DE2431198A1

DE2431198A1 - Chinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen

Info

Publication number: DE2431198A1
Application number: DE2431198A
Authority: DE
Inventors: Isuke Imada; Mitsuru Kawada; Hiroshi Morimoto; Masazumi Watanabe
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-07-02
Filing date: 1974-06-28
Publication date: 1975-01-23
Also published as: GB1451999A; DE2431198C2; FR2235679B1; FR2235679A1; US3957836A

Description

Köln, den 24.6.1974 AvK ./Ax

27, Doshomaohi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

Chinonderivate- Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen

Die Erfindung betrifft neue Chinonderivate der Formel

COOZ (I)

in der die Reste R niedere Alkylreste oder niedere AIkoxyreste sind oder jeweils zwei Reste R gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden, und Z ein Wasserstoff atom oder ein niederer Alkylrest ist. Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Chinonderivate.

Es wurde gefunden, daß die neuen Chinonderivate der Formel (I) die folgenden Eigenschaften haben:

1) Diese Verbindungen haben eine ausgezeichnete stabilisierende Wirkung auf die Lysosomalmembranen von Zellen, eine vitaminartige Wirkung, insbesondere Vitamin-E-artige Wirkung und immunosuppres3ive

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Wirkung, so daß sie wertvolle Arzneimittel darstellen.

2) Diese Verbindungen sind sämtlich einfach in der chemischen Struktur und leicht im technischen Maßstab herzustellen.

3) Diese Verbindungen sind in ausreichendem Maße hydrophil und lassen sich einfach zu pharmazeutischen Produkten verarbeiten.

4-) Die neuen Chinonderivate sind überaus beständig gegen Säure und Licht und können vorteilhaft als Arzneimittel verwendet werden.

Hauptgegenstand der Erfindung sind demgemäß die neuen Chinonderivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die sich als Arzneimittel, z.B. Vitamin-E-artige Arzneimittel, immunosuppressive Arzneimittel und Verstärker der Immunosuppression eignen. Die Erfindung umfaßt ferner ein technisch durchführbares Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen sowie pharmazeutische Zubereitungen, die eine oder mehrere dieser Verbindungen enthalten.

Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise durch Oxydation von Verbindungen der Formel

'COOZ (II)

OY¹

worin R und Z die obengenannten Bedeutungen haben und OY und OY¹ Hydroxylgruppen sind, die geschützt sein können (Verfahren A), oder durch Oxydation von Verbindungen der Formel

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(HI)

in der R die obengenannte Bedeutung hat (Verfahren B), oder durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel

(IV)

i ip der R und Z die obengenannten Bedeutungen haben j

(Verfahren C), hergestellt werden. I

In den Formeln (I) bis (IV) sind die niederen Alkylreste, für die R steht, vorzugsweise Reste mit Λ bis 4 C-Atomen, z.B. Methylreste, Äthylreste, Isopropylreste, n-Propylreste, n-Butylreste und Isobutylreste. ;

Die niederen Alkoxyreste, für die R ebenfalls steht, sind vorzugsweise Reste mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methoxyreste, Äthoxyreste, Isopropoxyreste, n-Propoxyreste, n-Butoxyreste und Isobutoxyreste.

In den Formeln (I), (II) und (IV) sind die niederen Alkylreste, für die Z steht, vorzugsweise Reste mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methylreste, Äthylreste, n-Propylreste, Isopropylreste, n-Butylreste, Isobutylreste und tert.—Butylreste.

OY und OY¹ in der Formel (il) können, wenn sie geschützte Hydroxylgruppen bezeichnen, beliebige gleiche oder verschiedene Gruppen sein. Als Schutzgruppen können beliebige leicht entfernbare Arten von Gruppen vorhanden sein-. Als spezielle Schutzgruppen sind Alkoxyreste

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(z.B. Methoxy und Ä'thoxy), Acyloxyreste (z.B. Acetoxy), ^: Acetale (z.B. a-Tetrahydropyranyloxy) usw. zu nennen. Diese geschützten Hydroxylgruppen werden durch direkte Oxydation oder durch Hydrolyse und anschließende Oxydation zu Oxogruppen oxydiert.

