DE2560549C2 - - Google Patents

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DE2560549C2
DE2560549C2 DE2560549A DE2560549A DE2560549C2 DE 2560549 C2 DE2560549 C2 DE 2560549C2 DE 2560549 A DE2560549 A DE 2560549A DE 2560549 A DE2560549 A DE 2560549A DE 2560549 C2 DE2560549 C2 DE 2560549C2
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Hiroshi Nishinomiya Hyogo Jp Morimoto
Isuke Izumi Osaka Jp Imada
Masazumi Takatsuki Osaka Jp Watanabe
Mitsuru Suita Osaka Jp Kawada
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft Hydroxyphenylalkansäuren und -alkanole der allgemeinen Formeln
in denen R ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, A für
steht,
n eine ganze Zahl von 2 is 8, X Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe ist, die mit einer Alkylgruppe von 1 bis 4 C-Atomen, einer Benzylgruppe, einer Alkylcarbonylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, einer α-Tetrahydropyranylgruppe, einer Methoxymethylgruppe oder einer Trimethylsilylgruppe geschützt sein kann, und Y eine Hydroxylgruppe ist, die mit einer Alkylgruppe von 1 bis 4 C-Atomen, einer Benzylgruppe, einer Alkylcarbonylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, einer α-Tetrahydropyranylgruppe, einer Methoxymethylgruppe oder einer Trimethylsilylgruppe geschützt sein kann, die Alkyl-, Aryl- und Aralkylester der Verbindungen der allgemeinen Formel II und die Alkyl-, Aryl- und Aralkylcarbonsäureester der Verbindungen der allgemeinen Formel III.
Der Anmelderin gelang die Synthetisierung der neuen Verbindungen der Formeln (II) und (III), die folgenden Feststellungen wurden gemacht:
  • 1) Alle Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) haben eine ausgezeichnete Wirkung auf die Lysosomalmembranen der Zelle und auf die wirtseigenen Kontrollmechanismen zur Abwehr von Pathogenen, insbesondere eine immunitätsverstärkende Wirkung. Sie eignen sich somit als Arzneimittel für die Therapie von Mensch und Tier.
  • 2) Diese Verbindungen sind sämtlich einfach in der chemischen Struktur und eignen sich für die Großherstellung.
  • 3) Die Verbindungen sind in ausreichendem Maße hydrophil und lassen sich einfach zu pharmazeutischen Produkten formulieren.
  • 4) Die Verbindungen sind verhältnismäßig beständig gegen Säuren und Licht und können vorteilhaft als Arzneimittel verwendet werden.
Der Erfindung liegen die vorstehenden Feststellungen zu Grunde. Hauptgegenstand der Erfindung sind somit die als Arzneimittel, z. B. als Mittel zur Stärkung der wirtseigenen Kontrollmechanismen zur Abwehr von Pathogenen wertvollen Verbindungen der Formeln (II) und (III) und ihre physiologisch unbedenklichen Ester. Die Erfindung umfaßt ferner ein großtechnisch durchführbares Verfahren für die Herstellung dieser neuen Verbindungen sowie Arzneimittelzubereitungen, die eine oder mehrere dieser Verbindungen enthalten.
In den Formeln (II) und (III) ist der Alkylrest, für den R steht, ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl.
Der Alkoxyrest, für den R stehen kann, ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und Isobutoxy. Wenn R ein Alkylrest ist, hat die ganze Zahl, für die n steht, vorteilhaft den Wert 4 oder 5, während sie in Fällen, in denen R ein Alkoxyrest ist, vorteilhaft den Wert 2, 7 oder 8 hat.
In den Formeln (II) und (III) kommen als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen X oder Y die oben genannten Alkyl, Aralkyl, Acyl, Acetal- und Silyl-Reste in Frage.
Wenn die Schutzgruppe ein Alkylrest ist, enthält dieser 1 bis 4 C-Atome. Als Beispiele sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl zu nennen. Ist die Schutzgruppe ein Aralkylrest, kommt ein Benzylrest in Frage.
Als Schutzgruppen geeignete Acylreste sind Alkylcarbonylreste mit bis zu 4 C-Atomen, z. B. Acetyl, n-Propionyl und n-Butyryl. Die als Schutzgruppe vorgesehene Acetalgruppe ist eine α-Tetrahydropyranylgruppe oder Methoxymethylgruppe.
Bei Verwendung einer Silylgruppe als Schutzgruppe ist diese eine Trimethylsilylgruppe.
Als Ester der Verbindung der allgemeinen Formel (II) kommen Alkylester, Arylester und Aralkylester in Frage.
Als Alkylkomponente enthält der Alkylester vorteilhaft Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl. Als Arylkomponente enthalten die Arylester vorteilhaft Arylreste mit bis zu 7 C-Atomen, z. B. Phenyl und p-Tolyl. Die Aralkylkomponente der Aralkylester ist vorteilhaft ein Aralkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, z. B. Benzyl und Phenethyl.
Als Ester der Verbindung der Formel (III) kommen Alkylcarbonsäureester, Arylcarbonsäureester und Aralkylcarbonsäureester in Frage.
Als Alkyl-, Aryl- und Aralkylkomponenten kommen die vorstehend im Zusammenhang mit den Estern der Verbindung (II) genannten Komponenten in Frage. Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) können beispielsweise nach den Verfahren, die nachstehend schematisch dargestellt und anschließend ausführlich beschrieben werden, hergestellt werden.
Hierin haben R, n, X und Y die oben genannten Bedeutungen.
Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) können sämtlich ausgehend von der Verbindung
in der R, X und Y die oben genannten Bedeutungen haben, hergestellt werden. Die Verbindung (VII) ist eine bekannte Verbindung. Einige Verbindungen der Gruppe (II) und (III) können unter Verwendung einer Verbindung
in der R die oben genannte Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Verbindung (V) ist ebenfalls bekannt.
Wenn die Verbindung (VII) als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird sie zunächst in die Verbindung
in der R, n, X und Y die oben genannten Bedeutungen haben, umgewandelt. Diese Verbindung (II-1) ist eine der gewünschten Verbindungen und kann dann nach verschiedenen Syntheseverfahren weiter in andere Verbindungen umgewandelt werden. Wenn dagegen die Verbindung (V) als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Verbindung
in der R und n die oben genannten Bedeutungen haben, direkt synthetisiert werden. Die Verbindung (I-2) kann dann in die Verbindung (II-2) umgewandelt werden.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I), (II), (III) und (IV), d. h., die Stufen (1) bis (17), werden nachstehend ausführlich beschrieben.
Stufe (1)
In der Stufe (1) wird eine Verbindung (VII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der n die oben genannte Bedeutung hat, oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Z eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, Hal ein Halogenatom ist und n die oben genannte Bedeutung hat, zu der Verbindung (II-1) umgesetzt. Es ist zweckmäßig, bei dieser Reaktion einen Katalysator zu verwenden.
Beliebige Katalysatoren, die für die Friedel-Crafts-Reaktion verwendet werden, z. B. Sulfonsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure und Lewissäuren, z. B. Aluminiumchlorid, können verwendet werden. Diese Reaktion geht zwar in Abwesenheit eines Lösungsmittels vonstatten, wird jedoch gewöhnlich in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff und Tetrachlorethan, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmäßig etwa 50 is 150°C.
Stufe (2)
In der Stufe (2) wird eine Verbindung (II-1) zu den Verbindungen (I-1) oxydiert.
Diese Oxydation wird nach einem üblichen Verfahren durchgeführt. Beliebige Oxydationsverfahren, nach denen Phenol in Chinon umgewandelt werden kann, können vorteilhaft angewandt werden. Als Oxydationsmittel werden vorzugsweise Eisen(III)-chlorid, Silberoxyd, Mangandioxyd, Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure, Kaliumpermanganat, Kaliumnitrodisulfonat und Kaliumbichromat verwendet.
Die Oxydation wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel, die die Oxydation nicht stören, können für diesen Zweck verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Wasser, verdünnte wäßrige Säure- oder Alkalilösungen, Aceton, Ethanol, Dioxan, Ether und Essigsäure. Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie überwacht werden. Für diese Überwachung eignet sich eine Gelbfleckreaktion, eine positive Reaktion auf Leukomethylenblau oder die UV-Absorptionsspektrometrie.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind in einem gewissen Maß von der Art des Oxydationsmittels abhängig. Bevorzugt werden im allgemeinen Temperaturen von etwa 0° bis 25°C und Reaktionszeiten von etwa 0,5 bis 5 Stunden. Gute Ergebnisse werden auch erhalten, wenn die Reaktion in einer geeigneten Pufferlösung (z. B. Phosphatpuffer) durchgeführt wird.
Stufe (3)
In der Stufe (3) wird eine Verbindung (II-1) zur Verbindung (II-2 reduziert.
Diese Reduktion kann nach beliebigen Verfahren durchgeführt werden, die die Umwandlung der Carbonylgruppe der Verbindungen (II-1) in einen Methylenrest ermöglichen. Als Beispiele solcher Verfahren sind die Clemensen-Reduktion, die Wolff-Kishner-Reduktion, ein Verfahren, bei dem die Ausgangsverbindung in das Dithioacetat und das letztere durch Desulfonierung reduziert wird, und die katalytische Reduktion zu nennen. Die Reaktion wird im allgemeinen zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, z. B. Ether, Methanol, Ethanol, Benzol, Toluol, Xylol, Ethylenglykol, Triethylenglykol und Essigsäure, können verwendet werden. Die vorstehend genannten Reduktionsreaktionen lassen sich leicht in üblicher Weise durchführen.
Stufe (4)
In der Stufe (4) wird eine Verbindung (II-2) zu den Verbindungen (I-2) oxydiert. Diese Oxydation wird in der gleichen Weise durchgeführt, wie für die Stufe (2) beschrieben.
