DE1670001C3

DE1670001C3 - Verfahren zur Herstellung von Indol-3-essigsäurederivaten

Info

Publication number: DE1670001C3
Application number: DE1967A0057329
Authority: DE
Inventors: Svend Age Helsingoer Christensen (Daenemark)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1966-11-10
Filing date: 1967-11-09
Publication date: 1980-01-10
Also published as: SE329160B; DE1670001A1; GB1179849A; NL6715202A; DE1670001B2; DK123171B; AT281010B

Description

CH₁-COO-CH₁CO-

S-Na

Die Erfindung betrifft das im Anspruch gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von IndoI-3-essigsäurederivaten.

Den erfindungsgemäß herstellbaren Indol-3-essigsäure-derivaten werden entzündungs- und fiebermildernde Eigenschaften zugesprochen und wenigstens eines von diesen, insbesondere l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure, ist ein sehr bekanntes Arzneimittel.

Für die Synthese der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind verschiedene Verfahren empfohlen worden, die allgemein von der Synthese der entsprechenden Indolessigsäure mittels einer Kondensation zur Bildung des fünfgliedrigen Ringes ausgehen und danach die N-Acylgruppe einführen. Letzterer Schritt hat sich jedoch als schwierig erwiesen, es sei denn, daß die Carboxylgruppe geschützt wird, weil die N-acylierten Verbindungen leicht durch starke Säuren oder Basen /erlegt werden.

Das bedeutet, daß die schützende Gruppe, die danach wieder entfernt werden muß. so beschaffen sein muß. daß sie noch leichter als die N-Acylgruppe entfernt werden kann. Bisher sind nur zwei solcher schützenden Gruppen, nämlich die Benzylgruppe und die tert.-Butylgruppe. empfohlen worden (vgl. hierzu die I)S-PS 31 61 654). Erstere kann durch eine katalytische Reduktion entfernt werden, aber die Ausbeute ist gering, l.et/tere kann durch eine Pyrolyse entfernt werden, wobei jedoch nur geringe Ausbeuten erzielt werden (im Beispiel 10 der US-PS 31 61 654 nur 47% Rohprodukt). Dabei treten jedoch Verfärbungen und weitere Verluste infolge der nötwendigen Reinigung auf.

In Tetrahedron 19 (8), 1963, S, 1244 Wird die Hydrolyse eines Esters zu einer Säure beschrieben, bei Welcher der Substituent am Stickstoff ((^Stellung) ein Wassefstöffälöm ist. Erfindüngsgemäß wird ein Ester eingesetzt, welcher in !^Stellung acyliert ist. Es war daher die Schwierigkeit zu überwinden, in einem

CH₂COOH

o-=c

"^-S-CH, -

CO-

Beispiel

0,95 g (0,002 Mol) l-(p-ChIorbenzoyl)-5-methoxy-2-

4> methyI-indol-3-phenacyIacetat und 0,52 g (0,004 Mol) Natriumthiophenolat werden in 5 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur belassen. Die Lösur.g wird dann mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und fünfmal mit 20 ml

in 1 n-Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die Lösung wird dann sechsmal mit 20 ml 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert, und der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert; man erhält so die rohe I-(p-Ch!orbenzoyI)-5-methoxy-2-methy!-indolyl-3-essigsäure in etwa 100%iger Ausbeute, bezogen auf die Ausgangsverbindung. Durch Umkristallisieren aus 10 ml tert.-Bulanol erhält man die reine Substanz, die bei 156 bis 158°C schmilzt.

In entsprechender Weise kann l-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indofylⁱessigsätire mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173° C hergestellt werden,

Def als Ausgangsverbindung verwendete Phenacylester läßt sich wie folgt herstellen:

3 g l·p-Chlorbenzoyl-5■methoxy■■2■■methyl·indol (0,01 Mol) werden in wasserfreiem Äther gelöst und zu einer trocknen, ätherischen Lösung von 2 g Diazoessigsäure* phenacylester hinzugegeben. Unter Kühlen wird die

3 4

Lösung mit einer Spur Kupferpulver versetzt. Man rQhrt oxy-a-metnyl-a-indolylessigsäurephenscylester, F. 151

die Mischung unter Kühlen 5 Std., rührt dann über Nacht bis 153°C in einer Ausbeute von 78%.

bei Raumtemperatur, destilliert den Äther ab und Die anderen Ester sind in der gleichen Weise

kristallisiert den Rückstand ausi Aikohl um. herstellbar.

Man erhält hierbei den l-p-Chlorbenzoyl-5-methyl- 5

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von IndoI-3-essigsäure-derivaten der allgemeinen Formel

CH₁-COOH

in der R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als vier Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe, R² ein Wasserstoffatorn oder eine Aikyigruppe mit i bis 4 Kohlenstoffatomen und R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitrogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden Phenacylester mit einem Alkalimetallsalz des Thiophenols zur Reaktion gebracht werden.

solchen Falle den Ester zu hydrolysieren, ohne daß die Acylgruppe in 1-Stellung abgespalten wird. Die Druckschrift Tetranedron gab hierzu keinen Hinweis.

ErfindungsgemäB werden die gewünschten Verbindungen aus den entsprechenden Phenalcylestern durch Reaktion mit einem Alkalimetallsalz des Thiophenols, wie Natriumthiophenolat, hergestellt

Es ist gefunden worden, daß die Phenacylgruppe in dieser Weise ohne jegliche Gefahr für die N-Acylgruppe sehr leicht entfernt werden kann, beispielsweise durch Auflösen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel und Stehenlassen der Reaktionsmischung weniger als eine Stunde bis einige Stunden bei Raumtemperatur.

Die Reaktion wird durch das folgende Reaktionsschema und durch das folgende Beispiel erläutert: