üblichen inerten Lösungsmittel in Fraae.
Hierzu gehören bevorzugt aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, oder Carbonsäuren wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure und Halogenkohlenwasserstoffe wie Di-* Tri- oder Tetrachlormethan.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von OC bis 200°C, bevorzugt von 10eC bis 1500C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchoeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsaemäBen Verfahrens verwendet man auf 1 Mol der Schiffschen Base II 0,1 bis 10, bevorzugt 1 bis 5 Mol des Acetessigester III. Das Acylierunosmittel wird im allaemeinen in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt von 2 bis 6 Mol pro Mol Schiffscher Base einaesetzt. Besonders bevorzugt führt man die Reaktion mit einem bis zu 6 molaren ÜberschuB an Acetanhydrid durch, das damit sowohl Lösungsmittel als auch Acylierunasmittel ist.
Die Verbindunaen der Formel (I) lassen sich auf einfache Weise nach bekannten Methoden mi-t Enaminen oder mit Acetessioestern und Aminen in 1,4-Dihydropyridine überführen (val. A. Hantzsch, Liebigs Ann. Chem. 215, 1, 1882: U.
Eisner, J. Kuthan, Chem. Rev. 72, (1972)) Diese Dihydropyridine stellen wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar, die als Cardiotonika zur Verbesseruna der Herzkontraktilität dienen. Darüber hinaus können sie dadurch, daß sie den Calcium-Einstrom in die Zelle erhöhen als Antihypotonika. zur Senkung des Blutzuckers, zur Abschwellung von Schleimhäuten und zur Beeinflussung des Salz- und Flüssigkeitshaushaltes eingesetzt werden (vgl.
EP 123 112, EP 123 095).
Die folgenden Beispiele dienen der Verdeutlichung der Erfindung ohne diese weiter einzuschränken.
Herstellunasbeispiete BeisPiel 1 a) 8-n-Butyliminomethyl-4-oxo-2-phenyl-4H-thiochroinen 752 g (2,83 Mol) 4-Oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-carbaldehyd werden in 4,25 1 Dichlormethan teilweise gelöst und 420 ml (4,25 Mol) n-Butylamin zugegeben.
Nach mehrstündiaem Rühren erhält man eine vollständige Lösung, auf der sich das Reaktionswasser teilweise abgesetzt hat. Es wird nun im Vakuum eingeengt, anschließend nach dreimaliger Zugabe von 2 1 Dichlormethan zur vollständigen Entfernung von Resten des Butylamins erneut eingedampft. Beim Abkühlen kristallisiert das Öl.
b) 4-Acetoxy-3-oxo-1-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-vl)-1-buten-2-carbonsaure-ethvlester 920 g (2,83 Mol) rohe Butyliminoverbindung la werden nacheinander mit 585 g (3,11 Mol) Acetoxyessiasäureethvlester und 535 ml (5,66 Mol) Acetanhydrid intensiv vermischt. Man erhält innerhalb weniaer Minuten einen Temperaturanstieg bei äußerer Kühluna.
Die Kühlung wird abgesetzt, sobald die Temperatur rückläufig ist. Es wird mit Impfkristallen versetzt und der Ansatz unter Rühren der Kristallisation überlassen. Der Kristallbrei wird dann aufgerührt, über eine Glasfritte abgesaugt und zunachst mit Toluol Petrolether 1:1, dann mit Petrolether nachgewaschen.
Ausbeute: 758 g (61,5 % der Theorie) Schmelzpunkt: 135"C (cisltrans-Gemisch) Analog dieser Arbeitsvorschrift wurde hergestellt: Beispiel 2 3-Oxo-1-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl)-1-buten-2-carbonsauremethvlester Ausbeute: 73 % der Theorie Schmelzpunkt: 155cm (cisltrans-Gemisch) BeisPiel 3 4-Chlor-3-oxo-1-(4-oxo-2-phenvl-4H-thiochromen-8-yl)-1-buten-2-carbonsäureisopropylester Ausbeute: 67 X der Theorie Schmelzpunkt: 76-C (cis/trans-Gemisch) Beisoiel 4 4-Chlor-3-oxo-1-(4-oxo-2-phenvl-4H-thiochromen-8-vl)-1-buten-2-carbonsaureethvlester Ausbeute: 61 % der Theorie Schmelzpunkt: 89°C (cis/trans-Gemisch) Beispiel 5 2-Methvl-4-(4-oxo-2-Phenvl-4H-thiochromen-8-vl)-5-oXo-1.4.5.7-tetrahydrofuro[3.4-b]-pyridin-3-carbonsäureethylester (I) 1,283 ko (2,94 Mol) 4-Acetoxy-3-oxo-1-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl)-1-buten-2-carbonsäureethylester (Beispiel Ib) werden in 2,3 1 Ethanol suspendiert und 379,7 o (2,94 Mol) ß-Aminocrotonsäureethylester zugegeben. Es wird 8 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 150 ml oesattiater ethanolischer HCL wird weitere 3 h zum Rückfluß erhitzt. Es wird zur Kristallisation bei Raumtemperatur stehengelassen und der Kristallbrei über eine Glasfritte abgesaugt. Der Filterkuchen wird 2 mal mit je 1,5 1 Ethanol ausaekocht und nach Absauaen im Vakuum-Trockenschrank 48 h bei 120 und 1 Torr getrocknet.
Ausbeute: 990 g (73 % der Theorie) Schmelzpunkt: 266° (Zers.)

Claims

PatentansPrüche 1. Verfahren zur Herstelluna von 2-Thiochromenvlidenacetessigester der Formel (I) in welcher R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht, und R2 für geradkettiaes oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen oder durch Acyloxy mit bis zu 7 C-Atomen, dadurch gekennzeichnet, daß man Schiffsche Basen der allgemeinen Formel (II) in welcher R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, mit Acetessiaestern der allgemeinen Formel (III) in welcher R1, R2 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Anwesenheit inerter organischer Verdünnungsmittel mit Acylierunasmitteln umsetzt.

Verfahren gemaß Anspruch 1 zur Herstelluna von Verbindungen der Formel (I) in Anspruch 1, in welcher R1 für geradkettiaes oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht, und R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, für Brommethyl oder Chlormethyl, oder für Acetyloxymethyl oder Benzoyloxymethyl steht.

3. Verfahren gemäß Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daB man die Reaktion bei Temperaturen von 0 bis 200C durchführt.

4. Verfahren gemaB Ansprüche 1 und 2, dadurch aekennzeichnet, daB man die Reaktion bei Temperaturen von 10 bis 1500C durchführt.