Stufe (5)
In der Stufe (5) werden Verbindungen (II-1) zu den Verbindungen (II-3) reduziert. Für diese Reduktion eignen sich alle Verfahren, die die Umwandlung des Ketons in eine alkoholische Hydroxylgruppe ohne Beeinflussung der Carboxylgruppe ermöglichen, z. B. die katalytische Reduktion und die Reduktion mit Hilfe von Reduktionsmitteln, z. B. Natriumborhydrid.
Stufe (6)
In der Stufe (6) werden Verbindungen (II-3) zu den Verbindungen (I-3) oxydiert. Diese Oxydation kann nach jedem beliebigem Verfahren durchgeführt werden, das die Umwandlung von Hydrochinon in Chinon ohne Beeinflussung der alkoholischen Hydroxylgruppe ermöglicht. Als Oxydationsmittel wird vorteilhaft Eisen(II)-chlorid, Silberoxyd oder Kaliumnitrodisulfonat verwendet. Diese Oxydation wird unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt, wie sie für die Stufe (2) genannt wurden.
Stufe (7)
In der Stufe (7) werden Verbindungen (I-1) zu den Verbindungen (II-2) reduziert. Diese Reduktion kann nach Verfahren durchgeführt werden, die vorstehend im Zusammenhang mit der Stufe (3) genannt wurden. In dieser Stufe werden Verbindungen (II-2) erhalten, in denen X und Y Hydroxylgruppen sind.
Stufe (8)
In der Stufe (8) werden Verbindungen (I-1) zu den Verbindungen (II-1) reduziert. Diese Reduktion kann nach beliebigen Verfahren durchgeführt werden, die die Umwandlung von Chinon in Hydrochinon ohne Beeinflussung der Carbonylgruppe ermöglichen. Beispielsweise kann die Reduktion vorteilhaft mit einem Hydrosulfit erfolgen. In dieser Stufe werden die Verbindungen (II-1) erhalten, in denen X und Y Hydroxylgruppen sind.
Stufe (9)
In der Stufe (9) wird eine Verbindung (V) mit einem Peroxyd einer Carbonsäure der Formel
Z-(CH₂) n+1-COOH (VI)
in der n und Z die oben genannten Bedeutungen haben, oder mit ihrem Anhydrid umgesetzt.
Das vorstehend genannte Peroxyd der Carbonsäure (VI) oder ihres Anhydrids kann eine beliebige Verbindung sein, die, wenn sie erhitzt wird, einen Alkylrest unter Entwicklung von Kohlendioxyd ergibt. Es kann hergestellt werden, indem ein Peroxyd (z. B. Wasserstoffperoxyd, sein Metallsalz oder Bleitetraacetat) mit der Carbonsäure oder ihrem Säurehalogenid oder Säureanhydrid umgesetzt wird.
Die Reaktion in dieser Stufe wird vorteilhaft in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. n-Hexan, Ligroin, Toluol, Xylol, Essigsäure oder Propionsäure, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig im Bereich von 80° bis 100°C und die Reaktionszeit im Bereich von etwa 0,5 bis 3 Stunden. Diese Reaktion findet unter Entwicklung von Kohlendioxyd unter sehr milden Bedingungen statt, wobei Nebenreaktionen nur in minimalen Maße stattfinden, so daß es möglich ist, das gewünschte Produkt in guter Ausbeute herzustellen und nach der Reaktion das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial vollständig zurückzugewinnen.
Die Reaktion kann ferner unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, daß das vorstehend genannte Peroxyd im Reaktionssystem gebildet wird. Beispielsweise kann die Verbindung (V) mit einer Carbonsäure der Formel (VI) oder ihrem Anhydrid in Gegenwart einer vierwertigen Bleiverbindung, z. B. Bleitetraacetat, umgesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. n-Hexan, Ligroin, Toluol, Xylol, Essigsäure oder Propionsäure) durchgeführt, wobei die Reaktionstemperatur zweckmäßig im Bereich von 50 bis 150°C gehalten wird.
Stufe (10)
In der Stufe (10) werden Verbindungen (I-2) zu den Verbindungen (II-2) reduziert. Diese Reduktion kann nach beliebigen Verfahren durchgeführt werden, die die Umwandlung von Chinon in Hydrochinon ermöglichen. Beispielsweise können die katalytische Reduktion, die Reduktion mit einem Hydrosulfit usw. vorteilhaft angewandt werden. In dieser Stufe werden die Verbindungen (II-2) erhalten, in denen X und Y Hydroxylgruppen sind.
Stufe (11)
In der Stufe (11) werden Verbindungen (II-1) zu den Verbindungen (III-3) reduziert. Diese Reduktion kann nach beliebigen Verfahren durchgeführt werden, mit denen die Carboxylgruppe in eine alkoholische Hydroxylgruppe umgewandelt werden kann. Als Beispiel eines solchen Verfahrens ist die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu nennen. Im allgemeinen wird diese Reduktion vorteilhaft in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel, die die Reduktion nicht stören, z. B. Ether (beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan), können verwendet werden.
Stufe (12)
In der Stufe (12) werden Verbindungen (III-3) zu den Verbindungen (III-2) reduziert. Diese Reduktion kann nach beliebigen Verfahren durchgeführt werden, mit denen die alkoholische Hydroxylgruppe in Wasserstoff umgewandelt werden kann. Die Reduktion kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann eine katalytische Reduktion mit Vorteil angewandt werden. Als Katalysatoren können Palladium oder Platinoxyd vorteilhaft verwendet werden. Diese Reduktion wird im allgemeinen vorteilhaft in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel, die die Reduktion nicht stören, z. B. Essigsäure und Alkohole (beispielsweise Methanol und Ethanol), können verwendet werden. Diese Reduktion kann vorteilhaft in Gegenwart beispielsweise einer Säure (z. B. Salzsäure und Perchlorsäure) durchgeführt werden.
Stufe (13)
In der Stufe (13) werden Verbindungen (III-2) zu den Verbindungen (IV-2) oxydiert. Diese Oxydation kann nach beliebigen Verfahren durchgeführt werden, die die Umwandlung von Phenol in Chinon ohne Beeinflussung der Hydroxylgruppe ermöglichen. Als Oxydationsmittel werden vorteilhaft Eisen(III)-chlorid, Silberoxyd, Nitrodisulfonat usw. verwendet.
Diese Oxydation wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel, die die Oxydation nicht stören, können zu diesem Zweck verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Wasser, verdünnte wäßrige Säure- oder Alkalilösungen, Aceton, Ethanol, Dioxan, Ether, Essigsäure und Dimethylformamid.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit hängen in einem gewissen Maße von der Art des Oxydationsmittels ab, jedoch wird die Reaktion vorzugsweise etwa 0,5 bis 5 Stunden bei etwa 0 bis 25°C durchgeführt.
Stufe (14)
In der Stufe (14) werden Verbindungen (III-3) zu den Verbindungen (IV-3) oxydiert. Diese Oxydation wird nach den gleichen Verfahren durchgeführt, die im Zusammenhang mit der Stufe (13) genannt wurden.
Stufe (15)
In der Stufe (15) werden Verbindungen (IV-3) zu Verbindungen (IV-1) oxydiert. Diese Oxydation wird vorteilhaft durchgeführt, nachdem der Teil -CH₂OH in der Verbindung (IV-3) geschützt worden ist. Geeignet sind beliebige Schutzgruppen, die sich leicht entfernen lassen, z. B. Acylreste (z. B. Acetyl, Benzyl und Benzoyl) und Acetalgruppen (z. B. Tetrahydropyranyl). Als Oxydationsmittel werden Mangandioxyd und Chromtrioxyd bevorzugt.
Stufe (16)
In der Stufe (16) werden Verbindungen (IV-1) zu den Verbindungen (III-1) reduziert. Diese Reduktion wird nach den gleichen Verfahren, wie sie im Zusammenhang mit der Stufe (8) genannt wurden, durchgeführt. In dieser Stufe werden die Verbindungen (III-1) erhalten, in denen X und Y Hydroxylgruppen sind.
Stufe (17)
In der Stufe (17) wird eine Verbindung (III-1) zur Verbindung (IV-1) oxydiert. Diese Oxydation wird nach den gleichen Verfahren durchgeführt, die im Zusammenhang mit der Stufe (13) genannt wurden.
Stufe (18)
In der Stufe (18) wird eine Verbindung (I-2) zu den Verbindungen (III-2) reduziert. Diese Reduktion wird nach Verfahren ähnlich den im Zusammenhang mit Stufe (11) beschriebenen durchgeführt.
Wenn in der beschriebenen Weise hergestellte Verbindungen (I) und (II) freie Carboxylgruppen enthalten, können sie nach an sich bekannten Verfahren zu den Verbindungen (I) und (II), die eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, verestert werden. Diese Veresterung kann beispielsweise nach einem Verfahren durchgeführt werden, bei dem eine Verbindung (I), (II) oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindungen an der Carboxylfunktion beispielsweise mit einem Alkohol, einer Phenolverbindung, einem Alkylhalogenid, einem Aralkylhalogenid oder Dialkylsulfat oder Diazomethan umgesetzt wird. Als Beispiele geeigneter Derivate von Carbonsäuren sind die Carbonsäureanhydride, Carbonsäurehalogenide und Carbonsäuremetallcarboxylate (z. B. die Natrium-, Kalium- und Silbersalze und andere Salze der Carbonsäuren) zu nennen. Als Alkohole eignen sich beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und Isobutanol. Als Alkylhalogenide kommen beispielsweise Methyljodid, Ethyljodid und Benzylchlorid in Frage.
Von den Verbindungen (I) und (II) können die Verbindungen (I-3) und (II-3) auch an ihrer Gruppe
nach Verfahren, die nachstehend im Zusammenhang mit der Veresterung der Verbindungen (III) und (IV) genannt werden, verestert werden.
Wenn die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (I) und (II) eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, können diese Verbindungen nach an sich bekannten Hydrolyseverfahren in die Verbindungen (I) und (II), die eine freie Carboxylgruppe enthalten, umgewandelt werden. Diese Hydrolyse wird vorteilhaft in Gegenwart beispielsweise einer Mineralsäure (z. B. Schwefelsäure und Salzsäure) oder einer alkalischen Substanz (z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd) durchgeführt. Die Hydrolysenreaktion wird ferner mit Vorteil in Gegenwart eines geeigneten Antioxydans (z. B. Pyrogallol) oder Reduktionsmittels (z. B. Hydrosulfit) durchgeführt.
