DE2519730A1 - Benzochinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Benzochinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2519730A1 DE19752519730 DE2519730A DE2519730A1 DE 2519730 A1 DE2519730 A1 DE 2519730A1 DE 19752519730 DE19752519730 DE 19752519730 DE 2519730 A DE2519730 A DE 2519730A DE 2519730 A1 DE2519730 A1 DE 2519730A1
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Description

VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREiSLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler + 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln
Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eshold, Bad Soden
Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln ■
Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln
Dipl.-Ing. G. Selting, Köln
AvK/Ax
5 KÖLN 1 ""—^
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
Takeda Chemical Industries, Ltd.
27j Doshomaohi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Benzochinonderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formeln
(I)
(II) (III)
509847/1212
Telefon: (0221) 234541-4 · Telex:8S82307 dopa d · Telegramm: Dompatent Köln
_2_ 25Ϊ9730
)n-CH20H
in denen R ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest, A eine Gruppe der Formel -CH2-, -CO- oder -CH-, η eine ganze Zahl von 1 bis 8, X Wasserstoff oder
eine Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, und Y eine Hydroxylgruppe ist, die geschützt sein kann. Die Erfindung umfaßt ferner die Ester dieser Verbindungen.
Der Anmelderin gelang die Synthetisierung der neuen Verbindungen der Formeln (I) bis (IV), die folgenden
Feststellungen wurden gemacht: ;
1) Alle Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) haben eine ausgezeichnete Wirkung auf die Lysosomalmembranen der Zelle und "physiologic host defence control activity", insbesondere eine Immunitätsverstärkende Wirkung. Sie eignen sich somit als Arzneimittel für die Therapie von Mens-ch und Tier. ;
2) Diese Verbindungen sind sämtlich einfach in der chemischen Struktur und eignen sich für die Groß-, herstellung. :
3) Die Verbindungen sind in ausreichendem Maße hydrophil und lassen sich einfach zu pharmazeutischen Produkten formulieren. ]
4) Die Verbindungen sind verhältnismäßig beständig gegen Säuren und Licht und können vorteilhaft als Arzneimittel verwendet werden. ;
Der Erfindung liegen die vorstehenden Feststellungen zu Grunde. Hauptgegenstand der Erfindung sind somit die als Arzneimittel, z.B. als Mittel zur "physiclo-
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gic host defence control" wertvollen Verbindungen der
Formeln (I) bis (IV) und ihre Ester, Die Erfindung
umfaßt ferner ein großtechnisch durchführbares Verfahren für die Herstellung dieser neuen Verbindungen
sowie Arzneimittelzubereitungen, die eine oder mehrere
dieser Verbindungen enthalten. :
In den Formeln (I) bis (IV) ist der niedere Alkylrest,
für den R steht, vorteilhaft ein Alkylrest mit 1 bis
4 C-Atomen, z.B. Methyl, A'thyl, n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl und Isobutyl.
Der niedere Alkoxyrest, für den R stehen kann, ist vorteilhaft ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. : Methoxy, A'thoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und \ Isobutoxy. Wenn R ein niederer Alkylrest ist, hat die
ganze Zahl, für die η steht, vorteilhaft den Wert 4
oder 5, während sie in Fällen, in denen R ein niederer
Alkoxyrest ist, vorteilhaft den Wert 1, 2, 7 oder 8
hat. -I
In den Formeln (II) und (III) kommen als Schutzgruppen
für die Hydroxylgruppen X oder Y, die geschützt sein ; können, beliebige Arten von Gruppen, die sich leicht : entfernen lassen, z.B. Alkyl, Aralkyl, Acyl, Acetal ; und Silyl, in Frage. j
•Wenn die Schutzgruppe ein Alkylrest ist, enthält \ dieser vorteilhaft bis zu 4 C-Atome. Als Beispiele sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und Iso- ; butyl zu nennen. Wenn die Schutzgruppe ein Aralkylrest
ist, kommt vorteilhaft ein Benzylrest in Frage. j
Als Schutzgruppen geeignete Acylreste sind beispiels- ; weise Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl,
insbesondere Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B.
Acetyl, n-Propionyl und n-Butyryl. Die als Schutz- \ gruppe vorgesehene Acetalgruppe ist vorteilhaft eine
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oc-Tetrahydropyranylgruppe oder Methoxymethylgruppe.
Bei Verwendung einer Silylgruppe als Schutzgruppe ist diese vorteilhaft eine Trimethylsilylgruppe.
Als Ester der Verbindungen der Formel (i) und (II) kommen vorzugsweise Alkylester, Arylester und Aralkylester in Frage, deren Alkyl-, Aryl- und Aralkylkomponenten substituiert sein können.
Als Alkylkomponente enthält der Alkylester vorteilhaft Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, •n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und Isobutyl. Als Arylkomponente enthalten die Arylester vorteilhaft Arylreste mit bis zu 7 C-Atomen, z.B. Phenyl und p-Tolyl. Die Aralkylkomponente der Aralkylester ist vorteilhaft ein Aralkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, z.B. Benzyl und Phenäthyl.
Als Substituenten können diese Komponenten eine Sulfo· gruppe, Carboxylgruppe, Pormylgruppe, Hydroxylgruppe und/oder Aminogruppe enthalten.
Als Ester der Verbindungen der Formel (III) und (IV) kommen vorzugsweise Alkylcarbonsäureester, Arylcarbonsäureester und Aralkylcarbonsäureester in Frage, deren Alkyl-, Aryl- und Aralkylkomponenten substituiert sein können. ί
Als Alkyl-, Aryl- und Aralkylkomponenten und als Substituenten dieser Komponenten kommen die vorstehend im Zusammenhang mit den Estern der Verbindungen (i) und (II) genannten Komponenten und Substituenten in Frage.
Die Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) können beispielsweise nach den Verfahren, die nachstehend schematisch dargestellt und anschließend ausführlich beschrieben werden, hergestellt werden.
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(H)
CH- (CH0 )„ CH5OH OH
(ΙΙΙ-3): Verbindung (III),
(D
V/X
(5)
CH-(CH9) -CH9OH OH
(TV-3): Verbindung (IV)
- (CH2 )n-CH20H x COOH (II-l): Verbindung (II), in der Α=-υυ-
(3)
(8)
(15)
inder.A=-CH- (III„2) Verbindung (III), R'
in der A=-CH2-
)n-CH20H
(IV-I): Verbindung (IV) (16) j f A
-(CH2
COOH
(II-2): Verbindung (II), in der
(10)
(18) (i)j j
3
R'^5rvC0-(CH2)n-CH
,0H CH2OH
(IV -2):Verbindung (IV), in der (1-2): Verbindung A=-CH9- (I), worin A=-
2)n-CH2
(III-l): Verbindung (III), ■ in der A=-C0-
Hierin ,haben R, n, X und Y die oben genannten Bedeutungen.
(q\
CH-(CH9)COOH
ν ι c. JX _
1 OH
(I1-3): Verbindung in der A=-CH-
(6)| 6h
Y
OH
(1-3): Verbindung (i), in der A=-CH-
OH
COOH
'n
LjJ CD
Die Verbindungen der Formeln (I) Ms (IV) können sämtlich ausgehend von der Verbindung j
(VII)
in der R, X und Y die oben genannten Bedeutungen haben, hergestellt werden. Die Verbindung (VIl) ist eine
bekannte Verbindung. Einige Verbindungen der Gruppe
(I) bis (IV) können unter Verwendung einer Verbindung
(V)
in der R die oben genannte Bedeutung hat, hergestellt
werden. Die Verbindung (V) ist ebenfalls bekannt.
Wenn die Verbindung (VII) als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird sie zunächst in die Verbindung
in der R, n, X und Y die oben genannten Bedeutungen - ■ haben, umgewandelt. Diese Verbindung (II-1) ist eine
der gewünschten Verbindungen und kann dann nach ver- :
schiedenen Syntheseverfahren weiter in andere Verbin- ■ düngen umgewandelt werden. Wenn dagegen die Verbindung,
(V) als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die ; Verbindung
(1-2)
CH2-(CH2 Jn-
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in der R und η die oben genannten Bedeutungen haben, direkt synthetisiert werden. Die Verbindung (1-2) ist eine der gewünschten Verbindungen und kann dann in die Verbindung (II-2) umgewandelt werden.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I), (II), (III) und (IV), d.h. die Stufen (1) bis (17), werden nachstehend ausführlich beschrieben.
Stufe 1
In der Stufe (1) wird eine Verbindung (VII) mit einer Verbindung der Formel
2nO
. ■ 0^0 (viii)
in der η die oben genannte Bedeutung hat, oder mit einer Verbindung der Formel
Z-(CHp)nC-HaI (IX) O
in der Z eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, Hai ein Halogenatom ist und η die oben genannte Bedeutung hat, zu der Verbindung (II-1) umgesetzt. Es ist zweckmäßig, bei dieser Reaktion einen Katalysator zu verwenden.
Beliebige Katalysatoren, die für die Friedel-Crafts- '\ Reaktion verwendet werden, z.B. Sulfonsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure und Lewissäuren, z.B. Aluminiumchlorid, können verwendet werden. Diese Reaktion ! geht zwar in Abwesenheit eines Lösungsmittels vonstatten, wird jedoch gewöhnlich in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff und Tetrachloräthan, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmäßig etwa 50 bis 1500C.
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Stufe (2)
In der Stufe (2) wird eine Verbindung (II-1) zu den Verbindungen (1-1) oxydiert.
Diese Oxydation wird nach einem üblichen Verfahren durchgeführt. Beliebige Oxydationsverfahren, nach denen Phenol in Chinon umgewandelt werden kann, können vorteilhaft angewandt werden. Als Oxydationsmittel werden vorzugsweise Eisen(IIl)-chlorid, Silberoxyd, Mangandioxyd, Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure, Kaliumpermanganat, Kaliumnitrodisulfonat, Kaliumbichromat usw. verwendet.
Die Oxydation, wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel, die die Oxydation nicht stören, können für diesen Zweck verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Wasser, verdünnte wässrige Säure- oder Alkalilösungen, Aceton, Äthanol, Dioxan, Äther und Essigsäure. Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie überwacht werden. Pur .diese Überwachung eignet sich eine Gelbfleckreaktion, eine positive Reaktion auf Leukomethylenblau oder die UV-Absorptionsspektrometrie.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind in .einem gewissen Maße von der Art des Oxydationsmittels abhängig. Bevorzugt werden im allgemeinen Temperaturen von etwa O0 bis 25°C und Reaktionszeiten von etwa 0,5 bis 5 Stunden. Gute Ergebnisse werden auch erhalten, wenn die Reaktion in einer geeigneten Pufferlösung (z.B. Phosphatpuffer) durchgeführt wird.
Stufe (3)
In der Stufe (3) wird eine Verbindung (II-1) zur Verbindung (II-2) reduziert.
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_ 9 —
Diese Reduktion kann nach beliebigen Verfahren durchgeführt werden, die die Umwandlung der Carbonylgruppe der Verbindungen (II-1) in einen Methylenrest-ermöglichen. Als Beispiele solcher Verfahren sind die Clemensen-Reduktion, die Wolff-Kishner-Reduktion, ein Verfahren, bei dem die Ausgangsverbindung in das Dithioacetat und das letztere durch Desulforierung reduziert wird, und die katalytische Reduktion zu nennen. Die Reaktion wird im allgemeinen zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, z.B. Äther, Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Xylol, Äthylenglykol, Triäthylenglykol und Essigsäure, können verwendet werden. Die vorstehend genannten Reduktionsreaktionen lassen sich leicht in üblicher Weise durchführen.
Stufe (4)
In der Stufe (4) wird eine Verbindung (II-2) zu den
Verbindungen (1-2) oxydiert. Diese Oxydation wird in
der gleichen Weise durchgeführt, wie für die Stufe (2) beschrieben.
Stufe (5)
In der Stufe (5) werden Verbindungen (II-1) zu den Verbindungen (II-3) reduziert. Für diese Reduktion eignen sich alle Verfahren, die die Umwandlung des Ketons in eine alkoholische Hydroxylgruppe ohne Beeinflussung der Carboxylgruppe ermöglichen, z.B. die katalytische Reduktion und die Reduktion mit Hilfe von Reduktionsmitteln, z.B. Hatriumborhydrid.
Stufe (6)
In der Stufe (6) werden Verbindungen (II-3) zu den Verbindungen (1-3) oxydiert. Diese Oxydation kann nach ; jedem beliebigen Verfahren durchgeführt werden, das ι die Umwandlung von Hydrochinon in Chinon ohne Beein-
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flusaung der alkoholischen Hydroxylgruppe ermöglicht. Als Oxydationsmittel wird vorteilhaft Eisen(Il)-chlorid, Silberoxyd oder Kaliumnitrodisulfonat verwendet. Diese Oxydation wird unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt, wie sie für die Stufe (2) genannt wurden.