Die Verfahren A bis C werden nachstehend ausführlich beschrieben.

Verfahren A

Beim Verfahren A werden die Verbindungen (II) zu Verbindungen (I) oxydiert. Diese Oxydationsreaktion kann unter Verwendung beliebiger Mittel, die Hydrochinon zu Chinon zu oxydieren vermögen, durchgeführt werden. I Bevorzugt als Oxydationsmittel werden Silberoxyd, Mangandioxyd, Wasserstoffperoxyd, organische Persäuren (z.B Peressigsäure), Dichromate, Eisen(III)-chlorid, Sauerstoff und sauerstoffhaltige Gase (z₀B. Luft). Das Lösungsmittel für die Reaktion ist verschieden in Abhängigkeit vom verwendeten Oxydationsmittel. Geeignet sind beispielsweise Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, organische Säuren, z.B. Essigsäure, niedere Alkohole und Wasser. Die Reaktion verläuft gewöhnlich bei Raumtemperatur. !

Die Verbindungen (II) oxydieren äußerst leicht. Insbesondere oxydieren die Verbindungen (II), in denen sowohl OY als auch OY¹ ungeschützte Hydroxylgruppen sind, sehr leicht, sogar wenn sie mit Luft bei der Isolierung zur Gewinnung der Verbindung (I) in Berührung gebracht werden. Daher wird die Verbindung (II) nach ihrer Herstellung nach der später beschriebenen Verfahrensstufe (2) im allgemeinen nicht isoliert, sondern unmittelbar so, wie sie im Reaktionsgemisch vorliegt, dem Verfahren A unterworfen.

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Bei der Herstellung der Verbindung (II), der Ausgangsverbindung beim Verfahren A, wird eine aliphatisch^ Kette in den Phenylrest eingeführt. Allgemein wird bei dieser Einführung vorzugsweise so gearbeitet, daß alle oder einige der Hydroxylgruppen am Phenylrest vor der Einführung der aliphatischen Kette geschützt werden. Das beim Verfahren A zu verwendende Ausgangsmaterial kann diese Schutzgruppen zurückhalten.

Wenn Z in der Verbindung (II) ein Wasserstoffatom ist, kann nicht nur die freie Carbonsäure, sondern auch das entsprechende Salz in der Oxydationsreaktion gemäß der Erfindung verwendet werden. Salze beliebiger Art können verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie die Reaktion nicht stören. Als Beispiele spezieller Salze sind die Alkalisalze, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalisalze, z.B. Mangesium- und Calciumsalze, und Aminsalze, z.B. Ammoniumsalze, Trimethylaminsalze und Triäthylaminsalze, zu nennen.

Verfahren B

Beim Verfahren B wird die Verbindung (III) zur Verbindung (I) oxydiert. Diese Oxydation wird nach einem üblichen Verfahren durchgeführt. Als Oxydationsmittel können beliebige Verbindungen, die eine Hydroxylgruppe zu einer Carboxylgruppe zu oxydieren vermögen, verwendet werden. Bevorzugt als Oxydationsmittel werden beispielsweise Permanganate, z.B. Kaliumpermanganat, und Chromsäure. Die Oxydationsreaktion beim Verfahren B kann in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure, oder in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, durchgeführt werden. In Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen und der Art des Oxydationsmittels findet in erster Linie die später beschriebene Reaktion der Stufe (6) statt, worauf die vorstehend genannte Oxydationsreaktion unter Bildung der Verbindung (I) stattfindet.

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Verfahren C

Beim Verfahren C wird die Verbindung (IV) zur Verbindung (I) decarboxyliert. Diese Reaktion kann nach einem üblichen bekannten Decarboxylierungsverfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Decarboxylierung der Verbindung (IV) durch Erhitzen der Verbindung (IV) oder einer Verbindung, die durch hydrolytische Entfernung des Esterrestes aus dieser Verbindung erhältlich ist, erreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen hierbei auf eine Temperatur von etwa 100 bis 200⁰C, vorzugsweise von etwa 140° bis 160°C erhitzt. Das Erhitzen kann in einem geeigneten Lösungsmittel in üblicher Weise erfolgen.