Von den Verbindungen (I) und (II) können die Verbindungen (I-3) und (II-3), die eine veresterte alkoholische Hydroxylgruppe enthalten, in die Verbindungen (I-3) und (II-3), die eine Hydroxylgruppe enthalten, nach den gleichen Verfahren, die vorstehend genannt wurden, umgewandelt werden.
Wenn die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (III) und (IV) eine alkoholische Hydroxylgruppe enthalten, können die Verbindungen nach einem an sich bekannten Verfahren in die Verbindungen (III) und (IV), die eine veresterte alkoholische Hydroxylgruppe enthalten, verestert werden.
Diese Veresterung kann beispielsweise nach dem Verfahren durchgeführt werden, bei dem die Verbindung (III) oder (IV), die eine alkoholische Hydroxylgruppe enthält, mit einer Carbonsäureverbindung oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umgesetzt werden. Als geeignete Carbonsäuren sind die Alkylcarbonsäuren, Arylcarbonsäuren und Aralkylcarbonsäuren zu nennen. Als Beispiele geeigneter reaktionsfähiger Derivate der Carbonsäuren sind die Carbonsäureanhydride, Carbonsäurehalogenide, Ester der Carbonsäuren mit niederen Alkoholen und Metallcarboxylate zu nennen.
Im Falle der Verbindungen (III-3) und (IV-3) findet diese Veresterung im allgemeinen an den Komponenten
statt, jedoch ist es auch möglich, durch entsprechende Wahl der Bedingungen, z. B. Einstellung des Verhältnisses der Verbindungen (III-3) oder (IV-3) zur Carbonsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat auf 1 : 1 an der Komponente -CH₂OH allein zu verestern.
Wenn die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen (III) und (IV) eine veresterte alkoholische Hydroxylgruppe enthalten, können sie nach einem Hydrolyseverfahren ähnlich dem im Zusammenhang mit den Verbindungen (I) genannten Verfahren in die Verbindungen (III) und (IV), die eine alkoholische Hydroxylgruppe enthalten, umgewandelt werden.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen (II) und (III) können leicht nach an sich bekannten Verfahren, z. B. Einstellung des pH-Wertes, Phasenübertragung, Konzentrierung, Destillation unter vermindertem Druck, Chromatographie, Kristallisation und Umkristallisation, isoliert werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die freie Hydroxylgruppen enthalten, können entweder als freie Carbonsäure oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes isoliert werden.
Diese freien Carbonsäuren können nach der Isolierung in pharmazeutisch unbedenkliche Salze umgewandelt werden. Als solche Salze kommen beispielsweise Metallsalze, z. B. Alkalisalze, beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalisalze, z. B. Magnesium- und Calciumsalze, Aluminiumsalze und Aminsalze, z. B. Ammoniumtrimethylamin und -triethylaminsalze, in Frage.
Die in der beschriebenen Weise herstellbaren Verbindungen (II) und ihre Salze sind neu und haben eine Wirkung auf die wirtseigenen Kontrollmechanismen zur Abwehr von Pathogenen, insbesondere eine immunopotenzierende Wirkung. Sie sind Relaxantien der glatten Muskulatur und haben andere Wirkungen. Sie sind demgemäß wertvoll beispielsweise als Arzneimittel zur Stärkung der wirtseigenen Kontrollmechanismen zur Abwehr von Pathogenen, insbesondere als immunopotenzierende Mittel für Säugetiere einschließlich des Menschen.
Von den Verbindungen (II) können die Verbindungen (II-1) auch als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen (II-2) verwendet werden.
Ferner haben von den Verbindungen (II) die Verbindungen (II-2), in denen R ein niederer Alkylrest ist, und die Verbindungen (II-2), in denen R ein niederer Alkoxyrest und n nicht kleiner ist als 3, eine ausgezeichnete Wirkung in Richtung der Stabilisierung der Lysosomalmembranen der Zellen. Das gleiche gilt für die Verbindungen (II-2), in denen R ein niederer Alkoxyrest und n nicht größer ist als 2. Die Verbindungen (II-1) und (II-3) haben ebenfalls eine ausgezeichnete Wirkung auf die Lysosomalmembranen der Zellen.
Die Verbindungen (II) und ihre Salze werden oral oder nicht-oral Warmblütern einschließlich des Menschen entweder als solche oder in Mischung mit einem geeigneten Träger, z. B. in Dosierungsformen wie Pulvern, Granulat, Tabletten und Injektionslösungen, verabreicht.
Pharmazeutische Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen (II) und/oder ihre Salze enthalten, können nach Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung von Pulvern, Kapseln, Tabletten, Granulat und Injektionslösungen üblich sind. Die Wahl der Träger hängt von der Art der Verabreichung und der Löslichkeit der Verbindungen ab.
Die Dosierung der Verbindungen (II) wird in Abhängigkeit von der Spezies des Empfängers, dem Zweck der Behandlung und der Verabreichungsart gewählt, jedoch beträgt beispielsweise bei Verwendung als immunopotenzierende Mittel für Warmblüter die bevorzugte Dosis bei parenteraler Verabreichung etwa 50 µg bis 50 mg/kg, vorteilhaft 1 bis 25 mg/kg pro Injektion.
Die in der beschriebenen Weise herstellbaren Verbindungen (III) haben ebenfalls eine Wirkung auf die wirtseigenen Kontrollmechanismen zur Abwehr von Pathogenen und eine Wirkung auf die Lysosomalmembranen von Zellen ähnlich den Wirkungen, die im Zusammenhang mit den Verbindungen (II) genannt wurden. Sie können als solche in der gleichen Weise wie die Verbindungen (II) als Arzneimittel verwendet werden.
Die Verbindungen (II) können auch als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen (I) verwendet werden. Ausführungsformen der Erfindung und die Weiterverarbeitung der beanspruchten Verbindungen (II) und (III) zu neuen Endprodukten werden in den folgenden Beispielen beschrieben. In diesen Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Beispiel 1
1) Zu einer Lösung von 1,4 Teilen 2,3,5-Trimethylphenol (Formel VII, in der R=H₃C, X=H, Y=OH) in 10 Raumteilen Tetrachlorethan wurde eine Lösung von 3,5 Teilen Aluminiumchloridpulver und 3 Teilen 5-Chlorformylpentanoat in 5 Raumteilen Tetrachlorethan bei 0°C unter strömendem Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei 110 bis 120°C gehalten. Dem Reaktionsgemisch wurden 50 Raumteile kaltes Wasser zugesetzt, und die Verdünnung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit 200 Raumteilen Chloroform extrahiert. Der aus dem Extrakt erhaltene Rückstand (2,7 Teile) wurde der Säulenchromatographie an Kieselsäure (60 Teile) unterworfen und mit 300 Raumteilen Chloroform-Diethylether (20 : 1) eluiert. Das Eluat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Hierbei wurden farblose Nadeln von Ethyl-5-(2′-hydroxy-3′,4′,6′-trimethylbenzoyl)pentanoat (Formel II-1, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=4, in Form des Ethylesters) in einer Menge von 1,9 Teilen erhalten.
Schmelzpunkt 72 bis 73°C.Infrarotspektrum: :
3450 (OH), 1720 (COOC₂H₅), 1610 (CO)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,76 (CH₃, Triplett), 8,5-8,1 (CH₂, Multiplett), 8,0-7,6 (CH₂, Multiplett), 7,89 (Ring-CH₃, Singlett), 7,78 (Ring-CH₃, Singlett), 7,50 (Ring-CH₃, Singlett), 7,25-7,00 (CH₂, Multiplett), 5,88 (OCH₂, Quartett), 3,48 (Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₇H₂₄O₄:
C 69,83;  H 8,27;
Gefunden:
C 69,78;  H 8,44.
2) Zu einer Lösung von 0,61 Teilen des in der beschriebenen Weise erhaltenen Produkts in 12 Raumteilen wäßrigem Aceton (Aceton/Wasser =5 : 1) wurden 10 Raumteile einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach einer Rührdauer von 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt, worauf 50 Raumteile kaltes Wasser zugesetzt wurden. Die Verdünnung wurde mit kalter verdünnter Salzsäure angesäuert und die gebildete weiße Fällung aus Ethanol umkristallisiert. Hierbei wurden 0,428 Teile farblose Nadeln von 5-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′- trimethylbenzoyl)pentansäure (Formel II-1, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=4, in Form) vom Schmelzpunkt 146-148°C erhalten.
Infrarotspektrum: :
3430 (OH), 1700 (COOH), 1605 (CO)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,5-8,0 (CH₂, Multiplett), 8,0-7,3 (CH₂, Multiplett), 7,88 (Ring-CH₃, Singlett), 7,78 (Ring-CH₃, Singlett), 7,47 (Ring-CH₃, Singlett), 7,2-6,9 (CH₂, Multiplett), 3,47 (Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₂₀O₄:
C 68,16;  H 7,63;
Gefunden:
C 67,95;  H 7,92.
Beispiel 2
1) 0,9 Teile 2,3,5-Trimethylphenol (Formel VII, in der R=H₃C, X=H, Y=OH), 2,1 Teile Aluminiumchlorid und 1,3 Teile Ethyl-6-chloroformylhexanoat wurden auf die in Beispiel 1 (1) beschriebene Weise behandelt. Hierbei wurden 1,5 Teile farblose Nadeln von Ethyl-6-(2′-hydroxy- 3′,4′,6′-trimethylbenzoyl)hexanoat (Formel II-1, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=5, in Form des Ethylesters) vom Schmelzpunkt 47 bis 48°C erhalten.