Stufe (7)
In der Stufe (7) werden Verbindungen (1-1) zu den Verbindungen (II-2) reduziert. Diese Reduktion.kann nach Verfahren durchgeführt werden, die vorstehend im Zusammenhang mit der Stufe (3) genannt wurden. In dieser Stufe werden Verbindungen (II-2) erhalten, in denen X und Y Hydroxylgruppen sind.
Stufe (8)
In der Stufe (8) werden Verbindungen (1-1) zu den Verbindungen (II-1) reduziert. Diese Reduktion kann nach beliebigen Verfahren durchgeführt werden, die die Umwandlung von Chinon in Hydrochinon ohne Beeinflussung der Carbonylgruppe ermöglichen. Beispielsweise kann die Reduktion vorteilhaft" mit einem Hydrosulfit erfolgen. In dieser Stufe werden die Verbindungen (II-l) erhalten, in denen X und Y Hydroxylgruppen sind.
Stufe (9)
In der Stufe (9) wird eine Verbindung (V) mit einem Peroxyd einer Carbonsäure der Formel
Z-(CHg)n+1-OOOH (VI)
in der η und Z die oben genannten Bedeutungen haben, oder mit ihrem Anhydrid umgesetzt.
Das vorstehend genannte Peroxyd der Carbonsäure (Vl) oder ihres Anhydrids kann eine beliebige Verbindung j sein, die, wenn sie erhitzt wird, einen Alkylrest unter
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Entwicklung von Kohlendioxyd ergibt. Es kann hergestellt werden, indem ein Peroxyd (z.B. Wasserstoffperoxyd, sein Metallsalz oder Bleitetraacetat) mit der Carbonsäure oder ihrem Säurehaiogenid oder Säureanhydrid umgesetzt wird. '
Die Reaktion in dieser Stufe wird vorteilhaft in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. η-Hexan, Ligroin, Toluol, Xylol, Essigsäure oder Propionsäure, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig im Bereich von 80° bis 1000C und die Reaktionszeit im Bereich von etwa 0,5 bis 3 Stunden. Diese Reaktion findet unter Entwicklung von Kohlendioxyd unter sehr milden Bedingungen statt, wobei Nebenreaktionen nur in minimalem Maße stattfinden, so daß es möglich ist, das gewünschte Produkt in.guter Ausbeute herzustellen und nach der Reaktion das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial vollständig zurückzugewinnen.
Die Reaktion kann ferner unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, daß das vorstehend genannte Peroxyd im Reaktionssystem gebildet wird. Beispielsweise kann die Verbindung (V) mit einer Carbonsäure der Formel (Vl) oder ihrem Anhydrid in Gegenwart einer vierwertigen Bleiverbindung, Z.B. Bleitetraacetat, umgesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten lösungsmittel (z.B. η-Hexan, Ligroin, Toluol, Xylol, Essigsäure oder Propionsäure) durchgeführt, wobei die Reaktionstemperatur zweckmäßig im Bereich von 50° bis 1500C gehalten wird.
Stufe (10)
In der Stufe (10) werden Verbindungen (1-2) zu den Verbindungen (II-2) reduziert. Die Reduktion kann nach beliebigen Verfahren durchgeführt werden, die die Umwandlung von Chinon in Hydrochinon ermöglichen. Beispielsweise können die katalytische Reduktion, die
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Reduktion mit einem Hydrosulfit usw. vorteilhaft angewandt werden. In dieser Stufe werden die Verbindungen (II-2) erhalten, in denen X und Y Hydroxylgruppen
sind.
Stufe (11)
In der Stufe (11) werden Verbindungen (II-1) zu den
Verbindungen (III-3) reduziert. Diese Reduktion kann
nach beliebigen Verfahren durchgeführt werden, mit
denen die Carboxylgruppe in eine alkoholische Hydroxylgruppe umgewandelt werden kann. Als Beispiel eines
solchen Verfahrens ist die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu nennen. Im allgemeinen wird diese Reduk- . tion vorteilhaft in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel, die die
Reduktion nicht stören, z.B. Äther (beispielsweise ! Diätbyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan), können ver- , wendet werden.
Stufe (12)
In der Stufe (12) werden Verbindungen (III-3) zu den j Verbindungen (III-2) reduziert. Diese Reduktion kann ,
i nach beliebigen Verfahren durchgeführt werden, mit ι denen die alkoholische Hydroxylgruppe in Wasserstoff
umgewandelt werden kann. Die Reduktion kann nach an - ; sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Bei- I spielsweise kann eine katalytische Reduktion mit Vorteil angewandt werden. Als Katalysatoren können Palladium, Platinoxyd o.dgl. vorteilhaft verwendet werden. ; Diese Reduktion wird im allgemeinen vorteilhaft in = Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführte Beliebige Lösungsmittel, die die Reduktion nicht j stören, z.B. Essigsäure und Alkohole (beispielsweise ■ Methanol und Äthanol), können verwendet werden. Diese ' Reduktion kann vorteilhaft in Gegenwart beispielsweise \ einer Säure (z.B. Salzsäure und Perchlorsäure) durch- ■ geführt werden. I
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Stufe (13) ι
In der Stufe (13) werden Verbindungen (III-2) zu den Verbindungen (IV-2) oxydiert. Diese Oxydation kann nach beliebigen Verfahren durchgeführt werden, die die Umwandlung von Phenol in Chinon ohne Beeinflussung der Hydroxylgruppe ermöglichen. Als Oxydationsmittel werden vorteilhaft Eisen(IIl)-chlorid, Silberoxyd, Nitrodisulfonat usw. verwendet. I
Diese Oxydation wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel, die die Oxydation nicht stören, können zu diesem Zweck verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise V/asser, verdünnte -wässrige Säure- oder Alkalilösungen, Aceton, Äthanol, Dioxan, Äther, Essigsäure und Dimethylformamid. _ - !
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit hängen in einem gewissen Maße von der Art des Oxydations- : mittels ab, jedoch wird die Reaktion vorzugsweise etwa" 0,5 bis 5 Stunden bei etwa 0° bis 25°C durchgeführt. ;
Stufe (U)
In der Stufe (U) werden Verbindungen (III-3) zu den Verbindungen (IV-3) oxydiert. Diese Oxydation wird nach den gleichen Verfahren durchgeführt, die im ; .Zusammenhang mit der Stufe (13) genannt wurden. j
Stufe (15)
In der Stufe (15) werden Verbindungen (IV-3) zu Verbindungen (IV-1) oxydiert. Diese Oxydation wird vorteilhaft durchgeführt, nachdem der Teil -CH2OH in der Verbindung (IV-3) geschützt worden ist. Geeignet sind beliebige Schutzgruppen, die sich leicht entfernen lassen, z.B. Acylreste (z.B. Acetyl, Benzyl und Benzoyl) und Acetalgruppen (z.B. Tetrahydropyranyl). Als Oxydationsmittel werden Mangandioxyd, Chromtri-
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oxyd usw. bevorzugt.
Stufe (16)
In der Stufe (16) werden Verbindungen (IV-1) zu den
Verbindungen (III-1) reduziert. Diese Reduktion wird
nach den gleichen Verfahren, wie sie im Zusammenhang
mit der Stufe (8) genannt wurden, durchgeführt. In
dieser Stufe werden die Verbindungen (III-1 ) erhalten,
in denen X und Y Hydroxylgruppen sind. j
Stufe (17) j
In der Stufe (17) wird eine Verbindung (III-1) zur ; Verbindung (IV-1) oxydiert. Diese Oxydation wird nach ' den gleichen Verfahren durchgeführt, wie sie im Zusam- ' menhang mit der Stufe (13) genannt wurden.
Stufe (18)
In der Stufe (18) wird eine Verbindung (1-2) zu den Verbindungen (III-2) reduziert. Diese Reaktion wird nach Verfahren ähnlich den im Zusammenhang mit Stufe (11) beschriebenen durchgeführt.
Wenn die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen (I) und (II) freie Carboxylgruppen enthalten, können sie nach an sich bekannten Verfahren zu
den Verbindungen (I) und (II), die eine veresterte
-Carboxylgruppe enthalten, verestert werden. Diese Veresterung kann beispielsweise nach einem Verfahren
durchgeführt werden, bei dem eine Verbindung (I),
(II). oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindungen an der Carboxylfunktion beispielsweise mit
einem Alkohol, einer Phenolverbindung, einem Alkyl- J
halogenid, einem Aralkylhalogenid oder Dialkylsulfat j oder Diazomethan umgesetzt wird. Als Beispiele geeig- j neter Derivate von Carbonsäuren sind die Carbonsäure- ! anhydride, Carbonsäurehalogenide und Carbonsäure- I metallcarboxylate (z.B. die Natrium-, Kalium- und !
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Silbersalze und andere Salze der Carbonsäuren) zu nennen. Als Alkohole eignen sich beispielsweise Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und Isobutanol. Als Alkylhalogenide kommen beispielsweise Methyljodid, Äthyljodid und Benzylchlorid in Präge.
Von den Verbindungen (I) und (II) können die Verbindungen (1-3) und (II-3) auch an ihrer Gruppe -CH-
nach Verfahren, die nachstehend im Zusammenhang mit der Veresterung der Verbindungen (III) und (IV) genannt werden, verestert werden.
Wenn die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (i) und (II) eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, können diese Verbindungen nach an sich bekannten Hydrolyseverfahren in die Verbindungen (I) und (II), die eine freie Carboxylgruppe enthalten, umgewandelt werden. Diese Hydrolyse wird vorteilhaft in Gegenwart beispielsweise einer Mineralsäure (z.B. Schwefelsäure und Salzsäure) oder einer alkalischen Substanz (z.B. Natriumhydrdxyd, Kaliumh-ydroxyd und Calciumhydroxyd) •durchgeführt. Die Hydrolysenreaktion wird ferner mit Vorteil in Gegenwart eines geeigneten Antioxydans (z.B. Pyrogallol) oder Reduktionsmittels (z.B. Hydrosulfit) durchgeführt.
Von den Verbindungen (I) und (II) können die Verbindungen (1-3) und (II-3), die eine veresterte alkoholische Hydroxylgruppe enthalten, in die Verbindungen (1-3) und (II-3), die eine Hydroxylgruppe enthalten, nach den gleichen Verfahren, die vorstehend genannt wurden, umgewandelt werden.
Wenn die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (III) und (IV) eine alkoholische Hydroxylgruppe enthalten, können die Verbindungen nach einem an sich
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bekannten Verfahren in die Verbindungen (III) und
(IV), die eine veresterte alkoholische Hydroxylgruppe
enthalten, verestert werden. ί
Diese Veresterung kann beispielsweise nach dem Verfahren durchgeführt werden, bei dem die Verbindung1
(Hl) oder (IV), die eine alkoholische Hydroxylgruppe
enthält, mit einer Carbonsäureverbindung oder einem
reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umgesetzt
werden. Als geeignete Carbonsäuren sind die Alkyl- ; carbonsäuren, Arylcarbonsäuren und Aralkylcarbonsäuren
zu nennen. Als Beispiele geeigneter reaktionsfähiger ! Derivate der Carbonsäuren sind die Carbonsäureanhydride, Carbonsäurehalogenide, Ester der Carbonsäuren
mit niederen Alkoholen und Metallcarboxylate zu nennen.
Im PalIe der Verbindungen (III-3) und (lV-3) findet
diese Veresterung im allgemeinen an den Komponenten ϊ
i -CH0OH und -CH- statt, jedoch ist es auch möglich,
OH
durch entsprechende Wahl der Bedingungen, z.B. Ein- j stellung des Verhältnisses der Verbindungen (III-3) i
oder (lV-3) zur Carbonsäure oder ihrem reaktionsfähi-
gen Derivat auf 1:1 an der Komponente -CHpOH allein ] zu verestern. i
Wenn die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen (III) : und (IV) eine veresterte alkoholische Hydroxylgruppe ' enthalten, können sie nach einem Hydrolysenverfahren I ähnlich den im Zusammenhang mit den Verbindungen (I)
genannten Verfahren in die Verbindungen (III) und (IV),; die eine alkoholische Hydroxylgruppe enthalten, umge- j wandelt werden.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen (I) bis (IV) können leicht nach an sich bekannten Verfahren, z.B. Einstellung des pH-Wertes, j Phasenübertragung, Konzentrierung, Destillation unter j
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vermindertem Druck, Chromatographie, Kristallisation und Umkristallisation, isoliert werden.