Die vorstehend genannte Hydrolysenreaktioa kann vorteilhaft in Gegenwart beispielsweise einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure und Salzsäure, oder einer Base, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd, durchgeführt werden. Natürlich ist die Hydrolyse nicht wesentlich, auch wenn Z in der Verbindung (IV) ein | niederer Alkylrest ist. j

Wenn Z in der nach dem Verfahren A, B oder C hergestellten Verbindung (I) ein Wasserstoffatom ist, kann die Verbindung nach einem an sich bekannten Verfahren zur Verbindung (I), in der Z ein.niederer Alkylrest ist, verestert werden. Vorteilhaft sind Veresterungsverfahren, bei denen Verbindungen (I), in denen Z ein Wasserstoff atom ist, oder reaktionsfähige Derivate an der Carboxylfunktion dieser Verbindungen mit Alkoholen, Alky!halogeniden, Dialkylsulfaten, Diazomethan u.dgl. umgesetzt werden.

Als Beispiele der reaktionsfähigen Derivate an der Carboxylfunktion dieser Verbindungen sind die entsprechenden Carbonsäureanhydride, Carbonsäurehalogenide,

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die Ester der Carbonsäuren mit niederen Alkoholen, Metallsalze der Carbonsäuren, z.B. die Natrium-, Kalium- und Silbersalze, zu nennen. Als Alkohole eignen sich beispielsweise Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-butanol_t Isobutanol und tert.-Butanol. Als Alkylhalogenide eignen sich beispielsweise Methyljodid und Äthyljodid.

Wenn Z in den Verbindungen (I), die nach dem Verfahren A oder C hergestellt worden sind, ein niederer Alkylrest ist, können diese Verbindungen nach einem üblichen Hydrolysenverfahren in Verbindungen (I), in denen Z ein Wasserstoffatom ist, umgewandelt werden. Diese Hydrolysenreaktion wird vorteilhaft in Gegenwart beispielsweise einer Mineralsäure (z.B. Schwefelsäure und Salzsäure) oder einer Base (z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd) durchgeführt. ■ ^;

Alle nach den Verfahren A, B und C herstellbaren Verbindungen (I) lassen sich leicht nach üblichen Verfahren, z.B₀ Phasenübertragung, Konzentrierung, Chromatographie und Kristallisation, isolieren.

Die Verbindungen (I) können aufgrund ihres intramolekularen asymmetrischen Kohlenstoffatoms in zwei Arten von optischen Isomeren vorliegen. Wenn beispielsweise die Verbindung (I) als.Gemisch eines 1-Isomeren und eines d-Isomeren anfällt, kann das Gemisch der beiden Isomeren, falls gewünscht, nach an sich bekannten Methoden der Zerlegung in optische Antipoden, z.B. über die Trennung von Diastereoisomeren, zerlegt werden.

Wenn Z in der Verbindung (I) ein Wasserstoffatom ist, kann die Verbindung (I) entweder als freie Carbonsäure oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes isoliert werden.

Die freie Carbonsäure kann nach ihrer Isolierung in ein A09884/U61

pharmazeutisch unbedenkliches Salz umgewandelt werden. Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze kommen beispiels- ■ weise Metallsalze, z.B. Alkalisalze, beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Magnesium- und Calciumsalze, Aluminiumsalze und Aminsalze, z.B. Ammonium-, Trimethylamin- und Triäthylaminsalze infrage. Von diesen Salzen werden die Metallsalze besonders bevorzugt.

Die in der "beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen (I) sind neu und haben eine ausgezeichnete stabilisierende Wirkung auf die Lysosomalmembranen der Zellen sowie eine vitaminartige Wirkung, insbesondere Vitamin-E-artige Wirkung und immunosuppressive Wirkung, so daß sie sich beispielsweise als immunosuppressive Arzneimittel und Verstärker der Immunosuppression eignen.

Die Verbindungen (I) werden oral oder parenteral entweder als solche oder in Mischung mit geeigneten Trägern in Arzneimittelformen wie Fulver, Granulat, Tabletten und Injektionslösungen verabreicht. \

Arzneimittelzubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen (I) oder ihre Salze enthalten, können nach den für die Herstellung von Pulver, Kapseln, Tabletten, Granulat, Injektionslösung u.dgl. üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Wahl der Träger hängt von der Darreichungsart, der Löslichkeit der Verbindungen usw. ab.