Infrarotspektrum: :
1735 (COOC₂H₅), 1610 (CO)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,76 (CH₃, Triplett), 8,7-8,0 (CH₂, Multiplett), 8,0-7,4 (CH₂, Multiplett), 7,88 (Ring-CH₃, Singlett), 7,78 (Ring-CH₃, Singlett), 7,49 (Ring-CH₃, Singlett), 7,01 (CH₂, Triplett), 5,87 (OCH₂, Quartett), 3,47 (Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₈H₂₆O₄:
C 70,56;  H 8,55;
Gefunden:
C 70,23;  H 8,72.
2) Auf die in Beispiel 1 (2) beschriebenen Weise wurde 1 Teil des in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Produkts hydrolysiert, wobei 0,8 Teile farblose Nadeln von 6-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylbenzoyl)hexansäure (Formel II-1, in der R=H₃C; X=H, Y=OH, n=5, in freier Form) vom Schmelzpunkt 119 bis 125°C erhalten wurden.
IR-Spektrum: :
1710 (COOH), 1610 (CO)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,5-8,0 (CH₂, Multiplett), 8,0-7,3 (CH₂, Multiplett), 7,86 (Ring-CH₃, Singlett), 7,75 (Ring-CH₃, Singlett), 7,47 (Ring-CH₃, Singlett), 7,06 (CH₂, Triplett), 3,46 (Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₆H₂₂O₄:
C 69,04;  H 7,97;
Gefunden:
C 69,12;  H 7,75.
Beispiel 3
1) 3,5 Teile 2,3,5-Trimethylphenol (Formel VII, in der R=H₃C, X=H, Y=OH), 3,5 Teile Aluminiumchlorid und 3 Teile Ethyl-9-chloroformylnonanoat wurde auf die in Beispiel 1 (1) beschriebene Weise behandelt. Hierbei wurden 2 Teile Ethyl-9-(2′-hydroxy-3′,4′,6′-trimethylbenzoyl)nonanoat (Formel II-1, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=8, in Form des Ethylesters) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 48 bis 50°C erhalten.
IR-Spektrum: :
3450 (OH), 1735 (COOC₂H₅), 1610 (CO)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
9,0-8,0 (CH₂, Multiplett), 8,76 (CH₃, Triplett), 8,0-7,4 (CH₂, Multiplett), 7,88 (Ring-CH₃, Singlett), 7,78 (Ring-CH₃, Singlett), 7,49 (Ring-CH₃, Singlett), 7,04 (CH₂, Triplett), 5,87 (OCH₂, Quartett), 3,47 (Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₂₁H₃₂O₄:
C 72,38;  H 9,26;
Gefunden:
C 72,32;  H 9,56.
2) 1,4 Teile des vorstehend genannten Produkts wurden auf die in Beispiel 1 (2) beschriebene Weise hydrolysiert. Hierbei wurden 1,2 Teile 9-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′- trimethylbenzoyl)nonansäure (Formel II-1, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 97 bis 100°C erhalten.
IR-Spektrum: :
3450 (OH), 1710 (COOH), 1610 (CO)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,9-8,0 (CH₂, Multiplett), 8,0-7,3 (CH₂, Multiplett), 7,85 (Ring-CH₃, Singlett), 7,77 (Ring-CH₃, Singlett), 7,47 (Ring-CH₃, Singlett), 7,07 (CH₂, Triplett), 3,45 (Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₉H₂₈O₄:
C 71,22;  H 8,81;
Gefunden:
C 71,10;  H 8,97.
Beispiel 4
4,08 Teile Aluminiumchlorid wurden in kleinen Portionen zu einer Lösung von 3,52 Teilen Ethyl-9-chloroformylnonanoat und 2,21 Teilen 3,4,5-Trimethoxytoluol (Formel VII, in der R=H₃CO, X=H, Y=H₃CO) in 20 Raumteilen Nitrobenzol gegeben, während mit Eis gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 0°C und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Auf die in Beispiel 1 (2) beschriebene Weise wurde der Extrakt hydrolysiert und der Säulenchromatographie an Kieselsäure unterworfen. Die mit Benzol-Diethylether (9 : 1) eluierte Fraktion ergab 1,82 Teile 9-(2′,3′,4′-Trimethoxy-6′-methylbenzoyl)nonansäure (Formel II-1, in der R=H₃CO, X=H, Y=OCH₃, n=8, in freier Form). Aus der mit Benzol-Diethylether (5,7 : 1) eluierten Fraktion wurden 0,67 Teile 9-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylbenzoyl)nonansäure (Formel II-1, R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 75 bis 76,5°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₉H₂₈O₆:
C 64,75;  H 8,01;
Gefunden:
C 64,87;  H 8,06.
Beispiel 5
2,09 Teile 3,4,5-Trimethoxytoluol (Formel VII, in der R=H₃CO, X=H, Y=H₃CO) und 2,66 Teile Ethyl-5-chlorformylpentanoat wurden auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise behandelt. Hierbei wurden 1,97 Teile 5-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylbenzoyl)pentansäure (Formel II-1, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) als blaßbraune Nadeln vom Schmelzpunkt 111 bis 112°C erhalten.
IR-Spektrum: :
3250 (OH), 1740 (COOH), 1615 (CO)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₂₀O₆:
C 60,80;  H 6,80;
Gefunden:
C 60,69;  H 6,75.
Beispiel 6
3,65 Teile 3,4,5-Trimethoxytoluol (Formel VII, in der R=H₃CO, X=H, Y=H₃CO) und 2,4 Teile Bernsteinsäureanhydrid wurden in einem Gemisch von 10 Raumteilen Nitrobenzol und 30 Raumteilen Tetrachlorethan gelöst, während mit Eis gekühlt und gerührt wurde. Dem Gemisch wurden 7,2 Teile Aluminiumchloridpulver in kleinen Portionen zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen und nach Zusatz von verdünnter Salzsäure mit Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wurde dann mit 10%iger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Der Natriumcarbonatextrakt wurde zur Entfernung des Nitrobenzols mit Diethylether und Tetrachlorethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die hierbei gebildete ölige Fällung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wurde dann aus Methanol umkristallisiert, wobei 1 Teil 3-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylbenzoyl)propionsäure (Formel II-1, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=2, in freier Form) als blaßgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 145 bis 147°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₃H₁₆O₆:
C 58,20;  H 6,01;
Gefunden:
C 58,07;  H 5,98.
Beispiel 7
Zu 0,262 Teilen 5-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylbenzoyl)pentansäure (Formel II-1, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) wurden 16 Raumteile Wasser, 20 Raumteile Toluol, 4 Raumteile konzentrierte Salzsäure und aus 2 Teilen Zink hergestelltes Zinkamalgam gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Während dieser Zeit wurde 6 Raumteile konzentrierte Salzsäure in 3 Portionen zugesetzt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 0,251 Teile 6-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylphenyl)hexansäure (Formel II-2, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 96 bis 108°C erhalten wurden.
IR-Spektrum: :
3400 (OH), 1700 (COOH)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,8-8,0 (CH₂, Multiplett), 7,9-7,2 (CH₂, Multiplett), 7,90 (Ring-CH₃, Singlett), 7,80 (Ring-CH₃, Singlett), 3,41 (Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₂₂O₃:
C 71,97;  H 8,86;
Gefunden:
C 71,67;  H 9,02.
Beispiel 8
0,326 Teile 6-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylbenzoyl)hexansäure (Formel II-1, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=5, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise reduziert. Hierbei wurden 0,25 Teile 7-(2′- Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylphenyl)heptansäure (Formel II-2, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=5, in freier Form) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 91 bis 104°C erhalten.
IR-Spektrum: :
3450 (OH), 1710 (COOH)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,9-8,1 (CH₂, Multiplett), 8,0-7,2 (CH₂, Multiplett), 7,87 (Ring-CH₃, Singlett), 7,78 (Ring-CH₃, Singlett), 3,42 (Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₆H₂₄O₃:
C 72,69;  H 9,15;
Gefunden:
C 72,48;  H 9,08.
Beispiel 9
1,1 Teile 9-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylbenzoyl)nonansäure (Formel II-1, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise reduziert und behandelt. Hierbei wurden 0,4 Teile 10-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylphenyl)decansäure (Formel II-2, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form) als farbloses Öl erhalten.
Beispiel 10
0,254 Teile 9-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylbenzoyl)nonansäure (Formel II-1, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form), 0,56 Teile Zinkamalgam, 1 Raumteil Toluol, 0,5 Raumteile 35%ige Salzsäure und eine geringe Wassermenge wurden 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Diethylether extrahiert. Die Toluolschicht wurde mit der Etherschicht zusammengegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ligroin umkristallisiert. Hierbei wurden 0,14 Teile 10-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′methylphenyl)decansäure (Formel II-2, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form) als farblose pulverförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 62,5 bis 66°C erhalten.
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,80-8,13 (CH₂, Multiplett), 7,78 (Ring-CH₃, Singlett), 7,57 (COCH₂, CH₂CO, Triplett), 6,20 (OCH₃, Singlett), 6,16 (OCH₃, Singlett), 4,77 (Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₉H₃₀O₅:
C 67,43;  H 8,94;
Gefunden:
C 67,50;  H 8,89.
Beispiel 11
1,49 Teile 5-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylbenzoyl)pentansäure (Formel II-1, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise reduziert und behandelt. Hierbei wurden 0,6 Teile 6-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylphenyl)hexansäure (Formel II-2, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 38 bis 44°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₂₂O₅:
C 63,81;  H 7,85;
Gefunden:
C 63,54;  H 7,70.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 0,536 Teilen 3-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy- 6′-methylbenzoyl)propionsäure (Formel II-1, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=2, in freier Form), 1 Teil Zinkamalgam, 1 Raumteil konzentrierte Salzsäure, 2 Raumteile Wasser und 20 Raumteile Toluol wurden 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Diethylether-Hexan umkristallisiert. Hierbei wurden 0,34 Teile 4-(2′-Hydroxy- 3′,4′-dimethoxy-6′-methylpenyl)buttersäure (Formel II-2, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=2, in freier Form) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 98 bis 100°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₃H₁₈O₅:
C 61,40;  H 7,14;
Gefunden:
C 61,35;  H 7,01.