Verbindungen (i) und (II), die freie Hydroxylgruppen enthalten, können entweder als freie Carbonsäure oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes isoliert werden.
Diese freien Carbonsäuren können nach der Isolierung in pharmazeutisch unbedenkliche Salze umgewandelt v/erden. Ais solche Salze kommen beispielsweiee Metallsalze, z.B. Alkalisalze, beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalisalze, z.B. Magnesium- und Calciumsalze, Aluminiumsalze und Aminsalze, z.B. Ammoniumtrimethylamin und -triäthylaminsälze, in Präge.
Die in der beschriebenen Weise herstellbaren Verbindungen (I) und ihre Salze sind neu und haben eine "physiologic host defence control"-Wirkung, insbesondere eine immunopotenzierende Wirkung. Sie sind Relaxantien der glatten Muskulatur und haben andere Wirkungen. Sie sind demgemäß wertvoll beispielsweise als Arzneimittel für die "physiologic host defence control", insbesondere als immunopotenzierende Mittel für Säugetiere einschließlich des Menschen.
Von den Verbindungen (i) können die Verbindungen (1-1) •auch als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen (1-2) verwendet werden.
Ferner haben von den Verbindungen (I) die Verbindungen (1-2), in denen R ein niederer Alkylrest ist, und die Verbindungen (1-2), in denen R ein niederer Alkoxyrest und η nicht kleiner ist als 3, eine ausgezeichnete Wirkung in Richtung der Stabilisierung der Lysosomalmembranen der Zellen. Das gleiche gilt für die Verbindungen (1-2), in denen R ein niederer Alkoxyrest und η nicht größer ist als 2. Die Verbindungen
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(1-1) und (1-3) haften ebenfalls eine ausgezeichnete Wirkung auf die Lys os ornalmembrane η der Zellen.
Die Verbindungen (I) und ihre Salze werden oral oder nicht-oral Warmblütern einschließlich des Menschen entweder als solche oder in Mischung mit einem geöigneten Träger, z.B. in Dosierungsformen wie Pulvern, Granulat, Tabletten und Injektionslösungen, verabreicht.
Pharmazeutische Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen (i) und/oder ihre Salze enthalten, können nach Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung von Pulvern, Kapseln, Tabletten, Granulat, Injektionslösungen u.dgl. üblich sind. Die Wahl der Träger hängt von der Art der Verabreichung, der Löslichkeit der Verbindungen usw. ab.
Die Dosierung der Verbindungen (I) wird in Abhängigkeit von der Spezies des Empfängers, dem Zweck der Behandlung und der Verabreichungsart gewählt, jedoch beträgt beispielsweise bei Verwendung als immunopotenzierende Mittel für Warmblüter die bevorzugte Dosis bei parenteraler Verabreichung etwa 50 >ug bis 50 mg/kg, vorteilhaft 1 bis 25 mg/kg pro Injektion.
Die in der beschriebenen Weise herstellbaren Verbindungen (il) und ihre Salze, die Verbindungen (III) und (IV) haben ebenfalls eine "physiologic host defence control"-Wirkung und eine Wirkung auf die Lysosomalmembranen von Zellen uswo ähnlich den Wirkungen, die im Zusammenhang mit den Verbindungen (I) genannt wurden. Sie können als solche in der gleichen Weise wie die Verbindungen (I) als Arzneimittel verwendet werden.
Die Verbindungen (II) können auch als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen (I) verwendet Jder d e ru
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ZtLP Zeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den folgenden Beispielen beschrieben. In diesen Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Eaumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Beispiel 1 :
1) Zu einer Lösung von 1,4 Teilen 2,3,5-Trimethylphenol (Formel VII, in der E =H5C, X=H, Y=OH) in 10 Saumteilen Tetrachloräthan wurde eine Lösung von 3*5 Teilen Aluminiumchloridpulver und 3 Teilen 5-Chlorformylpentanoat in 5 Eaumteilen Tetrachloräthan bei 00C unter strömendem Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei 110 bis 1200C gehalten. Dem Eeaktionsgemisch wurden 50 Baumteile kaltes Wasser zugesetzt, und die Verdünnung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit 200 Eaumteilen Chloroform extrahiert. Der aus dem Extrakt erhaltene Eückstand (2,7 Teile) wurde der Säulenchromatographie an Kieselsäure (60 Teile) unterworfen und mit 300 Eaumteilen Ghloroform-Diäthyläther (20:1) eluiert. Das Eluat wurde zur Trockene eingedampft und der Eückstand aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei wurden farblose Nadeln von Äthyl-5-(2'-hydroxy-3',4',6'-trimethylbenzoyl)pentanoat (Formel II-1, in der E = H^C, X=H, Y=OH, n=4, in Form des Ithylesters) in einer Menge von 1,9 Teilen erhalten. ', Schmelzpunkt 72 bis 73°C.
Infrarotspektrum: v5?* cm~1: 3450 (OH), 172o (COOC0Hn-)
1610 (CO)
BME-Spektrum (Tin Deuterochloroform): 8,76 (CH^, Triplett), 8,5-8,1 (CH2, Multiplett), 8,0-7,6 (CH2, Multiplett), 7,89 (Bing-CH,, Singlett), 7,78 (Eing-CH,, Singlett),
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7,50 (Ring-CH , Singlett), 7,25-7,00 Multiplett), 5,88 (OCH2, Quartett), 3,48 (Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse: CJ H
Berechnet für C^r7Hp4O4 : 69,83 8,27
Gefunden: 69,78 8,44
2) Zu einer Lösung von 0,61 Teilen des in der beschriebenen Weise erhaltenen Produkts in 12 Raumteilen wässrigem Aceton (Aceton/Wasser =5:1) wurden 10 Raumteile einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach einer Rührdauer von 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf 0 C gekühlt, worauf 50 Raumteile kaltes Wasser zugesetzt wurden. Die Verdünnung wurde mit kalter verdünnter Salzsäure angesäuert und die gebildete weiße Fällung aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei wurden 0,4-28 Teile farblose Nadeln von 5-(2'-Hydroxy-3',4',ö'-trimethylbenzoyl)pentansäure (Formel II-1, in der R = H^C, X=H, (Y-OH, n-4,.in freier Form) vom Schmelzpunkt 146-148°C erhalten.
Infrarot Spektrum: τ> *Pj; cm"1: 3430 (OH), I7OO (COOH),
1605 (CO)
HMR-Spektrum (T in Deuterochloroform): 8,5-8,0
Multiplett), 8,0-7,3 (CH2, Multiplett), 7,88 (Ring-CH3, Singlett), 7,78 (Ring-CH5, Singlett), 7,47 (Bing-CH,, Singlett), 7,2-6,9 (CH2, Multiplett), 3,47 (Ringproton, Singlett)
Element ar analyse: (3 H Berechnet für CxJcH20O4: 68,16 7,63 Gefunden: 67,95 7,92
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Beispiel 2
1) 0,9 Teile 2,3,5-Trimethylphenol (Formel VII, in der R = H5C, X=H, Y=OH), 2,1 Teile Aluminiumchlorid und 1,3 Teile Äthyl-6-chlorformylhexanoat wurden auf die in Beispiel 1 (1) beschriebene Weise behandelt. Hierbei wurden 1,5 Teile farblose Fädeln vom Äthyl-6-(2'-hydroxy-31,4' ,6l-trimethylbenzoyl)hexanoat (Formel II-1, in der R = H5C, X=H, Y=OH, n=5, in Form des Ithylesters) vom Schmelzpunkt 47 bis 4-80C erhalten.
IR-Spektrum: V^ cm"1: 1735 (COOC2H5), 1610 (CO)
NMR-Spektrum (T in Deuterochloroform): 8,76
Triplett), 8,7-8,0(CH2, Multiplett), 8,0-7,4(CH2, Multiplett), 7,88(Ring-CH5, Singlett), 7,78 (Eing-GEu, Singlett), 7,49 (Ring-CH3, Singlett), 7,01 (CH2, Triplett), 5,87 (OCH2, Quartett), 3,4-7 (Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse: Berechnet für C^gB Gefunden:
2) Auf die in Beispiel 1 (2) beschriebene Weise wurde I.Teil des in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Produkts hydrolysiert, wobei 0,8 Teile farblose Nadeln von 6-(2'-Hydroxy-3',4',6'-trimethylbenzoyl)hexansäure (Formel II-1, in der R = H5C, X=H, Y=OH, n=5, in freier Form) vom Schmelzpunkt 119 bis 125°C erhalten wurden.
C · 56 H 55
70, 23 8, 72
70, 8,
IR-Spektrum: η? ^ cm"1: I710 (COOH), 1610 (CO)
MMR-Spektrum CV in Deuterochlorof orm): 8,7 - 8,0
Multiplett), 8,0-7,3 (CH2, Multiplett), 7,86 (Ring-CH5, Singlett), 7,75
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Singlett), 7,47 (Sing CH3, Singlett), 7,06 (CH2, Triplett), 3,46 Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse: *22°4: C 04 H 97
Berechnet für C.^I 69, 12 7, 75
Gefunden: Beispiel 69, 7,
3
1) 3,5 Teile 2,3,5-Trimethylphenol (Formel VII, in der R = H5C, X=H, Y=OH), 3,5 Teile Aluminiumchlorid und 3 Teile Äthyl-9-chloroformylnonanoat wurden auf die in Beispiel 1 (.1) beschriebene Weise behandelt. Hierbei wurden 2 Teile Äthyl-9-(2'-hydroxy-3',4·,6'-trimethylbenzoyDnonanoat (Formel 11*1, in der E = H7C, X=H, Y=OH, n=8, in Form des Äthylesters) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 48 bis 50°C erhalten wurden.
IR-Spektrum V^ cm"1: 3450 (OH), 1735
1610 (CO)
HMR-Spektrum (TT in Deuterochloroform): 9,0-8,0 (CHp Multiplett), 8,76 (CH3, Triplett), 8,0-7,4 (CH2, Multiplett), 7,88 (Ring CH3, Singlett), 7,78 (Ring-CH3, Singlett), 7,49 (Ring-CH3, Singlett), 7,04 (CH2, Triplett), 5,87 (OCH2, Quartett), 3,47 (Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C21H32°4-: Gefunden:
2) 1,4 Teile des vorstehend genannten Produkts wurden auf die in Beispiel 1 (2) beschriebene Weise hydrolysiert. Hierbei wurden 1,2 Teile 9-(2l-Hydroxy-3l,4' ,6· trimethylbenzoyl)nonansäure (Formel II-1, in der
G H
72,38 9,26
72,32 9,56
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R = H,C, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 97 bis 1000G erhalten.
IR-Spektrum Ό 55J cm"1: 3450 (OH), I710 (COOH), 1610 (CO)
NMR-Spektrum (T in Deuterοchioroform): 8,9-8,0 2 Multiplett), 8,0-7,3 (CH2, Multiplett), 7,85 (Ring-CH^, Singlett), 7,77 (Ring-CH3, Singlett), 7Λ7 (Ring-CH,, Singlett), 7,07 (CH2, Triplett), 3,4-5 (Ringproton, Singlett)
Elementare mal^ TSG Z 8°4: 71 C H
Berechnet für °19H2 71 ,22 8,81
Gefunden: Beispiel 4 ,10 8,97
1) 4,08 Teile Aluminiumchlorid wurden in kleinen Portionen zu einer Lösung von 3,52 Teilen Äthyl-9-chloroformylnonanoat und 2,21 Teilen 3j4,5-Trimethoxytoluol (Formel VII, in der R = H5CO, X=H, Y = H5CO) in 20 Raumteilen Nitrobenzol gegeben, während mit Eis gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 0 C und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Auf die in Beispiel 1 (2) beschriebene Weise wurde der Extrakt hydrolysiert und der Säulen Chromatographie an Kieselsäure unterworfen. Die mit Benzol-Diäthyläther (9:1) eluierte Fraktion ergab 1,82 Teile 9-(2!,3',4f-Trimethoxy-6l-methylbenzoyl)nonansäure (Formel II-1, in der R = H5CO, X=H, Y = OCH,, n=8, in freier Form). Aus der mit Benzol-Diäthyläther (5,7=1) eluierten Fraktion wurden 0,67 Teile 9-(2'-Hydroxy-3'^'-dimethoxy-e1-methylbenzoyl)nonansäure (Formel II-1, R = H,CO, X=H,
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Y=OH, n=8, in freier Form) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 75 bis 76,50C erhalten.