Die Dosierung der Verbindung (I) wird in Abhängigkeit von der Art des Empfängers, dem Zweck der Verabreichung und der Art der Verabreichung gewählt, jedoch werden die Verbindungen beispLe lsweise für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten gewöhnlich in einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis' 0,5 g .für den Erwachsenen oral verabreicht.

Das folgende Schema veranschaulicht die beim Verfahren A0988A/U61

gemäß der Erfindung beteiligten Reaktionen einschließlich der Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen.

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OY

COOZ

CHI)

Process B

Civ)

Hierin haben R, OY, OY¹ und Z die obengenannten Bedeutungen, OY" eine Hydroxylgruppe ist, die geschützt sein kann. - ■

Vorteilhafte Schutzgruppen für OY" sind Acyloxyreste (z.B., Acetoxy) und Acetale (z.B. oc-Tetrahydropyranyloxy).

In der Stufe (1) wird die Verbindung (V) gegebenenfalls nach ihrer Hydrolyse decarboxyliert. Die Decarboxylierung und Hydrolyse können nach den gleichen Verfahren, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit dem Verfahren C genannt wurden, durchgeführt werden.

In der Stufe (2) wird die Verbindung (IV) reduziert. Die Reduktion kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, wobei die katalytische Reduktion besonders bevorzugt wird. Als Katalysatoren können Palladium, Platinoxyd oder dergleichen vorteilhaft verwendet werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei etwa 0° bis 50⁰C, vorzugsweise bei etwa 15° bis 50⁰C durchgeführt.

In der Stufe (3) wird die Verbindung (VII) mit Propargylalkohol entweder als solchem oder nachdem seine OH-gruppe geschützt worden ist, umgesetzt. Die Reaktion ^: wird in üblicher Weise durchgeführt. Es ist vorteilhaft, einen Katalysator'zu verwenden. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Alkalimetalle, z.B. metallisches Natrium und metallisches Lithium, und Lithiumalkyle mit niederen Alkylresten, z.B. n-Butyllithium. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Äther, z.B. Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, und flüssiges Ammoniak. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa -80 bis 50°C, vorzugsweise von etwa -80 bis O⁰C.

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In der Stufe (4) wird die Verbindung (VIII) reduziert. Diese Reduktion wird nach den gleichen Verfahren durchgeführt, wie sie vorstehend für die Stufe (2) genannten wurden.

In der Stufe (5) wird die Verbindung (IX) gegebenenfalls nach Hydrolyse oxydiert. Die Oxydation wird in der gleichen Weise wie das oben beschriebene Verfahren B durchgeführt. In Abhängigkeit von,den Reaktionsbedingungen und der Art des Oxydatxonsmittels kann die Reaktion des Verfahrens A auch unmittelbar anschließend durchgeführt werden, wobei die Verbindung (I) erhalten wird. Insbesondere in Fällen, in denen OI und OY¹ in der Verbindung (IX) ungeschützte Hydroxylgruppen sind, kann auf die Reaktion der Stufe (5) ohne weiteres die Reaktion des Verfahrens A folgen. Ferner kann das Reaktionsprodukt nach der Stufe (5) gegebenenfalls zunächst in üblicher Weise hydrolysiert und dann der Reaktion des

Verfahrens A unterworfen werden. :

In der Stufe (6) wird die Verbindung (IX) oxydiert. Die Oxydation wird in der gleichen Weise, wie sie vorstehend für das Verfahren A beschrieben wurde, durchgeführt.

Die in dieser Weise herstellbare Verbindung (III) hat ebenfalls eine ausgezeichnete stabilisierende Wirkung auf die Lysosomalmembranen sowie vitaminartige Wirkungen, insbesondere eine Vitamin -Ε-artige Wirkung und immunosuppressive Wirkung. Die Verbindungen (III) können somit als Arzneimittel im wesentlichen in der gleichen . Weise wie die Verbindungen (I) verwendet werden.