Beispiel 13
0,197 Teile 9-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylbenzoyl)nonansäure (Formel II-1, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form) wurden in 7 Raumteilen Methanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war, gelöst. Die Lösung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Hexan-Diethylether umkristallisiert. Hierbei wurden 0,195 Teile Methyl- 9-(2′-hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylbenzoyl)nonanoat (Formel II-1, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=8, in Form des Methylesters) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 49 bis 53°C erhalten.
IR-Spektrum: :
1740 (COOCH₃) 1620 (CO)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,82-8,13 (CH₃, Multiplett), 7,68 (CH₂CO, Triplett), 7,57 (CH₃, Singlett), 7,10 (COCH₂, Triplett), 6,33 (COOCH₃, Singlett), 6,15 (OCH₃, Singlett), 6,10 (OCH₃, Singlett), 3,67 (Ringproton, Singlett), -0,03 (OH, Singlett).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₂₀H₃₀O₆:
C 65,55;  H 8,25;
Gefunden:
C 65,58;  H 8,17.
Beispiel 14
Eine Lösung von 0,12 Teilen Methyl-9-(2′-hydroxy-3′,4′- dimethoxy-6′-methylbenzoyl)nonanoat (Formel II-1, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=8, in Form des Methylesters) in 17 Raumteilen Essigsäure wurde mit 5%iger Palladiumkohle in strömendem Wasserstoffgas bei 50 bis 60°C geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselsäure (6 Teile) unterworfen. Die Elution wurde mit Chloroform durchgeführt. Hierbei wurden 0,09 Teile 10-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylphenyl)decanoat (Formel II-2, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=8, in Form des Methylesters) als farbloses Öl erhalten.
IR-Spektrum: :
3450 (OH), 1740 (COOCH₃)
NMR-Resonanzspektrum (τ in Deuterochloroform):
8,90-8,13 (CH₂, Multiplett), 7,83-7,43 (Ring-CH₃CH₂CO, Multiplett), 7,73 (Ring CH₃, Singlett), 6,37 (COOCH₃, Singlett), 6,20 (OCH₃, Singlett), 6,15 (OCH₃, Singlett), 4,20 (OH, Singlett), 3,73 (Ringproton, Singlett)
Beispiel 15
0,048 Teile 5-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylbenzoyl)pentansäure (Formel II-1, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) wurden 3,3 Raumteilen 0,5%igem NaOH gelöst. Während die Lösung bei 20°C gerührt wurde, wurden 0,4 Teile Kaliumnitrososulfonat zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 100 Raumteilen Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, während es mit Eis gekühlt wurde. Es wurde mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Hexan-Ethylacetat (2 : 1) umkristallisiert. Hierbei wurden 0,042 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-carboxy-1′-oxopentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-1, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) als gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 96,5 bis 98,5°C erhalten.
Beispiel 16
5,7 Teile 5-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylbenzoyl)pentansäure (Formel II-1, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 15 beschriebene Weise oxydiert. Durch Umkristallisation des Oxydationsproduktes aus Hexan-Diethylether wurden 3,2 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5′-carboxy-1′-oxopentyl)- 1,4-benzochinon (Formel I-1, in der R=H₃CO, n=4, in freier Form) als orangerote Kristalle vom Schmelzpunkt 48 bis 54°C erhalten.IR-Spektrum: :
1710 (COOH), 1710 (CO), 1675, 1655, 1610 (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,31 (CH₂, Multiplett), 8,07 (CH₃, Singlett), 7,63 (CH₂CO, Multiplett), 7,35 (COCH₂, Multiplett), 6,01 (OCH₃, Singlett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₁₈O₇:
C 58,06;  H 5,85;
Gefunden:
C 57,89;  H 5,90.
Beispiel 17
Ein Gemisch von 0,12 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl- 6-(5′-carboxy-1′-oxopentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-1, in der R=H₃CO, n=4, in freier Form), 10 Raumteilen Toluol, 1 Raumteil konzentrierter Salzsäure, 1 Raumteil Wasser und aus 1 Teil Zink hergestelltem Zinkamalgam wurde 20 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,3-Dimethoxy-5-methyl- 6-(5′-carboxypentyl)benzohydrochinon (Formel II-2, in der R=H₃CO, X=Y=OH, n=4, in freier Form) erhalten wurde.IR-Spektrum: :
3500 (OH), 1715 (COOH)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,75-8,20 (CH₂, Multiplett), 7,87 (CH₃, Singlett), 7,75-7,27 (Ring-CH₂, CH₂COO, Multiplett), 6,13 (OCH₃, Singlett)
Beispiel 18
In Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle und unter strömendem Wasserstoffgas wurde eine Lösung von 1 Teil 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-carboxy-1′-oxopentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-1, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) in 200 Raumteilen Essigsäure 4 Stunden bei 65 bis 70°C gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei wurden 0,9 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-carboxypentyl)benzohydrochinon (Formel II-2, in der R=H₃C, X=Y=OH, n=4, in freier Form) vom Schmelzpunkt 145 bis 153°C erhalten.
Beispiel 19
0,26 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5′-carboxy-1′- oxopentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-1, in der R=H₃CO, n=4, in freier Form), in einem Gemisch von 20 Raumteilen Diethylether und 20 Raumteilen Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer Lösung von 3 Teilen Natriumhydrosulfit in 50 Raumteilen Wasser geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0,25 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5′-carbonyl-1′-oxopentyl)benzohydrochinon (Formel II-1, in der R=H₃CO, X=Y=OH, n=4, in freier Form) als blaßgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 110 is 115°C erhalten wurden.
Beispiel 20
1 Teil 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-carboxy-1′-oxopentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-1, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) wurde auf die in Beispiel 19 beschriebene Weise reduziert. Hierbei wurden 0,9 Teile 2,3,5-Trimethyl- 6-(5′-carboxy-1′-oxopentyl)benzohydrochinon (Formel II-1, in der R=H₃C, X=Y=OH, n=4, in freier Form) in Form von blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 106 bis 108°C erhalten.
Beispiel 21
Eine Lösung von 0,84 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6- (5′-carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=4, in freier Form), in Diethylether wurde mit einer Lösung von 10 Teilen Natriumhydrosulfit in 100 Raumteilen Wasser ausgeschüttelt. Die Etherschicht wurde abgenommen und in üblicher Weise behandelt, wobei 0,69 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5′-carboxypentyl)benzohydrochinon (Formel II-2, in der R=H₃CO, X=Y=OH, n=4, in freier Form) als farbloses Öl erhalten wurden.
Beispiel 22
2,3,5-Trimethyl-6-(5′-carboxypentyl)-14,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) wurde auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise reduziert, wobei 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-carboxypentyl)hydrochinon (Formel II-2, in der R=H₃C, X=Y=OH, n=4, in freier Form) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 145 bis 153°C erhalten wurde.
Beispiel 23
6-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylphenyl)hexansäure (Formel II-2, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) wurde in einer 5%igen Natriumhydroxydlösung gelöst und anschließend mit wäßriger Kaliumpersulfatlösung versetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde dann in üblicher Weise behandelt, wobei 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5′-carboxypentyl)benzohydrochinon (Formel II-2, in der R=H₃CO, X=Y=OH, n=4, in freier Form) als farbloses Öl erhalten wurde.
Beispiel 24
6-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylphenyl)hexansäure (Formel II-2, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) wurde auf die in Beispiel 23 beschriebene Weise behandelt. Hierbei wurde 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-carboxypentyl)benzohydrochinon (Formel II-2, in der R=H₃C, X=Y=OH, n=4, in freier Form) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 145 bis 153°C erhalten.
Beispiel 25
0,9 Teile Kaliumnitrodisulfonat wurden zu einer Lösung von 0,111 Teilen 6-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylphenyl)hexansäure (Formel II-2, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) in 5 Raumteilen 1%igem Natriumhydroxyd und 3 Raumteilen Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C gekühlt und nach Zusatz von 50 Raumteilen kaltem Wasser mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei eine gelbe Fällung gebildet wurde. Durch Umkristallisation dieser Fällung aus Hexan-Ethylacetat (10 : 1) wurden 0,11 Teile 2,3,5-Trimethyl- 6-(5′-carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 81 bis 82°C erhalten.IR-Spektrum: :
1705 (COOH) 1640 (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,8-8,1 (CH₂, Multiplett), 8,00 (Ring-CH₃, Singlett), 7,9-7,3 (CH₂, Multiplett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₂₀O₄:
C 68,16;  H 7,63;
Gefunden:
C 68,19;  H 7,61.
Beispiel 26
1,02 Teile 7-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylphenyl)heptansäure (Formel II-2, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=5, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 25 beschriebene Weise oxydiert. Hierbei wurden 0,82 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(6′-carboxyhexyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃C, n=5, in freier Form) als gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 71 bis 72°C erhalten.IR-Spektrum: :
1710 (COOH), 1640 (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,9-8,1 (CH₂, Multiplett), 7,98 (Ring-CH₃, Singlett), 7,9-7,3 (CH₂, Multiplett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₆H₂₂O₄:
C 69,04;  H 7,97;
Gefunden:
C 69,08;  H 8,04.
Beispiel 27
4 Teile 10-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylphenyl)decansäure (Formel II-2, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 25 beschriebene Weise oxydiert. Hierbei wurden 1,47 Teile 2,3,5- Trimethyl-6-(9′-carboxynonyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃C, n=8, in freier Form) als gelbes Öl erhalten.IR-Absorptionsspektrum: :
1705 (COOH), 1640 (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,9-8,1 (CH₂, Multiplett), 8,0 (Ring-CH₃, Singlett), 8,0-7,3 (CH₂, Multiplett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₉H₂₈O₄:
C 71,22;  H 8,81;
Gefunden:
C 71,19;  H 8,80.