Elementaranalyse: H28°6: 5 64 C H
Berechnet für C.q 64 ,75 8,01
Gefunden: Beispiel ,87 8,06
2,09 Teile 3,4,5-Trimethoxytoluol (Formel VII, in der R = H3CO, X=H, Y=H5CO) und 2,66 Teile Äthyl-5-chlorformylpentanoat wurden auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise erhalten. Hierbei wurden 1,97 Teile 5-(2' -Hydroxy-3',4· -dimethoxy-6 · -methylbenzoyl)pentansäure (Formel II-1, in der R = H,CO, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) als blaßbraune Nadeln vom Schmelzpunkt 111 bis 1120C erhalten wurden.
IR-Sp ektrum V^J cm"1:
3250 (OH), 1740 (COOH), 1615 (CO)
Elementaranalyse: _C H
Berechnet für C15H20O6: -60,80 6,80
Gefunden: ' 60,69 6,75
Beispiel 6
3,65 Teile 3,4,5-Trimethoxytoluol (Formel YII, in der R = H5CO, X=H, Y=H5CO) und 2,4 Teile Bernsteinsäureanhydrid wurden in einem Gemisch von 10 Raumteilen Nitrobenzol und 30 Raumteilen Tetrachloräthan gelöst, während mit Eis gekühlt und gerührt wurde. Dem Gemisch wurden 7,2 Teile Aluminiumchloridpulver in kleinen Portionen zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen und nach Zusatz von verdünnter Salzsäure mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wurde dann mit 1Obiger Natriumcarbonat-
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lösung extrahiert. Der Natriumcarbonatextrakt wurde zur Entfernung des Nitrobenzols mit Diäthyläther und Tetrachloräthan gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die hierbei gebildete ölige Fällung wurde mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Bückstand wurde dann aus Methanol umkristallisiert, wobei 1 Teil 3-(2l-Hydroxy-3' ,4-'-dime.thoxy-6'-methylbenzoylpropionsäure (Formel II-1, in der R = ELCO, X=H, Y=OH, n=2, in freier Form) als blaßgelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 14-5 bis 14-7° C erhalten wurden.
Elementaranalyse: G H
Berechnet für C^, ^H 16O6: 58,20 ■ 6,01
Gefunden: 58,07 5,98
Beispiel 7
Zu 0,262 Teilen 5-(2'-Hydroxy-5·1 ,V.^'-trimethylbenzoyl)pentansäure (Formel II-1, in der E = H35C, X=H, T=OH, n=4, in freier Form) wurden 16 Baumteile Wasser, 20 Baumteile Toluol, 4- Baumteile konzentrierte Salzsäure und aus 2 Teilen Zink hergestelltes Zinkamalgam gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden am Bückflußkühler erhitzt. Während dieser Zeit wurden 6 Baumteile konzentrierte Salzsäure in 3 Portionen zugesetzt. Nach der Abkühlung wurde das Eeaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 0,251 Teile 6-(2'-Hydroxy-3',4',6'-trimethylphenyl)hexansäure (Formel II-2, in der B = H,C, X=H, Y=OH, n=4-, in freier Form) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 96 bis 1080C erhalten wurden.
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IR-Spektrum l> t^L cm"1: 3400 (OH), I7OO (COOH)
NMR-Spektrum (Tin Deuterochloroform): 8,8-8,0 (CHp, Multiplett), 7,9-7,2 (CH2, Multiplett), 7,90 (RinS-CH3, Singlett), 7,80 (Ring-CH., Singlett), 3,41 (Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse • 8 71 C 8 H
Berechnet für Cx, t ?H22°3: 71 ,97 9 ,86
Gefunden: ,67 ,02
• Beispiel
0,326 Teile 6-(2'-Hydroxy-3',4«,ö'-trimethylbenzoyl)-hexansäure (Formel II-1, in der R = H,C, X=H, Y=OH, n=5, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise reduziert. Hierbei wurden 0,25 Teile 7-(2'-Hydroxy-3',4',6'-trimethylphenyl)heptansäure (Formel II-2, in der R = H3C, X=H, Y=OH, n=5, in freier Form) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 91 bis 104°C erhalten.
IR-Spektrum V ^ cm"1: 345Ο (OH), 1710 (COOH)
NMR-Spektrum (f in Deuterochloroform): 8,9-8,1 (CH?,
Multiplett), 8,0-7,2 (CH2, Multiplett), * 7,87 (Ring-CH3, Singlett), 7,78 (Ring-CH^ Singlett), 3,42 (Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse: Berechnet für C^ Gefunden:
σ H
72,69 9,15
72,48 9,08
Beispiel 9
1,1 Teile 9-(2'-Hydroxy-3«,4«,6'-trimethylbenzoyl)nonansäure (Formel II-1, in der R = H3C, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 7 beschriebene
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Weise reduziert und behandelt. Hierbei wurden 0,4 Teile 1O-(2'-Hydroxy-3',4',6'-trimethylphenyl)decansäure (Formel II-2, in der R = H3C, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form) als farbloses öl erhalten.
Beispiel 10
0,254 Teile 9-(2l-Hydroxy-3l,4'-dimethoxy-6!-methylbenzoyl)nonansäure (Formel II-1, in der R = H3CO,- X=H, Y=OH, n=8, in freier Form), 0,56 Teile Zinkamalgam, 1 Raumteil Toluol, 0,5 Raumteile 35%ige Salzsäure und eine geringe Wassermenge wurden 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Diäthyläther extrahiert. Die Toluolschicht wurde mit der Ätherschicht zusammengegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ligroin umkristallisiert. Hierbei wurden 0,14 Teile 1O-(2'-Hydroxy-3l,4*,dimethoxy-6'-methylphenyl)decansäure (Formel II-2, in der R= H5CO, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form) als farblose pulverförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 62,5 bis 660C erhalten.
HMR-Spektrum (fin Deuterochloroform): 8,80-8,13 (CH2; Multiplett), 7,78 (Ring-CH3, Singlett), 7,57 (COCH2, CH2CO, Triplett), 6,20 (OCH3, Singlett), 6,16 (OCH3, Singlett), 4,77 (Ringproton, Singlett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C-gH^O,-: Gefunden:
Beispiel 11
1,49 Teile 5-(2'-Hydroxy-3',4'-dimethoxy-61-methyl-
C H
67,43 8,94
67,50 8,89
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benzoyl)pentansäure (Formel II-1, in der E = Η-,ΟΟ, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise reduziert und behandelt. Hierbei wurden 0,6 Teile 6-(2'-Hydroxy-3' ,4'-dimethoxy-6'-methylphenyl)hexansäure (Formel II-2, in der R = H,CO, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 38 bis 440C erhalten.
Elementar analyse: _C H
Berechnet für C15H22O5: 63,81 7,85
Gefunden: - 63,54 7,70
Beispiel 12
Ein Gemisch von 0,536 Teilen 3-(2f-Hydroxy-3f,4'-dimethoxy-6'-methylbenzoyl propionsäure (Formel II-1, in der R = H5CO, X=H, Y=OH, n=2, in freier Form), 1 Teil Zinkamalgam, 1 Raumteil konzentrierte Salzsäure, 2 Raumteile Wasser und 2 Raumteile Toluol wurden 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Diäthyläther-Hexan umkristallisiert. Hierbei wurden 0,34 Teile 4-(2'-Hydroxy-3 ·, 4' -dimethoxy-6»-methy!phenyl buttersäure (Formel II-2, in der R = H3CO, X=H, Y=OH, n=2, in freier Form) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 98 bis 1000C erhalten.
Elementaranalyse: £ H
Berechnet für C^H^O : 61,40 7,14 Gefunden: 61,35 7,01
Beispiel 13
0,197 Teile 9-(2'-Hydroxy-3',4'-dimethoxy-6'-methylbenzoyl)nonansäure (Formel II-1, in der R = H,CO, X=H,
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Y=OH, n=8, in freier Form) wurden in 7 Raumteilen Methanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war, gelöst. Die Lösung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Hexan-Diäthyläther umkristallisiert. Hierbei wurden 0,195 Teile Methyl-9-(2' -hydroxy-3 S^-' -dimethoxy-6' -methylbenzoyl )nonanoat (Formel II-1, in der R = H5CO, X=H, Y=OH, n=8, in Form des Methylesters) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 49 bis 530C erhalten.
IR-Spektrum ^ cm"1: 1740 (GOOCH3), 1620 (CO)
NMR-Spektrum (Tin Deuterochloroform): 8,82-8,13 (CH,, Multiple«), 7 68(CH2CO, Triplett), 7,57(CH3, Singlett), .7,10(COCH2, Triplett), 6,35(COOCH3, Singlett), 6,15 (OCH^, Singlett), 6,10(0CH,,Singl.), 3,67(Ringproton,
Singlett), -0,03 (OH, Singlett). Elementaranalyse: Q H
Berechnet für C20H50O6: 65,55 8,25 Gefunden: 65,58 8,17
Beispiel 14-
Eine Lösung von 0,12 Teilen Methyl-9-(2'-hydroxy-31,4··- dimethoxy-6'-methylbenzoyl)nonanoat (Formel II-1, in der R = H5CO, X=H, Y=OH, n=8, in Form des Methylesters) in 17 Raumteilen Essigsäure wurde mit 5%iger Palladiumkohle in strömendem Wasserstoffgas bei 50 bis 6O0C geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselsäure (6 Teile) unterworfen. Die Elution wurde mit Chloroform durchgeführt. Hierbei wurden 0,09 Teile 10-(2'-Hydroxy-3' ,4'-dimethoxy-6' -methylphenyl)decanoat (Formel II-2, in der R = H5CO5 X=H, Y=OH, n=8, in Form des Methylesters) als farbloses öl erhalten.
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IR-Spektrum V^m. cm"1: 3450 (OH), 1740 (COOCH.)
NMR-Resonanzspektrum (ΊΓ in Deuterochloroform): 8,90-8,13 (CH2, Multiplett), 7,83-7,43 (RiDg-CH3CH2CO, Multiplett), 7,73 (Ring-CEL, Singlett), 6,37 (COOCH31 Singlett), 6,20 (OCH3, Singlett), 615 (OCH3, Singlett), 4,20 (OH, Singlett), 3,73 (Ringproton, Singlett)
Beispiel I5
0,048 Teile 5-(2'-Hydroxy-3',4',6'-trimethylbenzoyl)-pentansäure (Formel II-1, in der R = H3C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) wurden in 3,3 Raumteilen 0,5%igem KaOH gelöst. Während die Lösung bei 2O0C gerührt wurde, wurden 0,4 Teile Kaliumnitrososulfonat zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 100 Raumteilen Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, während es mit Eis gekühlt wurde. Es wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel-wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Hexan-lthylacetat (2:1) umkristallisiert. Hierbei wurden 0,042 Teile 2,3,5-Trimethyl-6- (5' -carboxy-1' -oxopentyl )-1,4-benzochinon (Formel 1-1, in der R = H,C, n=4, in freier Form) als gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 96,5 bis 98,5 C erhalten.
Beispiel 16
5,7 Teile 5-(2'-Hydroxy-3· ,4'-dimethoxy-6'-methylbenzoyl)pentansäure (Formel II-1, in der R = H3CO, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) wurden auf die in Beispiel15 beschriebene Weise oxydiert. Durch Umkristaliisation des Oxydationsprodukts aus Hexan-Diäthyläther wurden
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3,2 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5'-carboxy-1'-oxopentyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-1, in der R=H^CO, n=4-, in freier Form) als orangerote Kristalle vom Schmelzpunkt 48 bis 540C erhalten.
IR-Spektrum V*?J cm"1: 1710 (COOH),-1710 (CO), 1675,
1655, 1610 (Chinon)
NMR-Spektrum (Tin Deuterochloroform): 8,31 (CH2,
Multiplett), 8,07 (CH5, Singlett), 7,63 (CH2CO, Multiplett), 7,35 (COGH2, Multiplett), 6,01 (OCHx, Singlett)
Elementaranalyse: I ö / G 17 VJl H
Berechnet für C. ,-I 58,06 VJI ,85
Gefunden: Beispiel 57,89 ,90
Ein Gemisch von 0,12 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5l-carboxy-1'-oxopentyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-1, in der R=H,CO, n=4, in freier Form), 10 Raumteilen Toluol, 1 Raumteil konzentrierter Salzsäure, 1 Raumteil Wasser und aus 1 Teil Zink hergestelltem Zinkamalgam wurde 20 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen 'wurde das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5l-carboxypentyl)benzohydrochinon (Formel II-2, in der R = H,CO, X=Y=OH, n=4, in freier Form) erhalten wurde.