Beispiel 28
Eine Lösung von 0,8 Teilen Kaliumnitrodisulfonat in 10 Raumteilen Wasser wurde zu einer Lösung von 0,097 Teilen 10-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylphenyl)- decansäure (Formel II-2, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form) in einem Gemisch von 0,67 Raumteilen 1%igem Natriumhydroxyd und 2 Raumteilen Aceton gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Hierbei wurden 0,099 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9′-carboxynonyl)- 1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=8, in freier Form) in Form von organgefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 59 bis 60,5°C erhalten.
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,82-8,25 (CH₂, Multiplett), 8,00 (Ring-CH₃, Singlett), 7,65 (Ring-CH₂, CH₂CO, Triplett), 6,03 (OCH₃, Singlett), 0,22 (COOH, breit)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₉H₂₈O₆:
C 64,75;  H 8,01;
Gefunden:
C 64,69;  H 8,11.
Beispiel 29
8,4 Teile 6-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylphenyl)hexansäure (Formel II-2, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 28 beschriebene Weise oxydiert. Hierbei wurden 7,6 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5′-carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=4, in freier Form) in Form von organgefarbenem Granulat vom Schmelzpunkt 82 bis 86°C erhalten.
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,73-8,20 (CH₂, Multiplett), 7,97 (Ring-CH₃, Singlett), 7,60 (Ring-CH₂, CH₂CO, Triplett), 6,00 (OCH₃, Singlett), -0,55 (COOH, breit)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₂₀O₆:
C 60,80;  H 6,80;
Gefunden:
C 60,60;  H 6,81.
Beispiel 30
2,54 Teile 4-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylphenyl)buttersäure (Formel II-2, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=2, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 28 beschriebene Weise oxydiert. Hierbei wurden 2,2 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(3′-carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=2, in freier Form) in Form von organgefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 74 bis 75°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₃H₁₆O₆:
C 58,20;  H 6,01;
Gefunden:
C 58,03;  H 5,77.
Beispiel 31
Zu einer Lösung von 3,3 Teilen 10-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylphenyl)decanoat (Formel II-2, in der R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=8, in Form des Methylesters) in 50 Raumteilen Aceton wurden unter gutem Rühren 10 Teile Kaliumnitrodisulfonat und 20 Teile Kaliumbiphosphat gegeben. Hierbei wurden 1,5 Teile 2,3-Dimethoxy- 5-methyl-6-(9′-methoxycarbonylnonyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃C, n=8, in Form des Methylesters) in Form von organgefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 37 bis 37,5°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₂₀H₃₀O₆:
C 65,55;  H 8,25;
Gefunden:
C 65,44;  H 8,36.
Beispiel 32
Zu 0,08 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5′-carboxypentyl)benzohydrochinon (Formel II-2, in der R=H₃CO, X=Y=OH, n=4, in freier Form) wurden 150 Raumteile einer 10%igen Eisen(III)-chloridlösung gegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt. Es wurde dann mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an 10 Teilen Kieselsäure unterworfen. Die mit Chloroform-Ethanol (49 : 1) eluierte Fraktion wurde aus Diethylether-Hexan umkristallisiert. Hierbei wurden 0,067 Teile 2,3-Dimethoxy- 5-methyl-6-(5′-carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=4, in freier Form) in Form von organgefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 83 bis 85°C erhalten.
Beispiel 33
Eine Lösung von 0,9 Teilen 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-carboxypentyl)benzohydrochinon (Formel II-2, in der R=H₃C, X=Y=OH, n=4, in freier Form) in Diethylether wurde mit einer 10%igen Eisen(III)-chloridlösung geschüttelt. Das Reaktionsprodukt wurde abgetrennt und auf die in Beispiel 32 beschriebene Weise gereinigt, wobei 0,6 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 81 bis 82°C erhalten wurden.
Beispiel 34
1,01 Teile des aus 1 Teil 2,3,5-Trimethyl-6-(5′- carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) und 5 Raumteilen Oxalylchlorid hergestellten Säurechlorids wurden in 10 Raumteilen wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0,6 Teilen Salicylaldehyd in 10 Raumteilen Pyridin bei 25°C gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden gerührt und dann mit 300 Raumteilen kaltem Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Es wurde dann zweimal mit je 300 Raumteilen Diethylether extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengegossen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit Chloroform wurden 1,3 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-[5′- (o-formylphenyl)oxycarbonylpentyl]-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃C, n=4, in Form des o-Formylphenolats) in Form eines gelben Öls erhalten.
Zu einer gekühlten Lösung von 1,1 Teilen dieses Produkts in 25 Raumteilen Aceton wurden unter Rühren 2 Raumteile Standard-Jones-Reagens gegeben. Die Lösung wurde 100 Minuten gerührt und dann mit 500 Raumteilen kaltem Wasser verdünnt und dann mit 500 Raumteilen Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand der Säulenchromatographie an 50 Raumteilen Kieselgel gereinigt. Hierbei wurden 1,1 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-[5′- (o-carboxyphenyl)oxycarbonylpentyl]-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃C, n=4, in Form des o-Carboxyphenolats) in Form eines gelben Öls erhalten.
Beispiel 35
Ein Gemisch von 0,2 Teilen 2,3,5-Trimethyl-6-(5′- carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃C, n=4, in freier Form), 0,4 Teilen Benzylchlorid, 0,283 Teilen Silberoxyd und Benzol wurde 19 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 0,189 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-benzyloxycarbonylpentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃C, n=4, in Form des Benzylesters) in Form eines gelben Öls erhalten wurden.
Beispiel 36
4 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9′-carboxynonyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=8, in freier Form) wurden mit 500 Raumteilen Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise verestert. Hierbei wurden 4,2 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9′-methoxycarbonylnonyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=8, in Form des Methylesters) in Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 37 bis 37,5°C erhalten.
Beispiel 37
Zu einer Lösung von 0,17 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl- 6-(9′-methoxycarbonylnonyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=8, in Form des Methylesters) und 1,6 Teilen Pyrogallol in Methanol wurden 40 Raumteile einer 10%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit einer 10%igen wäßrigen Eisen(III)-chloridlösung geschüttelt. Die Etherschicht wurde abgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Diethylether wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 0,08 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9′- carboxynonyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=8, in freier Form) erhalten wurden.
Beispiel 38
0,09 Teile 9-(2′,3′,4′-Trimethoxy-6′-methylbenzyl)nonansäure (Formel II-1, in der R=Y=H₃CO, X=H, n=8, in freier Form) wurden mit 0,2 Teilen Zinkamalgam auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise reduziert und mit 10 Raumteilen 30%igem Wasserstoffperoxyd in Essigsäure oxydiert. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit 500 Raumteilen Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Ether wurde dann abdestilliert. Hierbei wurde 2,3- Dimethoxy-5-methyl-6-(9′-carboxynonyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=8, in freier Form) erhalten.
Beispiel 39
Zu einer Lösung von 3,64 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon (Formel V, in der R=H₃CO) in 20 Raumteilen Essigsäure wurden 9,2 Teile Disebacoylperoxyddiethylester in kleinen Portionen bei 85°C gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 85°C weitergerührt. Nach der Abkühlung wurde Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben, worauf das Gemisch mit Diethylether extrahiert wurde. Der Etherextrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Diethylether wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei erhaltene orangefarbene ölige Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Die Elution wurde mit Hexan-Diethylether vorgenommen. Hierbei wurden 1,79 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(8′-ethoxycarbonyloctyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=7, in Form des Ethylesters) als organgefarbenes Öl erhalten.
IR-Spektrum: :
1730 (Ester), 1660, 1650, 1615 (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Tetrachlorkohlenstoff):
8,76 (CH₃, Triplett), 8,66 (CH₂, breit), 8,04 (Ring-CH₃, Singlett), 7,77 (Ring-CH₂, Triplett), 7,80-7,37 (CH₂COO, breit), 6,05 (CH₃O, Singlett), 5,95 (COOCH₂, Quartett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₂₀H₃₀O₆:
C 65,55;  H 8,25;
Gefunden:
C 65,02;  H 8,07.
Zu einer Lösung von 0,8 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl- 6-(8′-ethoxycarbonyloctyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=7, in Form des Ethylesters) in 10 Raumteilen Diethylether wurden 20 Raumteile einer 30%igen Kaliumhydroxydlösung, die Natriumhydrosulfit enthielt, zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und zusammen mit einer Eisen(III)-chloridlösung geschüttelt. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Diethylether wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus Diethylether-Hexan kristallisiert. Hierbei wurden 0,53 Teile 2,3- Dimethoxy-5-methyl-6-(8′-carboxyoctyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=7, in freier Form) in Form von organgefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 39 bis 40,5°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₈H₂₆O₆:
C 63,88;  H 7,74;
Gefunden:
C 63,60;  H 7,88.
Beispiel 40
Eine Lösung von 0,4 Teilen Ethyl-5-(2′-hydroxy- 3′,4′,6′-trimethylbenzoyl)pentanoat (Formel II-2, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=4, in Form des Ethylesters) in 100 Raumteilen Tetrahydrofuran wurde mit 0,5 Teilen Lithiumaluminiumhydrid unter Erwärmen eine Stunde reduziert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Ethylacetat zum Reaktionsgemisch abgebrochen, worauf 5 Raumteile gesättigtes wäßriges Natriumsulfat zugesetzt wurden. Das hierbei gebildete anorganische Salz wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert, wobei 0,32 Teile 1-(2′-Hydroxy- 3′,4′,6′-trimethylphenyl)-1,6-hexandiol (Formel III-3, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 135 bis 136°C erhalten wurden.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₂₄O₃:
C 71,39;  H 9,59;
Gefunden:
C 71,38;  H 9,54.
Beispiel 41
Zu einer gut gerührten Suspension von 2 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 50 Raumteilen trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 5-(2′-Hydroxy- 3′,4′,6′-trimethylbenzoyl)pentansäure (Formel II-1, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) in 10 Raumteilen trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt und dann auf 0°C gekühlt, mit kalter verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen und mit Tetrachlorkohlenstoff-Aceton (5 : 1) eluiert. Aus der ersten Fraktion wurden 0,45 Teile 6-Hydroxy-6-(2′-hydroxy-3′,4′,6′-trimethylphenyl)hexansäure (Formel II-32, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 165 bis 166°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₂₂O₄:
C 67,64;  H 8,33;
Gefunden:
C 67,63;  H 8,13.
Aus der zweiten Fraktion wurden 2,5 Teile 1-(2′-Hydroxy- 3′,4′,6′-trimethylphenyl)-1,6-hexandiol (Formel III-3, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) erhalten. Diese Verbindung wurde mit dem gemäß Beispiel 42 erhaltenen Produkt identifiziert.
Beispiel 42
Zu einer Lösung von 0,158 Teilen 6-Hydroxy-6-(2′-hydroxy- 3′,4′,6′-trimethylphenyl)hexansäure (Formel II-3, in der R=H₃C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) in 2 Raumteilen 5%iger Natriumhydroxydlösung und 7 Raumteilen Wasser wurde 1 Teil Fremy-Salz bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Nach einer Rührdauer von einer Stunde wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt, mit kalter verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen und mit Chloroform-Methanol (20 : 1) eluiert. Das Produkt wurde aus Ethylacetat-Hexan (1 : 2) umkristallisiert, wobei 0,128 Teile 2,3,5-Trimethyl- 6-(5′-carboxy-1′-hydroxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-3, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) in Form von braunen Nadeln vom Schmelzpunkt 130 bis 131,5°C erhalten wurden.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₂₀O₅:
C 64,27;  H 10,24;
Gefunden:
C 64,03;  H  7,22.
Beispiel 43
Eine Lösung von 5,43 Teilen 1-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylphenyl)-1,6-hexandiol (Formel III-3, in der R=H₃C, X=H, Y=OH; n=4, in freier Form) in 150 Raumteilen Essigsäure wurde mit 4,79 Teilen 5%iger Palladiumkohle unter strömendem Wasserstoffgas bei Raumtemperatur gerührt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen und mit Chloroform-Methanol (100 : 1) eluiert. Aus der ersten Fraktion wurden 0,872 Teile 6- (2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylphenyl)hexanol (Formel III-2, in der R=H₃C, X=H, Y=OH; n=4, in freier Form) in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 81 bis 82°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₂₄O₂:
C 76,22;  H 10,24;
Gefunden:
C 76,08;  H 10,33.
Aus der zweiten Fraktion wurden 2,31 Teile des Ausgangsmaterials zurückgewonnen.
Beispiel 44
Zu einer Lösung von 0,02 Teilen 6-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′- trimethylphenyl)-hexanol (Formel III-2, in der R=H₃C, X=H, Y=OH; n=4, in freier Form) in 25 Teilen 1%iger Natriumhydroxydlösung wurden 0,2 Teile Fremy-Salz bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Nach einer Rührdauer von einer Stunde wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,02 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(6′-hydroxyhexyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-2, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 43 bis 45°C erhalten wurden.
Beispiel 45
Zu einer Lösung von 0,32 Teilen 1-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′- trimethylphenyl)-1,6-hexandiol (Formel III-3, in der R=H₃C, X=H, Y=OH; n=4, in freier Form) in 20 Raumteilen Dimethylformamid wurde auf einmal ein Gemisch von 0,5 Teilen Fremy-Salz und 0,5 Teilen Kaliumbiphosphat in 50 Raumteilen Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde in Diethylether aufgenommen. Die Diethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach der Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde der Chromatographie an Kieselgel unterworfen und mit Ethylacetat-Diethylether (4 : 1) eluiert, wobei 0,26 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(1′,6′-dihydroxyhexyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-3, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) in Form eines gelben Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum: :
3400 (OH), 1640 (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,55 (CH₂, breit), 8,00 (Ring-CH₃, Singlett), 6,40 (Ring-CH₂, Triplett), 5,35 (CH-O, breit)
Massenspektrum (m/e) C₁₅H₂₂O₄:M⁺(266).
Beispiel 46
Zu einer Lösung von 1,17 Teilen 2,3,5-Trimethyl-6- (1′,6′-dihydroxyhexyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-3, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) in 15 Raumteilen wasserfreiem Pyridin wurde eine Lösung von 0,473 Teilen Essigsäureanhydrid in 5 Raumteilen Pyridin tropfenweise unter Rühren bei 5°C gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach der Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel in zwei Fraktionen getrennt und mit Methylenchlorid-Diethylether (9 : 1) eluiert. Aus der ersten Fraktion wurden 0,265 Teile 2,3,5-Trimethyl- 6-(1′,6′-diacetoxyhexyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-3, in der R=H₃C, n=4, in Form des Diacetats bei
in Form eines gelben Öls erhalten.
IR-Spektrum: :
1740, 1370, 1250, 1040 (OCOCH₃), 1640 (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,50 (CH₂, breit), 7,99, 7,98, 7,95, 6,85 (Ring-CH₃, OCOCH₃), 5,96 (CH₂-O, Triplett), 4,05 (CH-O, Triplett).
Aus der zweiten Fraktion der vorstehend genannten Chromatographie wurden 0,767 Teile 2,3,5-Trimethyl- 6-(6′-acetoxy-1′-hydroxyhexyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-3, in der R=H₃C, n=4, in Form des Acetats bei -CH₂OH) in Form eines gelben Öls erhalten.
IR-Spektrum: :
3500 (OH), 1740, 1250, 1040 (OCOCH₃), 1640 (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,50 (CH₂, breit), 7,99, 7,98, 7,97, (Ring-CH₃, OCOCH₃), 5,96 (CH₂-O, Triplett), 4,05 (CH-O, Triplett)
Massenspektrum (m/e) C₁₇H₂₄O₅: M⁺ (308).
Beispiel 47
Eine Lösung von 0,74 Teilen 2,3,5-Trimethyl- 6-(6′-acetoxy-1′-hydroxyhexyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-3, in der R=H₃C, n=4, in Form des Acetats bei -CH₂OH) in 20 Raumteilen Aceton wurde 5 Minuten bei 5°C mit 0,6 Raumteilen Jones-Reagens, hergestellt durch Auflösen von 26,72 Teilen Chromtrioxyd in 23 Raumteilen konzentrierter Schwefelsäure, die mit Wasser auf 100 Raumteile verdünnt war, oxydiert. Die erhaltene Fällung wurde mit Wasser zersetzt und das Produkt in Diethylether aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach Entfernung des Lösungsmittels der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen und mit Methylenchlorid eluiert. Das erhaltene Produkt wurde aus Petrolether umkristallisiert, wobei 0,638 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(6′-acetoxy-1′- oxohexyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-1, in der R=H₃C, n=4, in Form des Acetats) in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 57°C erhalten wurden.
Massenspektrum (m/e) C₁₇H₂₂O₅: M⁺ (306).
Beispiel 48
Zu einem Gemisch von 0,5 Teilen 2,3,5-Trimethyl- 6-(6′-acetoxy-1′-oxohexyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-1, in der R=H₃HC, n=4, in Form des Acetats), 1 Teil Natriumhydrosulfit und 20 Raumteilen 30%igem wäßrigem Methanol wurden tropfenweise 1,6 Raumteile wäßriges 2n-Natriumhydroxyd bei 5°C unter Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen gelassen. Nach der Entfernung des Methanols und Ansäuerung mit Phosphorsäure wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert und mit Ethylacetat eluiert, wobei 0,075 Teile 2,3,5-Trimethyl- 6-(6′-acetoxy-1′-oxohexyl)hydrochinon (Formel III-1, in der R=H₃C, X=Y=OH, n=4, in Form des Acetats) erhalten wurden. Durch weitere Elution mit dem gleichen Lösungsmittel wurden 0,265 Teile 2,3,5-Trimethyl- 6-(6′-hydroxy-1′-oxohexyl)hydrochinon (Formel III-1, in der R=H₃C, X=Y=OH, n=4, in freier Form) erhalten.
IR-Spektrum: :
3450 (OH), 1690 (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,40 (CH₂, breit), 7,90 (Ring-CH₃, Singlett), 7,83 (Ring-CH₃, Singlett), 7,70 (Ring-CH₃, Singlett), 7,15 (COCH₂, breit), 6,40 (CH₂-O, breit).
Beispiel 49
Eine Lösung von 0,1 Teil 2,3,5-Trimethyl-6-(6′-hydroxy-1′-oxohexyl)-hydrochinon (Formel III-1, in der R=H₃C, X=Y=OH, n=4, in freier Form) in 10 Raumteilen Diethylether wurde 2 Stunden mit 3%iger wäßriger Eisen(III)-chloridlösung gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit dem Diethyletherextrakt vereinigt und das Gemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde der Chromatographie an Kieselgel unterworfen und mit Diethylether eluiert, wobei 0,088 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(6′-hydroxy-1′- oxohexyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-1, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) in Form eines gelben Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum: :
3450 (OH), 1690 (CO), 1640 (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,50 (CH₂, breit), 8,06 (Ring-CH₃, Singlett), 7,97 (Ring-CH₃, Singlett), 7,40 (COCH₂, Triplett), 6,37 (CH₂-O, Triplett)
Massenspektrum (m/e) C₁₅H₂₀O₄: M⁺ (264).
Beispiel 50
Eine Lösung von 0,8 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6- (3′-carboxypropyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=2, in freier Form) in 3 Raumteilen Ethanol, das mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt war, wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wurde nach Entfernung des Lösungsmittels an Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform extrahiert, wobei 0,8 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(3′-ethoxycarbonylpropyl)- 1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=2, in Form des Ethylesters) in Form eines organgefarbenen Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum: :
1730 (COOC₂H₅), 1660, 1640, 1610 (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,74 (CH₃, Triplett), 8,56-8,00 (CH₂, Multiplett), 7,96 (Ring-CH₃, Singlett), 7,65 (CH₂COO, Triplett), 7,46 (Ring-CH₂, Triplett), 5,99 (OCH₃, Singlett), 5,86 (COOCH₂, Quartett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₂₀O₆:
C 60,80;  H 6,80;
Gefunden:
C 61,26;  H 7,12.