IR-Spektrum V ^m cm"1: 3500 (OH), 1715 (COOH)
IHcLX
HMR-Spektrum (f ±n Deuterochloroform): 8,75-8,20 (CH2, Multiplett), 7,87 (CH3, Singlett), 7,75-7,27 (Ring-£H2, CH2COO, Multiplett), 6,13 (OGH,, Singlett)
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Beispiel 18
In Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle und unter strömendem Wasserstoffgas wurde eine Lösung von 1 Teil 2,3,5-Trimethyl-6-(5'-carboxy-1'-oxopentyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-1, in der R = H^C, n=4, in freier Form) in 200 Raumteilen Essigsäure 4 Stunden bei 65 bis 70 C gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei wurden 0,9 Teile 2,3i5~Trimethyl-6-(5'"*carboxypentyl)-benzohydrochinon (Formel II-2, in der R = H35C, X=Y=OH, n=4, in freier Form) vom Schmelzpunkt 145 bis 153 C erhalten.
Beispiel 19
0,26 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5f-carboxy-1'-oxopentyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-1, in der R = H,CO, n=4, in freier Form) in einem Gemisch von 20 Raumteilen Diäthyläther und 20 Raumteilen Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer Lösung von 3 Teilen Natriumhydrosulfit in 50 Raumteilen Wasser geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0,25 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5'-carbonyl-1'-oxopentyl)benzo~ hydrochinon (Formel II-1, in der R = H5CO, X=Y=OH, n=4, in freier Form) als blaßgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 110 bis 115°C erhalten wurden.
Beispiel 20
1 Teil 2,3,5-Trimethyl-6-(5f-carboxy-1·-oxopentyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-1, in der R = H,0, n=4, in freier Form) wurde auf die in Beispiel 19 beschriebene Weise reduziert. Hierbei wurden 0,9 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5'-carboxy-1'-oxopentyl)benzohydrochinon (Formel II-1,
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in der E = H,C, X=Y=OH, n=4, in freier Form) in Form von blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 106 bis
108°C erhalten. -
Beispiel 21
Eine Lösung von 0,84- Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5'-carboxypentyl)-1,4—benzochinon (Formel 1-2, in der R = EUCO, n=4, in freier Form) in Diäthyläther wurde mit einer Lösung von 10 Teilen Natriumhydrosulfit in 100 Raumteilen Wasser ausgeschüttelt. Die Ätherschicht wurde abgenommen und in üblicher Weise behandelt, wobei 0,69 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5'-carboxypentyl)benzohydrochinon (Formel II-2, in der R = H,CO, X=Y=OH, n=4, in freier Form) als farbloses öl erhalten wurden.
Beispiel 22
2,3,5-Triraethyl-6-(5l-carboxypentyl)-14,4-benzochinon (Formel 1-2, in der R = H^C, n=4, in freier Form) wurde auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise reduziert, wobei 2,3»5-Trimethyl-6-(5'-carboxypentylhydrochinon (Formel II-2, in der R = H7-C, X=Y=OH, n=4, in freier Form) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 145 bis 153°O erhalten wurde.
Beispiel 23
6-(2'-Hydroxy-3',4'-dimethoxy-6'-methylphenyl)hexansäure (Formel II-2, in der R = H35CO, X=H, Y=OH, η=4, in freier Form) wurde in einer 5%igen Natriumhydroxydlosung gelöst und anschließend mit wässriger Kaliumpersulfatlösung versetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde dann in üblicher Weise behandelt, wobei 2,3-Dimeth.oxy-5-meth.yl-6--(5'-carboxypentyl)benzo-
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hydrochinon (Formel II-2, in der E = H5CO, X=Y=OH, n=4, in freier Form) als farbloses öl erhalten wurde.
Beispiel 24
6-(2'-Hydroxy-3',4',6l-trimethylphenyl)hexansäure (Formel II-2, in der R = H5C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) wurde auf die in Beispiel 23 beschriebene Weise behandelt. Hierbei wurde 2,3,5-Trimethyl-6-(5l-carboxypentyl)benzohydrochinon (Formel II-2, in der R = H^C, X=Y=OH, n=4, in freier Form) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 145 bis 153°C erhalten.
Beispiel 25
0,9 Teile Kaliumnitrodisulfonat wurden zu einer Lösung von 0,111 Teilen 6-(2'-Hydroxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-hexansäure (Formel II-2, in der R=H^C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) in 5 Raumteilen 1%igem Natriumhydroxyd und 3 Raumteilen Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf O0C gekühlt und nach Zusatz von 50 Raumteilen kaltem Wasser mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei eine gelbe Fällung gebildet wurde. Durch ümkristallisation dieser Fällung aus Hexan-Äthylacetat (10:1) wurden 0,11 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5'-carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der R = H^C, n=4, in freier Form) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 81 bis 820G erhalten.
IR-Spektrum Ό J?; cm"1: I705 (COOH), 1640 (Chinon)
NMR-Spektrum ('ZIn Deuterochloroform): 8,8-8,1 2 Multiplett), 8,00 (Ring-CH5, Singlett), 7,9-7,3 (CH2, Multiplett)
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_ 35 —
Elementaranalys e • σ H 63
Berechnet für C. 5H20°4: 68,16 7, 61
Gefunden: - 68,19 7,
Beispiel 26
1,02 Teile 7-(2l-Hydroxy-3f ,4' ,6'-trimethylphenyl)-heptansäure (Formel II-2, in der E = H^C, X=H, Y=OH, n=5, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 25 beschriebene Weise oxydiert. Hierbei wurden 0,82 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(6·-cärboxyhexyl)-1,4-b enzochinon (Formel 1-2, in der E = H5C, n=5, in freier Form) als gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 71 bis 720C erhalten.
ΙΕ-Spektrum V^. cm"1: 1710 (COOH), 1640 (Chinon)
HME-Spektrum (T in Deuterochloroform): 8,9-8,1 (CH?1 Multiplett), 7,98 (Eing-CH^, Singlett), 7,9-7,3 (CH2, Multiplett)
Elementaranalyse: Berechnet für C.^H, Gefunden:
G H
2°4; 69iO4 7,97
69,08 8,04
Beispiel 27
4 Teile 10-(2'-Hydroxy^',4',6f-trimethylphenyl)decansäure (Formel II-2, in der E = H3C, X=H, I=OH, n=8, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 25 beschriebene Weise oxydiert. Hierbei wurden 1,47 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(9'-carboxynonyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der E = H5C, n=8, in freier Form) als gelbes öl erhalten.
IB-AbsorptionsSpektrum -ρ^±±Μ cm :
1705 (COOH), 1640 (Chinon)
BMB-Spektrum (Tf in Deuterochloroform): 8,9-8,1 (CHp, __ Multiplett), 8,0 (Bing-CH^, Singlett),
6098^7/1.21-2
8,0-7 28°4: Multiplett) H 81
Elementaranalyse: G 8, 80
Berechnet für C^qH Beispiel 71,22 .. 8,
Gefunden: 71,19
28
Eine Lösung von 0,8 Teilen Kaliumnitrodisulfonat in 10 Räumteilen Wasser wurde zu einer Lösung von 0,097 Teilen 10-(2'-Hydroxy-3',4'-dimethoxy-6'-methylphenyl)-decansäure (Formel II-2, in der E = H-,CO, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form) in einem Gemisch von 0,67 Raumteilen 1%igem Natriumhydroxyd und 2 Raumteilen Aceton gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter SaIz säure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Hierbei wurden 0,099 Teile 2,3~Dimethoxy-5-methyl-6-(9l-carboxynonyl)-1,4— benzochinon (Formel 1-2, in der R = H5CO, n=8, in freier Form) in Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 59 bis 60,50C erhalten.
MR-Spektrum (T in Deuterοchloroform): 8,82-8,25 (CH2, Multiplett), 8,00 (Ring-CH5, Singlett), 7,65 (Ring-CH2, CH2CO, Triplett), 6,03 (OCH^, Singlett), 0,22 (COOH, breit)
El ementaranalyse: C H
Berechnet für C^qH. ^8O6: 64,75 8,01
Gefunden: 64,69 8,11
Beispiel 29
8,4 Teile 6-(2'-Hydroxy-3« ,A'-dimethoxy-e'-methylphenyl)hexansäure (Formel II-2, in der R = H^CO, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) wurden auf die in Beispiel
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■beschriebene Weise oxydiert. Hierbei wurden 7,6 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5t-carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der E = H,CO, n=4, in freier Form) in Form von orangefarbenem Granulat vom Schmelzpunkt 82 bis 860C erhalten.
NME-Spektrum (T in Deuterοchioroform): 8,73-8,20
Multiplett), 7,97 (Eing-CH^, Singlett), 7,60 (Bing-CH2, CH2CO, Triplett), 6,00 (OCH,, Singlett), -0,55 (COOH, breit)
JSlementar? mal] rse: 60 C H
Berechnet für C15H20°6: 60 ,80 6,80
Gefunden: 50 ,60 6,81
Beispiel*
2,54 Teile 4-(2·-Hydroxy-3',4·-dimethoxy-6·-methylphenylbuttersäure (Formel II-2, in der E = H, CO, X=H, Y=OH, n=2, in freier Form) wurden auf die in Beispiel beschriebene Weise oxydiert. Hierbei wurden 2,2 Teile 2,3-Dimethoxy-5—methyl-6-(3'-carboxypropyl)-1,4-b enzochinon (Formel 1-2, in der E = H5CO, n=2, in freier Form) in Form von orangefarbenen Nadeln" vom Schmelzpunkt 74 bis 750C erhalten.
Elementaranalyse: C[ H
Berechnet für C^,H^6Og: 58,20 6,01 Gefunden: 58,03 5,77
Beispiel 31
Zu einer Lösung von 3,3 Teilen 10-(2•-Hydroxy-1,4·- dimethoxy-6'-methylphenyl)-decanoat (Formel II-2, in der E = H5CO, X=H, X=OH, n=8, in Form des Methylesters) in 50 Eaumteilen Aceton wurden unter gutem Eühren 10 Teile Kaliumnitrodisulfonat und 10 Teile Kaliumbiphosphat
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gegeben. Hierbei wurden 1,5 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9'--niethoxycarbonylnonyl)-1,4-b en ζ ο chin on (Formel 1-2, in der R = H,C, n=8, in Form des Methylesters) in Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelz punkt 37 bis 37,50C erhalten.
Elementaranalyse: C H
Berechnet für C20I ί3ΟΟ6: 65,55 8,25
Gefunden: 65,44 8,36
Beispiel 32
Zu 0,08 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5l-carboxypentyl)benzohydrochinon (Formel II-2, in.der E = H^CO, X=Y=OH, n=4, in freier Form) wurden I50 Raumteile einer 10#igen Eisen(III)-chloridlösung gegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt. Es wurde dann mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an 10 Teilen Kieselsäure unterworfen. Die mit Chloroform-Äthanol (49:1) eluierte Fraktion wurde aus Diäthyläther-Hexan umkristallisiert. Hierbei wurden 0,067 Teile 2,3-Dimethoxy-5-niethy 1-6-(5'-carboxypentyl )-1,4-benzochinon (Formel 1-2, ±1 der R = H^CO,-n=4, in freier Form) in Form von orangefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 83 bis 85°C erhalten.
Beispiel 33
Eine Lösung von 0,9 Teilen 2,3,5-Trimethyl-6-(5'-carboxypentyl)benzohydrochinon (Formel II-2, in der R = H^C, X=Y=OH, n=4, in freier Form) in Diäthyläther wurde mit einer 10%igen Eisen(III)-chloridlösung geschüttelt. Das Reaktionsprodukt wurde abgetrennt und auf die in Beispiel 32 beschriebene Weise gereinigt, wobei 0,6 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5'-carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel
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1-2, in der E = H3,C, n=4, in freier Form) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 81 bis 820C erhalten wurden.
Beispiel 34
1,01 Teile des aus 1 Teil 2,3,5-Trimethyl-6-(5r-carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der E= EUC, η=4, in freier Form) und 5 Bauart eilen Oxalylchlorid hergestellten Säurechlorids wurden in 10 Baumteilen wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0,6 Teilen Salicylaldehyd in 10 Bäumteilen Pyridin bei 25 C gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden gerührt und dann mit 300 Eaumteilen kaltem Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Es wurde dann zweimal mit ge 300 Eaumteilen Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengegossen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Eückstand der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit Chloroform wurden 1,3 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-/5l-(o-formylphenyl)oxycarbonyl"pentyl7-1,4-benzochinon (Formel 1-2,
in der E = H^C, n=4, in Form des o-Formylphenolats) in Form eines gelben Öls erhalten.
Zu einer gekühlten Lösung von 1,1 Teilen dieses Produkts in 25 Eaumteilen Aceton wurden unter Bohren 2 Eaumteile Standard-Jones-Eeagens gegeben. Die Lösung wurde 100 Minuten gerührt und dann mit 500 Eaumteilen kaltem Wasser verdünnt und dann mit 500 Eaumteilen Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Eückstand durch Säulenchromatographie an 50 Eaumteilen Kieselgel gereinigt. Hierbei wurden 1,1 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-/3'-(o-carboxyphenyl)-
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oxycarbonylpentyl7-1,4-benzocMiion (Formel 1-2, in der R = ELC, n=4, in Form des o-Carboxyphenolats) in Form eines gelben Öls erhalten.
Beispiel 35
Ein Gemisch von 0,2 Teilen 2,3,5-Trimethyl-6-(5'-carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der E = EUC, n=4, in freier Form), 0,4 Teilen Benzylchlorid, 0,283 Teilen Silberoxyd und Benzol wurde 19 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 0,189 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5l-benzyloxycarbonylpentyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der R = EUC, n=4, in Form des Benzylesters) in Form eines gelben Öls erhalten wurden. Ί
Beispiel 36 \
4 Teile 2,3-Eimethoxy-5-methyl-6-(9'-carboxynonyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der R = EUCO, n=8, in freier Form) wurden mit $00 Raumteilen Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise verestert. Hierbei wurden 4,2 Teile 2,3-Diiaethoxy-5-methyl-6- (9' -m ethoxycarb onylnonyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der R = H5CO, n=8, in Form des Methylesters) in Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 37 bis 37,5°C erhalten.
Beispiel 37
Zu einer Lösung von 0,17 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9t-methoxycarbonylnonyl)-1,4-b en ζ ο chin on (Formel 1-2, in der R - H5CO, n=8, in Form des Methylesters) und 1,6 TeilenPyrogallol in Methanol wurden 40 Raumteile einer 10%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in
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Methanol gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückflukühler erhitzt.-Das Eeaktionsgemisch wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit einer 10%igen wässrigen Eisen-(Hl)-chloridlösung geschüttelt. Die itherschicht wurde abgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Di-.äthyläther wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 0,08 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9'--carboxynonyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der R = H^CO, n=8, in freier Form) erhalten wurden.
Beispiel 38
0,09 Teile 9-(2',3*,4'-Trimethoxy-6f-methylbenzoyl)-nonansäure (Formel II-1, in der R =Y=H.,CO, X=H, n=8, in freier Form) wurden mit 0,2 Teiler. Zinkamalgam auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise reduziert und mit 10 Raumteilen 30%igem Wasserstoffperoxyd in Essigsäure oxydiert. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit 500 Raumteilen Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wurde dann abdestilliert. Hierbei wurde 2", 3-Dimeth.oxy-5-meth.yl-6- (9' -carboxynonyl )-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der R=H5CO, n=8, in freier Form) erhalt en.
Beispiel 39
Zu einer Lösung von 3)64 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon (Formel 7, in der R = H,CO) in 20 Raumteilen Essigsäure wurden 9,2 Teile Disebacoylperoxyddiäthylester in kleinen Portionen bei 85°C gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 85°C weiter gerührt. Nach der Abkühlung wurde Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben, worauf das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen
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Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei erhaltene orangefarbene ölige Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule chromatographyert. Die Elution wurde mit Hexan-Diäthyläther vorgenommen. Hierbei wurden 1,79 Teile 2,J-Dimethoxy-5-methyl-6-(8l-äthoxycarbonyloctyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der R=H3CO, n=7, in Form des Äthylesters) als orangefarbenes öl erhalten.
IR-Spektrum i ?^m cm"1: 1730 (Ester), 1660, 1650,
IUoQC
1615 (Ghinon)
NMR-Spektrum (f in Tetrachlorkohlenstoff): 8,76 (CH5, Triplett), 8,66 (CH2, breit), 8,0A- (Ring-CH3, Singlett), 7,77 (Ring-CH2, Triplett), 7,80-7,37 (OH2COO, breit), 6,05 (CH3O, Singlett), 5,95 (COOCH2, Quartett)
Elementaranalyse: Q H
Berechnet für C20H50O6: 65,55 8,25 Gefunden: 65,02 8,07
Zu einer Lösung von 0,8 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-i&ethyl-6-(8f-äthoxycarbonyloctyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der R = H, CO, n=7, in Form des Ithylesters) in 1Q Raumteilen Diäthyläther wurden
worauf 20 Raumteile einer 30%igen Kaliumhydroxydlösung, die Natriumhydrosulfit enthielt, zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und zusammen mit einer Eisen(III)-chloridlösung geschüttelt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wurde unter
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vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus Diäthyläther-Hexan kristallisiert. Hierbei wurden 0,55 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(8l-carboxyoctyl)-1,4-benzochinon*(Formel 1-2, in der E = H^CO, n=7, in freier Form) in Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 39 bis 40,5°C erhalten wurden.
Elementaranalyse: CJ H 74
Berechnet für O^ J3. 26°6: 65'88 7, 88
Gefunden: 65,60 7,
Beispiel 40
1 Teil 2,3,5-Tr im ethyl-1,4-benzochinon (Formel V, in der E = H-C) wurde mit 1,4 Teilen Disuccinoylperoxyddimethylester auf die in Beispiel 39 beschriebene Weise umgesetzt. Hierbei wurden 0,55 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(2·-methoxycarbonyläthyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der R = H^C, n=1, in Form des Methylesters) als gelbes öl erhalten.
ΙΕ-Spektrum τ) ^m cm"V1740 (Ester), 1640 (Chinon) max
HMR-Spektrum (T in Deuterochloroform): 8,02 (Ring-
CH5, Singlett), 7,95 (Bing-CH,, Singlett), 7,53 (CH2COO, Triplett), 7,18 (Ring-CH2, • Triplett), 6,50 (COOCH,, Singlett)
0,082 Teile des vorstehend genannten Produkts wurden auf die in Beispiel 39 beschriebene Weise hydrolysiert. Das hierbei erhaltene gelbe öl wurde aus Diäthyläther-Hexan kristallisiert. Hierbei wurden 0,058 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(2'-carboxyäthyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der E = H^C, n=1, in freier Form) in Form von-blaßgelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 112 bis 1140C erhalten.
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_ 44 -
251973Q
Elementaranalyse: H14°4: 64 41 C H 35
Berechnet für C12 - - 64 ,85 6, 32
Gefunden: Beispiel ,84 6,
Zu einer Lösung von 0,91 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon (Formel 7, in der E = H^CO) in 10 Baumteilen Essigsäure wurden 2 Teile Disuccinoylperoxyd bei 900C gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 900C gehalten. Anschließend wurde das Eeaktionsgemisch auf die in Beispiel 39 beschriebene Weise behandelt, wobei 0,4 Teile 2.,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(2f-carboxyäthyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der E = H,CO, n=1, in freier Form) als orangerote Kristalle vom Schmelzpunkt 122 bis 124°C erhalten wurden.
Elementaranalyse: C . H
Berechnet für C12H 14p6: 56,69 5,55
Gefunden: 56,91 5,24
Beispiel 42
Eine Lösung von 0,4 Teilen Äthyl-5-(2l-hydroxy-3l,4',61-trimethylbenzoyl)pentanoat (Formel II-2, in der E = H, C, X=H, Y=OH, n=4, in Form des Äthyl esters) in 100 Eaumteilen Tetrahydrofuran wurde mit 0,5 Teilen Lithiumaluminiumhydrid unter Erwärmen eine Stunde reduziert. Die Eeaktion wurde durch Zugabe von Äthylacetat zum Reaktionsgemisch abgebrochen, worauf 5 Baumteile gesättigtes wässriges Natriumsulfat zugesetzt wurden. Das hierbei gebildete anorganische Salz wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Eückstand wurde aus Diäthyläther kristallisiert, wobei 0,32 Teile 1-(2·- Hydroxy-3',4f »6' -trimethylphenyl )-1,6-hexandiol <Formel HI-3j in der E = HjC, X=H, Y=OH, n=4, in
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freier Form) in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 135 bis 1360C erhalten wurden.
Elementaranalyse: H24°3: 71 C H
Berechnet für CL ,- 71 ,39 9,59
Gefunden: Beispiel ι ,38 9,54
Zu einer gut gerührten Suspension von 2 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 50 Raumteilen trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 5-(2*-Hydroxy-31,4',6'-trimethylbenzoyl)pentansäure (Formel II-1, in der R = H5C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) in 10 Eaumteilen trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben. "Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Eühren am Rückflußkühler erhitzt und dann auf O0C gekühlt, mit kalter verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen und mit Tetrachlorkohlenstoff -Aceton (5-1) eluiert. Aus der ersten Fraktion wurden 0,45 Teile 6-Hydroxy-6-(2'-hydroxy-3',4',6*-trimethylphenyl)hexansäure (Formel II-3, i der R = H,C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 165 bis 1660O erhalten.
Elementaranalyse; Berechnet für σ-ΐ5 Gefunden:
67,64 67,63
8,33 8,13
Aus der zweiten Fraktion wurden 2,5 Teile 1-(2'-Hydroxy-3',4',6·-trimethylphenyl)-1,6-hexandiol (Formel -III-3, in der R = H5C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form)
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251973Q
erhalten. Diese Verbindung wurde mit dem gemäß Beispiel 42 erhaltenen Produkt identifiziert.
Beispiel 44
Zu einer Lösung 0,158 Teilen 6-Hydroxy~6-(2'-hydroxy-31,4',6'-trimethylphenyl)hexansäure (Formel II-3, in der R = H5C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) in 2 Raumteilen 5%iger Natriumhydroxydlösung und 7 Raumteilen Wasser wurde 1 Teil Fremy-Salz "bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Nach einer Rührdauer von einer Stunde wurde das Gemisch auf 0 C gekühlt, mit kalter verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen und mit Chloroform-Methanol (20:1) eluiert. Das Produkt wurde aus Äthylacetat-Hexan (1:2) umkristallisiert, wobei 0,128 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5'-carboxy-1'-hydroxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-3, in der· R = H^C, n=4, in freier Form) in Form von braunen Nadeln vom Schmelzpunkt 130bis I3I,50C erhalten wurden.
Elementaranalyse: H20O5: 64 45 O 10 H
Berechnet für CLc 64 ,27 7 ,24
Gefunden: Beispiel ,03 ,22
Eine Lösung von 5,43 Teilen 1-(2'-Hydroxy-3',4',6·- trimethylphenyl)-1,6-hexandiol (formel III-3, in der R = H5C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) in 150 Raumteilen Essigsäure-wurde mit 4,79 Teilen 5%iger Palladiumkohle unter strömendem Wasserstoffgas- bei Raumtemperatur gerührt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und das
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Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen und mit Chloroform-Methanol -(100:1) eluiert. Aus der ersten Fraktion wurden 0,872 Teile 6-(2'-Hydroxy-3' ,4' ,6'-trimethylphenyl·)-hexanol (Formel III-2, in der R = H,C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 81 bis 820C erhalten.
Elementaranalyse: C^ Η
Berechnet für C15H24O2: 76,22 10,24 Gefunden: 76,08 10,33
Aus der zweiten Fraktion wurden 2,31 Teile des Ausgangsmaterials zurückgewonnen.
Beispiel 46
Zu einer Lösung von 0,02 Teilen 6-(2'-Hydroxy-3',4',6'-trimethylphenyl)hexanol (Formel III-2, in der E = H,C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) in 25 Teilen 1%iger Natriumhydroxydlösung wurden 0,2 Teile Fremy-Salz bei Baumtemperatur unter Rühren gegeben. Nach einer Rührdauer von einer Stunde wurde das Gemisch auf O0C gekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet lind unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,02 Teile 2,3»5-Trimethyl-6-(6'-hydroxhexyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-2, in der R = H5C, n=4, in freier Form) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 43 bis 4$°C erhalten wurden.