Beispiel 51
Zu einer Lösung von 0,5 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 5 Teilen Diethylether wurde eine Lösung von 0,78 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(3′-ethoxycarbonylpropyl)- 1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=2, in Form des Ethylesters) in 10 Raumteilen Diethylether gegeben, während gut gerührt und in einem Eisbad gekühlt wurde. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Diethyletherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Diethylether extrahiert. Der Diethylether und der Extrakt wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Diethylether wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2,3-Dimethoxy-5-methyl- 6-(4′-hydroxybutyl)-hydrochinon (Formel III-2, in der R=H₃CO, n=2, in freier Form) erhalten wurde. Eine Lösung dieses Produktes in Diethylether wurde mit 10 Raumteilen 16%igem wäßrigem Eisen(III)-chlorid ausgeschüttelt. Die Diethyletherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei 0,52 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(4′-hydroxybutyl)-1,4- benzochinon (Formel IV-2, in der R=H₃CO, n=2, in freier Form) als orangefarbenes Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: :
3400 (CO), 1660, 1640, 1610 (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,62-8,24 (CH₂, Multiplett), 8,10 (OH, Singlett), 7,98 (Ring-CH₃, Singlett), 7,50 (Ring-CH₂, Triplett), 6,32 (CH₂O, Triplett), 6,00 (OCH₃, Singlett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₃H₁₈O₅:
C 61,40;  H 7,14;
Gefunden:
C 61,47;  H 7,32.
Beispiel 52
1 Teil 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9′-methoxycarbonylnonyl)- 1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃CO, n=8, in Form des Methylesters) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid auf die in Beispiel 51 beschriebene Weise behandelt, wobei 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(10′-hydroxydecyl)- hydrochinon (Formel III-2, in der R=H₃CO, X=Y=OH, n=8, in freier Form) erhalten wurde. Das Produkt wurde mit Eisen(III)-chlorid auf die in Beispiel 51 beschriebenen Weise behandelt und dann aus Ligroin kristallisiert. Hierbei wurden 0,65 Teile 2,3-Dimethoxy- 5-methyl-6-(10′-hydroxydecyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-2, in der R=H₃CO, n=8, in freier Form) in Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 46 bis 50°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₉H₃₀O₅:
C 67,43;  H 8,94;
Gefunden:
C 67,41;  H 9,94.
Beispiel 53
Zu einer gekühlten Lösung von 0,3 Teilen 2,3-Dimethoxy- 5-methyl-6-(10′-hydroxydecyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-2, in der R=H₃CO, n=8, in freier Form) in 1 Raumteil Pyridin wurden unter gutem Rühren 0,1 Raumteile Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach Entfernung des Lösungsmittels aus wäßrigem Ethanol kristallisiert, wobei 0,31 Teile 2,3-Dimethoxy- 5-methyl-6-(10′-acetoxydecyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-2, in der R=H₃CO, n=8, in Form des Acetats) in Form von organgefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 38°C erhalten wurden.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₂₁H₃₂O₆:
C 66,30;  H 8,48;
Gefunden:
C 66,12;  H 8,59.
Beispiel 54
Zu einer Lösung von 0,21 Teilen 2,3,5-Trimethyl-6- (5′-carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) in 10 Raumteilen Ethanol wurden unter gutem Rühren 3 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben, während in einem Eisbad gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 12 Stunden stehengelassen.
Nach Zusatz von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach Entfernung des Lösungsmittels an Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei 0,20 Teile 2,3,5-Trimethyl-6- (5′-ethoxycarbonylpentyl)-1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃C, n=4, in Form des Ethylesters) in Form eines orangefarbenen Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum: :
1640 (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,76 (CH₃, Triplett), 8,80-8,30 (CH₂, Multiplett), 8,0 (Ring-CH₃, Singlett), 8,00-7,30 (Ring-CH₂, CH₂COO, Multiplett), 5,88 (COOCH₂, Quartett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₇H₂₄O₄:
C 69,83;  H 8,27;
Gefunden:
C 69,85;  H 8,36.
Beispiel 55
Eine Lösung von 0,1 Teil 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-ethoxycarbonylpentyl)- 1,4-benzochinon (Formel I-2, in der R=H₃C, n=4, in Form des Ethylesters) in 10 Raumteilen Diethylether wurde mit Lithiumaluminiumhydrid auf die in Beispiel 53 beschriebenen Weise behandelt, wobei 2,3,5-Trimethyl-6-(6′-hydroxyhexyl)-hydrochinon (Formel III-2, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) erhalten wurde. Das Produkt wurde mit Eisen(III)-chlorid auf die in Beispiel 51 beschriebenen Weise behandelt und dann aus Diethylether kristallisiert. Hierbei wurde 2,3,5-Trimethyl-6-(6′-hydroxyhexyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-2, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 43 bis 45°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₂₂O₃:
C 71,97;  H 8,86;
Gefunden:
C 72,33;  H 8,58.
Beispiel 56
Nachstehend werden als Beispiele einige praktische Rezepturen genannt, in denen die Verbindungen gemäß der Erfindung zur Stärkung der wirtseigenen Kontrollmechanismen zur Abwehr von Pathogenen verwendet werden:
A. Kapseln
a) 1) Wirkstoff|20 mg
2) Maisöl 150 mg
170 mg
pro Kapsel
Die Verbindung (1) wird zum Maisöl gegeben. Das Gemisch wird zur Auflösung der Verbindung im Maisöl auf etwa 40°C erwärmt. Das Gemisch wird in Gelatinekapseln gefüllt.
b) 1) Wirkstoff|20 mg
2) Maisöl 150 mg
170 mg
pro Kapsel
Die Kapseln werden in der gleichen Weise, wie unter a) beschrieben, hergestellt.
B. Tabletten
1) Wirkstoff|20 mg
2) Lactose 35 mg
3) Maisstärke 150 mg
4) mikrokristalline Cellulose 30 mg
5) Magnesiumstearat 5 mg
240 mg
pro Tablette
Die Bestandteile 1 bis 3, 2/3 des Bestandteils 4 und die Hälfte des Bestandteiles 5 werden gut gemischt. Das Gemisch wird granuliert. Das restliche Drittel des Bestandteils 4 und die Hälfte des Bestandteiles 5 werden zum Granulat gegeben. Das Gemisch wird zu Tabletten gepreßt. Diese Tabletten können weiter mit einem geeigneten Überzugsmittel, z. B. Zucker, umhüllt werden.
C. Injektionslösung
a) 1) Wirkstoff|10 mg
2) Natriumbicarbonat 3,3 mg
3) Natriumchlorid 0,018 mg
Der Bestandteil 1 wird in 1,5 ml einer wäßrigen Lösung, die den Bestandteil 2 enthält, gelöst. Zur Lösung wird der Bestandteil 3 gegeben, worauf mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 2,0 ml aufgefüllt wird.
b) 1) Wirkstoff|10 mg
2) Natriumbicarbonat 2,7 mg
3) Natriumchlorid 0,018 mg
Eine Injektionslösung wird in der gleichen Weise, wie unter C-a beschrieben, hergestellt.
c) 1) Wirkstoff|10 mg
2) Natriumbicarbonat 3 mg
3) Natriumchlorid 0,018 mg
Eine Injektionslösung wird in der gleichen Weise, wie unter C-a beschrieben, hergestellt.

Claims (13)

1. Hydroxyphenylalkansäuren und -alkanole der allgemeinen Formeln in denen R ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, A für steht,
n eine ganze Zahl von 2 is 8, X Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe ist, die mit einer Alkylgruppe von 1 bis 4 C-Atomen, einer Benzylgruppe, einer Alkylcarbonylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, einer α-Tetrahydropyranylgruppe, einer Methoxymethylgruppe oder einer Trimethylsilylgruppe geschützt sein kann, und Y eine Hydroxylgruppe ist, die mit einer Alkylgruppe von 1 bis 4 C-Atomen, einer Benzylgruppe, einer Alkylcarbonylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, einer α-Tetrahydropyranylgruppe, einer Methoxymethylgruppe oder einer Trimethylsilylgruppe geschützt sein kann, die Alkyl-, Aryl- und Aralkylester der Verbindungen der allgemeinen Formel II und die Alkyl-, Aryl- und Aralkylcarbonsäureester der Verbindungen der allgemeinen Formel III.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A für -CH₂- steht und worin R ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin der Alkylrest ein Methylrest ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A für -CH₂- steht und worin R ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin der Alkoxyrest ein Methoxyrest ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A für -CH₂- steht und worin n den Wert 4 oder 5 hat.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der R und n sowie X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und wobei X und Y durch die oben genannten Schutzgruppen gegebenenfalls geschützt sind, oder ihrer oben genannten Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel in der R, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der n die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung anschließend verestert.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der R und n sowie X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und wobei X und Y durch die oben genannten Schutzgruppen gegebenenfalls geschützt sind, oder ihrer oben genannten Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel in der R, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der FormelHal-CO-(CH₂) n -Z (IX)in der Z eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, n eine ganze Zahl von 2 bis 8 und Hal ein Halogen ist, oder ihrem Ester umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend verestert oder hydrolysiert.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der R und n die oben genannte Bedeutung haben und X′ und Y′ Hydroxylgruppen sind, oder ihren oben genannten Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R und n die oben genannten Bedeutungen haben, oder ihren Ester reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend verestert oder hydrolysiert.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der R und n sowie X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und wobei X und Y durch die oben genannten Schutzgruppen gegebenenfalls geschützt sind, oder ihrer oben genannten Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel in der R, X, Y und n die oben genannten Bedeutungen haben, oder ihre oben genannten Ester reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenalls anschließend verestert oder hydrolysiert.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der R und n die oben genannte Bedeutung haben und X′ und Y′ Hydroxylgruppen sind, oder ihren oben genannten Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel in der R und n die oben genannten Bedeutungen haben, oder ihre Ester reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend verestert oder hydrolysiert.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der R und n sowie X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und wobei X und Y durch die oben genannten Schutzgruppen gegebenenfalls geschützt sind, oder ihrer oben genannten Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel in der R, n, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben, reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend verestert oder hydrolysiert.
13. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend als aktives Ingrediens wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 6.
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