Beispiel 47
Zu einer Lösung von 0,32 Teilen 1-(2'-Hydroxy-3·,4',61-trimethylphenyl)-1,6-hexandiol (Formel III-3, in der
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R = H,C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) in 20 Raumteilen Dimethylformamid wurde auf einmal ein Gemisch von 0,5-Teilen Fremy-Salz und 0,5 Teilen Kaliumbiphosphat in 50 Saumteilen Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Baumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde in Diäthyläther aufgenommen. Die Diäthylätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach der Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde der Chromatographie an Kieselgel unt'erworf en und mit Äthylacetat-Diäthyläther (4:1) eluiert, wobei 0,26 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(1·,6'-dihydrohexyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-3, in der R = H,C, n=4-, in freier Form) in Form eines gelben Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum T> ^im cm"1: 3400 (OH), 1640 (Chinon)
NMR-Spektrum (T in Deuterochloroform): 8,55 2 breit), 8,00 (Bing-OH,, Singlett), 6,40 (Ring-CH2, Triplett), 5,35 (CH-O, breit)
Massenspektrum (m/e) ci5Hp2°4: M+C266)
Beispiel 48
Iu einer Lösung von 1,17 Teilen 2,3,5-Trimethyl-6-(1',6'-dihydroxyhexyl)-1,4-benzochinon (Formel IT-3, in der R = H,C, n=4, in freier Form) in 15 Raumteilen wasserfreiem Pyridin wurde eine Lösung von 0,473 Teilen Essigsäureanhydrid in 5 Raumteilen Pyridin tropfenweise unter Rühren bei 5 C gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach der Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel in zwei Fraktionen getrennt und mit MethylenChlorid- Diäthyläther (9:1) eluiert. Aus der ersten Fraktion
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wurden 0,265 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(1·,6'-diacetoxyhexyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-3, in der R = H^C, n=4, in Form des Diacetats bei -CH0OH und -CH-)
* ι
OH
in Form eines gelben Öls erhalten·
IH-Spektrum ^ ΐ!1?1 cm"1: 1740, 1370, 1250, 1040-(OCOGH3A
1640 (Chinon)
KMR-Spektrum (X in Deuterochloroform): 8,50 (CH2,
breit), 7,99, 7,98, 7,95, 6,85 (Hing-CH3, OCOCH3), 5,96 (CH2-O, Triplett), 4,05 (CH-O, Triplett)
Aus der zweiten Fraktion der vorstehend genannten Chromatographie wurden 0,767 Teile 2,3,5-Ti*imethyl-6-(61-acetoxy-1·-hydroxyhexyl)-1,4-benζοchinon (Formel IV-3, in <ier R = H^C, n=4, in Form des Acetats bei -CH2OH) in Form eines gelben Öls erhalten.
IR-Spektrum VΖίί™ cm"1: 3500 (OH), 1740, 1250, -
1040 (OCOCH5), 1640 (Chinon)
NMR-Spektrum (T in Deuterochloroform): 8,50 (CH2, breit), 7,99, 7,98, 7,97 (Ring-CH3, OCOCH3), 5,96 (CH2-O, Triplett), 4,05 (CH-O, Triplett)
Massenspektrum (m/e) C^H^O,-: M+ (308)
Beispiel 49
Eine Lösung von 0,74 Teilen 2,3,5-Trimethyl-6-(6·- acetoxy-1'-hydroxyhexyl)-1,4-benzchinon (Formel IV-3, in der R = H3C, n=4, in Form des Acetats bei -CH2OH) in 20 Raumteilen Aceton wurde 5 Minuten bei 50C mit 0,6 Raumteilen Jones-Reagens, hergestellt durch Auflösen von 26,72 Teilen Chromtrioxyd in 23 Raumteilen
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konzentrierter Schwefelsäure, die mit Wasser auf 100 Bäumteile verdünnt war, oxydiert. Die erhaltene Fällung wurde mit Wasser zersetzt und das Produkt in Diäthyläther aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach Entfernung des Lösungsmittels der SäulenChromatographie an Kieselgel unterworfen und mit MethylenChlorid eluiert. Das erhaltene Produkt wurde aus Petroläther umkristalli- ■ siert, wobei 0,638 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(6'-acetoxy-1'-oxohexyl)-1,4~benzochinon (Formel IV-1, in der R = H^C, n=4-, in Form des Acetats) in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 57°C erhalten wurden.
Massenspektrum (m/e) CLr7H22O1-: M+ (306)
Beispiel 5o
Zu einem Gemisch von 0,5 Teilen 2,3i5-Ti'iiae'fchyl-6-(6'-acetoxy-1 f-oxohexyl)-1,4-benζοchinon (Formel 17-1, in der E = H^C, n=4, in Form des Acetats), 1 Teil Natriumhydrosulfit und 20 Raum'teil'en 30%igem wässrigem Methanol wurden tropfenweise 1,6 Raumteile wässriges .2n-Natriumhydroxyd bei 5 C unter Rühren gegeben. Das Gemisch'wurde 3 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen gelassen. Nach der Entfernung des Methanols und Ansäuerung mit Phosphorsäure wurde das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert, wobei 0,075 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(6'-acetoxy-1 ·-oxohexylhydrochinon (Formel III-1, in der R = H,C, X=Y=OH,. n=4, in Form des Acetats) erhalten wurden. Durch weitere Elution mit dem gleichen Lösungsmittel wurden 0,265 Teile 2,3,5-
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Trimethyl-6- (6' -hydroxy-1' -oxohexyl )-hydrochinon (Formel III-1, in der E = H,C, X=Y=OH, n=4, in freier I1 orm) erhalten.
IR-Spektrum 1 ^m cm"1: 34-50 (OH), 1690 (Chinon)
IUgLX
KMR-Sp ektrum (t in Deuterochloroform): 8,40 2 breit), 7,90 (Ring-CH3, Singlett), 7,83 (RIn6-CH3, Singlett), 7,70 (Ring-CH3, Singlett), 7,15 (COCH2, breit), 6,40 (CH2-O, breit)
Beispiel 51
Eine Lösung von 0,1 Teil 2,3,5-Trimethyl-6-(6'-hydroxy-1l-oxohexyl)-hydrochinon (Formel III—1, in der R = H,C, X=Y=OH, n=4, in freier Form) in 10 Üaumteilen Diäthyläther wurde 2 Stunden mit 3%iger wässriger Eisen(III)-chloridlösung gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit dem Diäthylätherextrakt vereinigt und das Gemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde der Chromatographie an Eieselgel unterworfen und mit Diäthyläther eluiert, wobei 0,088 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(6'-hydroxy-1·- oxohexyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-1, in der R=H^C, n=4, in freier Form) in Form eines gelben.Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum T> ^m cm"1: 3450 (OH), 1690 (CO),
- 1640 (Chinon)
KMR-Spektrum (T in Deuterochloroform): 8,50 2
breit), 8,06 (Ring-CH^, Singlett), 7,97 (Ring-CH3, Singlett), 7,40 (COCH2,
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Triplett), 6,37 (CH2-O, Triplett) Mas s en spektrum (m/e) C15H20O4 :'M+ (264)
Beispiel 52
Eine Losung von 0,8 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(3'-carboxypropyl)-1,4-benζοchinon (Formel 1-2, in der R = H-,CO, n=2, in freier Form) in 3 Eaumteilen Äthanol, das mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt war, wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wurde nach Entfernung des Lösungsmittels an Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform extrahiert, wobei 0,8 Teile 2,3-Dimethoxy-5-niethyl-6-(3'-äthoxycarbonylpropyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der R = H., CQ, n=2, in Form des Äthyl esters) in Form eines orangefarbenen Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum V ^m cm"1: 1730 (COOC0H1-), 1660, 1640,
1610 (Chinon)
MR-Spektrum {"V in Deut erochlorof orm): 8,74 (CH^,
Triplett), 8,56-8,00 (CH2, Multiplett), 7,96 (Ring-CH5, Singlett), 7,65 (CH2 Triplett), 7,46 (Ring-CH2, Triplett), 5,99 (OCH3, Singlett), 5,86 (COOCH2, Quartett)
Elementaranalyse: Beispiel 53 60 C H
Berechnet für C,. ,-H20Og: 61 ,80 6,80
Gefunden: ,26 7,12
Zu einer Lösung von 0,5 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 5 Raumteilen Diäthyläther wurde eine Lösung von 0,78 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(3f-äthoxycarbonylpropyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der
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R = H^CO, n=2, in Form des JLthylesters) in 10 Raumteilen Diäthyläther gegeben,- während gut gerührt und in einem Eisbad gekühlt wurde. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Diäthylätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Diäthyläther extrahiert. Der Diäthyläther und der Extrakt wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(4l-hydroxybutyl)-hydrochinon (Formel III-2, in der R = H5CO, n=2, in freier Form) erhalten wurde. Eine Lösung dieses Produkts in Diäthyläther wurde mit 10 Raumteilen 16%igem wässrigem Eisen-(Ill)-chlorid ausgeschüttelt. Die Diäthylätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei 0,52 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(4'-hydroxybutyl)-1,4-benzochinon (Formel 17-2, in der R = H5CO, n=2, in freier Form) als orangefarbenes Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum Ό ^^m cm"1: 3400 (OH), 1660, 1640,
1610 (Chinon)
NMR-Spektrum (T in Deuterochloroform): 8,62-8,24
(CH2, Multiplett), 8,10 (OH, Singlett), 7,98 (RiHg-CH3, Singlett), 7,50 (Ring-CH2, Triplett), 6,32 (CH2O, Triplett), 6,00 (OCH5, Singlett)
Elementaranalyse: (3 H
Berechnet für C15H18O · 61,40 7,14
Gefunden: , . _ 61,47 7,32
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Beispiel 54
1 Teil 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9'-Biethoxycarbonylnonyl)-1,4-benzchinon (Formel 1-2, in der E = H^CO, n=8, in Form des Methyl esters) wurde mit Lithiuuialuminiumhydrid auf die in Beispiel 53 beschriebene Weise behandelt, wobei 2,5-Dimethoxy-5-methyl-6-(10lhydroxydecyl)-hydrochinon (Formel III-2,in der R=H^CO, X=X=OH, n=8, in freier Form) erhalten wurde. Das Produkt wurde mit Eisen(III)-chlorid auf die in Beispiel 53 beschriebene Weise behandelt und dann aus Ligroin kristallisiert. Hierbei wurden 0,65 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(10' -hydroxydecyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-2, in der B = H^CO, n=8, in freier Form) in Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 46 bis 500C erhalten.
El ementaranalyse • 55 67 C H 94
Berechnet für CL, 9H3O°5: 67 ,43 8, 94
Gefunden: ,41 8,
Beispiel
Zu einer gekühlten Lösung von 0,3 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(10l-hydroxydecyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-2, in der E = H5CO, n=8, in freier Form) in 1 Saumteil Pyridin wurden unter gutem Eühren 0,1 Eaumteile Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Baumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Eückstand wurde nach Entfernung des Lösuntsmittels aus wässrigem Äthanol kristallisiert, wobei 0,31 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(10'-acetoxydecyl)-1,4-benzochinon (Formel
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IV-2, in der E = Η,CO, n=8, in Form des Acetats) in Form von orangef.
erhalten wurden.
Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 38°C
El ementaranalyse: 32°6: 66 C H
Berechnet für Cp1H 66 ,30 8,4-8
Gefunden: Beispiel 5 ,12 8,59
6
Eine Lösung von 0,39 Teilen 2,3,5-Trimethyi-6-(2fäthoxycarbonyläthyl)-1,4-benzochinon (Formel 1-2, in der E = H^C, n=1, in Form des Ithylesters) in 50 Raumteilen Diäthyläther wurde mit Lithiumaluminiumhydrid auf die in Beispiel 53 beschriebene Weise behandelt, wobei 2,355-Trimethyl-6-(3'-hydroxypropyl)-hydrochinon (Formel III-2, in der E = H3C, X=Y=OH, n=1, in freier Form) erhalten wurde. Das Produkt wurde mit Eisen (III)-chlorid auf die in Beispiel 53 beschriebene Weise behandelt und dann an Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Hierbei wurden 0,25.Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(3'-hydroxypropyl)-1,4-b enzochinon (Formel IY-2, in der R = H^C, n=1, in freier Form) in Form eines gelben Öls erhalten.
IE-Spektrum V ?|^m cm"1: 34-00 (OH), 1640 (Chinon)
NME-Spektrum (T in Deuterochloroform): 8,50-8,06 (CH2, Multiplett·), 7,96 (Eing-CH,, Singlett), 7,94- (Eing-CH^, Singlett), 7,84- (OH, breit), 7,40 (Eing-CH2, Triplett), 6,40 (CH2O, Triplett)
Massenspektrum (m/e) σΐ2Ηΐ6Ο:5; Μ+ (208)
Beispiel 57
Zu einer Lösung von 0,21 Teilen 2,3t5-Trimethyl-6-
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(5l~carboxypentyl)-'1)4-benzochinon (Formel 1-2, in der E = ELC, n=4-, in freier Form) in 10 Raumteilen Äthanol wurden.unter gutem Rühren 3 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben, während in einem Eisbad gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 12 Stunden stehengelassen. Nach Zusatz von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Diäthylather extrahiert. Die Diäthylätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach Entfernung des Lösungsmittels an Kieselgel Chromatograph! ert und mit Chloroform eluiert, wobei 0,20 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5'-äthoxycarbonylpentyl)-1,4—benzochinon (Formel 1-2, in der R = H^C, n=4, in Form des Äthylesters) in Form eines orangefarbenen Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum Ί> Ζΐϊ™ cm"1: 1640 (Chinon)
JIIcLjC
NMR-Spektrum (T in Deuterochloroform): 8,76 (CH,,
Triplett), 8,80-8,30 (CH2, Multiplett), 8,0 (Ring-CH3, Singlett), 8,00-7,30 (Ring-CH2, CH2COO, Multiplett), 5,88 (COOCH2, Quartett)
El ementaranalyse: 24°4: 69 C H 27
Berechnet für C^17H 69 ,83 8, 36
Gefunden: Beispiel ?8 ,85 8,
Eine Lösung von 0,1 Teil 2,3,5-Trimethyl-6-(5'-äthoxy-
carbonylpentyl)-1,4~b en ζ ο chin on (Formel 1-2, in der
R = H,C, n=4, in Form des Äthylesters) in 10 Raumteilen Diäthyläther wurde mit Lithiumaluminiumhydrid auf die
in Beispiel 53 beschrieben Weise behandelt, wobei
2,3-,5-Trimethyl-6-(6'-hydroxyhexyl)-hydrochinon (Formel
111-2,-in der R = H,C, n=4-, in freier Form) erhalten
50980/1212
wurde. Das Produkt wurde mit Eisen(III)-Chlorid auf die in Beispiel 55 beschriebene Weise behandelt und dann aus-Diäthyläther kristallisiert. Hierbei wurde 2,3,5-Trimethyl-6-(6'-hydroxyhexyl)-1,4-benzochinon (Formel IV-2, in der R = H,C, n=4, in freier Form) in Form Von
ο gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 43 bis 45 C erhalten.
Elementaranalyse: HO: 71 C H 86
Berechnet für CLn- 72 ,97 8, 58
Gefunden: Beispiel 59 ,55 8,
Nachstehend werden als Beispiele einige praktische Rezepturen genannt, in denen die Verbindungen gemäß der Erfindung zur "physiologic host defence control" verwendet werden:
A. Kapseln
a) 1) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(3'-äthoxy-
carbonylpropyl)-1,4—benzochinon 2o mg 2) Maisöl ■ 150
170 mg pro Kapsel
Die Verbindung (1) wird zum Maisöl gegeben. Das Gemisch wird zur Auflösung der Verbindung im Maisöl auf etwa 4-00C erwärmt. Das Gemisch wird in Gelatinekapseln gefüllt.
b) 1) 2,3,5-Trimethyl-6-(61-hydroxyhexyl )-1,4-benzochinon 20 mg 2) Maisöl I50
- . 170 mg
pro Kapsel
Die Kapseln werden in der gleichen Weise, wie unter (a) beschrieben, hergestellt.
5098Λ7/1212
B.Tabletten
1) 2,3> 5-Trimethyl-6-(5' -carboxypentyl)-
1,4-b en ζ ο chin on 20 mg
2) Lactose 35 mg
3) Maisstärke 150 mg
4) mikrokristalline Cellulose 30 mg
5) Magnesiumstearat 5
240 mg
pro Tablette
Die Bestandteile 1 bis 3, 2/3 des Bestandteils 4 -und die Hälfte des Bestandteils 5 werden gut gemischt. Das Gemisch wird granuliert. Das restliche Drittel des Bestandteils 4 und die Hälfte des Bestandteils 5 werden zum Granulat gegeben. Das Gemisch wird zu Tabletten "gepreßt. Diese Tabletten können weiter mit. einem geeigneten Überzugsmittel, z.B. Zucker, umhüllt werden.
C Inj ektionslösung
ä) 1) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(2'-carboxy-
äthyl)-1,4-benzochinon 10 mg
2) Katriumbicarbonat . 3»3 mg
3) Natriumchlorid 0,018 mg
Der Bestandteil 1 wird in 1,5 ml einer wässrigen Lösung, die den Bestandteil 2 enthält, gelöst. Zur Lösung wird der Bestandteil 3 gegeben, woiauf mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 2,0 ml aufgefüllt wird.
b) 1) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5fcarboxy-1·-oxopentyl)-1,4-
benzochinon 10 mg
2) Natriumbicarbonat · 2,7 mg
3) Natriumchlorid 0,018 mg
Eine Injektionslösung wird in der gleichen Weise 509847/1212
wie unter C-a beschrieben, hergestellt.
c) 1) 2,3,5-Trimethyl-6-(5t-carboxy-1'-hydroxypentyl)-1,4-benζοchinon ΊΟ mg
2) Natriumbicarbonat 3 mg
3) Natriumchlorid 0,018 mg
Eine Injektionslösung wird in der gleichen Weise, wie unter C-a beschrieben, hergestellt.
509847/1212

Claims (1)

  1. - 6ο -
    P at entansprüche
    1./Verbindungen der Formeln
    R
    R
    R if A-(CH9 )n-C00H 0 ά
    A-(CH2)n-COOH
    Y
    X
    if
    \4-(CHo)n-CHo0H
    Y
    0
    χ CH3
    •A-(CH2)n-CH20H
    (II)
    (III) (IV)
    in denen R ein niederer AIkyIrest oder ein niederer Alkoxyrest ist, A für -CH2-, -CO- oder -CH- steht,
    OH
    η eine ganze Zahl von 1 bis 8, X Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe ist, die geschützt sein kann, und Y eine Hydroxylgruppe ist, die geschützt sein kann, und Ester dieser Verbindungen.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A für -CHp- steht.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A für -CO- steht.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A für -CH- steht.
    OH
    509847/1212
    5· Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel
    g \^ - (CH2) n-COOH 0
    in der R ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest, A eine Gruppe der Formel -CHg-, -CO- oder -CH- und η eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, und ihre
    OH
    Ester.
    6. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R ein niederer Alkylrest ist.
    7· Verbindungen nach Anspruch 6, worin der niedere Alkylrest ein Methylrest ist.
    8. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R ein niederer Alkoxyrest ist.
    9. Verbindungen nach Anspruch 8, worin der Alkoxyrest ein Methoxyrest ist.
    10. Verbindungen nach Anspruch 2, worin η den Wert 4 oder hat.
    11. Verbindungen nach Anspruch 2 in Form der Alkylester, in denen die Alkylkomponente substituiert sein kann.
    12. Verbindungen nach Anspruch 2 in Form ihrer Arylester, • in denen die Arylkomponente substituiert sein kann.
    13. Verbindungen nach Anspruch 2 in Form ihrer Aralkylester, in denen die Aralkylkomponente substituiert sein kann.
    14.2,3,5-Trimethyl-6-(5'-carboxypentyl)-1,4-benzochinon. 15· 2,3,5-Trimethyl-6-(9'-carboxynonyl)-1,4-benzochinon.
    16. 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(21-carboxyäthyl)-1,4-benzochinon.
    17. 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9f-carboxynonyl)-1,4-benzochinon.
    509847/1212
    18. 2,5,5-Trimethyl-6-J/5l -(O-carboxyphenyl)oxycarbonylpenty_l7-1,4-benzo chi non.
    19. 2,5,5-Trimethy1-6-(5*-äthoxycarbonylpentyl)-1,4-benzochinon.
    20. 2,5,5-Trimethyl-6-(5!-carboxy-lf-oxopentyl)-1,4-benzochinon.
    21ι 2,5-Dimethoxy-5-methyl-6-(5l-carboxy-ll-oxopentyl)-1,4-benzochinon.
    22. 2,5,5-Trimethyl-6-(5!-carboxy-1'-hydroxypentyl)-1,4-benzochinon.
    25. 2,5,5-Trimethyl-6-(6'-hydroxyhexyl)-1,4-benzochinon.
    24. 2,5-Dimethoxy-5-methyl-6-(4f-hydroxybutyl)-1,4-benzochinon.
    25. 2,5,5-Trimethyl-6-(6'-hydroxy-lf-oxohexyl)-1,4-benzochinon.
    26. 2,5,5-Trimethy1-6-(I1,6f-dihydroxyhexyl)-1,4-benzochinon.
    27. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel
    •A-(CH2)n-C00H
    in der R ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest ist, A für -CH2-, -CO- oder -CH- steht,
    OH
    η eine ganze Zahl von 1 bis 8, X Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe ist, die geschützt sein kann, und Y
    eine Hydroxylgruppe ist, die geschützt sein kann, und Ester dieser Verbindungen.
    28. Verbindungen nach Anspruch 27, worin R ein niederer Alkylrest ist.
    509847/1212
    29. Verbindungen nach Anspruch 28, worin der niedere Alkylrest ein Methylrest ist.
    30. Verbindungen nach Anspruch 27., worin R ein niederer Alkoxyrest ist.
    31. Verbindungen nach Anspruch 30, worin der niedere Alkoxyrest ein Methoxyrest ist.
    32. Verbindungen nach Anspruch 27, worin X und Y Hydroxylgruppen sind.
    33. Verbindungen nach Anspruch 27, worin η den Wert 4 oder 5 hat.
    34. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel
    X
    R
    R ^ W^ A- (CH2 ) n-CHg
    Y
    in der R ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest ist, A für -CH0-, -CO- oder -CH- steht,
    d OH
    η eine ganze Zahl von 1 bis 8, X Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, und Y eine Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, ist, und Ester dieser Verbindungen.
    35. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel
    i-(CH2)n-CH20H
    in der R ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest ist, A für -CH2-, ~C0- oder -CH- steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, und OH
    Ester dieser Verbindungen.
    509847/1212
    36. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach
    Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß man Verbin dungen der Formel
    A A- (CH2) n-COOH Y
    in der R, A und η die oben genannten Bedeutungen haben, X Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe ist, die geschützt sein kann, und Y eine Hydroxylgruppe ist, die geschützt sein kann, oder ihre Ester oxydiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls ! verestert oder hydrolysiert. I
    37· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    O
    in der R ein niederer Alkylrest oder ein niederer
    Alkoxyrest und η eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, oder ihrer Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    ι ( r
    ti
    in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Peroxyd einer Carbonsäure der Formel
    in der η die oben genannte Bedeutung hat und Z eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe ist, oder mit einem Peroxyd des Anhydrids dieser Carbonsäure umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschliessend verestert oder hydrolysiert.
    509847/1212
    38. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    y- (CH2 )n-COOH
    in der R ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest, η eine ganze Zahl von 1 bis 8, X Wasserstoff oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe und Y eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist, oder ihrer Ester, dadurch gekennzeichnet, daß .man Verbindungen der Formel
    in der R, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
    (CH2)n 0
    in der η die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung anschließend verestert.
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    t^Y^ CH- (CH2) n-COOH
    0 OH
    in der R ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest und η eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, oder ihrer Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    509847/1212
    OH
    in der R und η die oben genannten Bedeutungen haben,
    X Wasserstoff oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe und Y eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist, oxydiert und die erhaltene Verbin dung gegebenenfalls anschließend verestert oder hydrolysiert.
    40. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    (CH9)Ii-COOH
    in der R ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest, η eine ganze Zahl von. 1 bis 8, X Wasserstoff oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe und Y eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist, oder ihrer-Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    in der R, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
    Hal-C0-(CH2)n-Z,
    in der Z eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, η eine ganze Zahl von 1 bis 8 und Hai ein Halogen ist, oder ihrem Ester umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend verestert oder hydrolysiert.
    509847/1212
    41. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    Jn-COOlI
    Υ·
    in der R ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest, η eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist und X' und Y1 Hydroxylgruppen sind, oder ihren Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    co~ (0H2)n-COOH 0
    in der R und η die oben genannten Bedeutungen haben, oder ihren Ester reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend verestert oder hydrolysiert.
    42. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    R ^-V^CHo- (CH0) n-C00H
    in der R ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest, η eine ganze Zahl von 1 bis 8, X Wasserstoff oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe und Y eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist, oder ihren Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    in der R, X, Y und η die oben genannten Bedeutungen
    509847/1212
    haben, oder Ihre Ester reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend verestert oder hydrolysiert.
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel X1
    J-(CH5)Ii-COOH
    in der R ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest, η eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist und X1 und Y1 Hydroxylgruppen sind, oder ihren Estern, .; dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    o · I
    n-C00H
    in der R und η die oben genannten Bedeutungen haben, oder ihre Ester reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend verestert oder hydrolysiert,
    44. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel :
    CH-(CH2)n-C00H
    . OH
    in der R ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest, η eine ganze Zahl von 1 bis 8, X Wasserstoff oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe und Y eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist, oder ihren Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    509847/1212
    CO- (CH2 )n-C00H
    γ :
    in der Rj η, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben, reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend verestert oder hydrolysiert
    45· Arzneimittelzubereitungen, enthaltend als aktives Ingrediens wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 55.
    509847/1212
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