In der Stufe (7) wird die Verbindung (V) reduziert. Die Reduktion wird in der gleichen Weise durchgeführt, wie sie vorstehend für die Stufe (2) beschrieben wurde.

In der Stufe (8) wird die Verbindung (X) dekarboxyliert. Wenn Z in der Verbindung (X) ein niederer Alkylrest ist,

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kann diese Reaktion gegebenenfall-s nach einer Hydrolyse durchgeführt werden. Die Decarboxylierung und die Hydrolyse können nach den gleichen Verfahren durchgeführt werden, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit dem Verfahren C beschrieben wurden.

In der Stufe (9) wird die Verbindung (X) oxydiert. Die Oxydation kann nach den gleichen Methoden, wie sie vorstehend für das Verfahren A beschrieben wurden, durchgeführt werden. Die Verbindung (IV) hat ebenfalls eine ausgezeichnete stabilisierende Wirkung auf die Lysosomalmembranen, vitaminartige Wirkungen, insbesondere eine Vitamin-Ε-artige Wirkung, und eine immunosuppressive Wirkung,und kann als solche als Arzneimittel im wesentlichen in der gleichen Weise wie die Verbindungen (I) verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die nachstehend beschriebenen Versuche und Beispiele weiter erläutert. Hierbei verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Versuch 1

10,5 Teile 4-Acetoxy-1-brom-2-methyl-2-buten werden tropfenweise zu einem Gemisch von 1,0 Teil Uatriummetall, 10,2 Teilen Diäthylmalonat und 5» 3 Raumteilen Benzol gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch eine Stunde bei 10⁰C gerührt, mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 6,17 Teile Ä'thyl-4-acetoxy-2-methyl-2-butenylmalonat und 2,55 Teile lthyl-4~hydroxy-2-methyl-2-butenylmalonat erhalten

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werden. 1,74- Teile Äthyl-4-acetoxy-2-methyl~2-butenylmalonat und 1,09 Teile 2,3,5-Trimethy!hydrochinon werden in 30 Raumteilen Dioxan gelöst. Die Lösung wird auf 50 bis 60⁰C erwärmt. Unter Rühren in strömendem Stickstoff wird ein Gemisch von 5 Raumteilen 47%igem Bortrifluorid-Äthyläther und 15 Raumteilen Dioxan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden gerührt, mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 30 Raumteilen Methanol gelöst. Die Lösung wird unter kräftigem Rühren mit 100 Raumteilen einer 30%igen Lösung von Eisen(Ill)-chlorid gemischt. Das Gemisch wird mit 500 Raumteilen Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselsäure gereinigt. Die mit Äther-Hexan (1:19) eluierten Fraktionen werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. In der beschriebenen Weise werden 1,31 Teile 2,3»5-^Triⁿiethyl-6-(5* j 5' -diäthoxycarbonyl-3' -methyl-2' -pentenyl)-1, 4-benzochinon C*^as Chinon entspricht der Formel (V), in der R = H₃C; OY und 0Y'=0H und Z=C₅H₅ ist) als gelbliches öl erhalten.

EtOH UV-Absorptionsspektrum": X ^_3x mu (E

Oxydierte Form: 259,5 (448), 267 (456); reduzierte Form

287,5 (108)

IR-Absorptionsspektrum ■») ^Fllm cm"¹: 1740(COOC₀H₁-),

1650 (Chinon)

NMR-Spektrum (Tin Deuterochloroform): 8,77 ₅

Triplett), 8,35 (CiS-C=CCH₅, Singlett),

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G	H
67,00	7,50
67,01	7,62

8,26 (trans-C=CCH₃, Singlett), 8,02 (Ring-CH^, Singlett), 7,46 (trans-C= Dublett), 7,24 (cis-C=CCH₂, Dublett),

6,86 (Ring-CH₅, Dublett), 6,74 (trans-

JXi ^d ^CO

CHs^j₀, Triplett), 6,68 (cjs-CHC^q,

Triplett), 5,86 (OCH₂, Quartett), 5,00 (C=CH, Triplett)

Elementaranalyse Berechnet für Cpi Gefunden:

Eine Lösung von 0,372 Teilen dieses Produkts in 4 Raumteilen Äthanol läßt man 2 molare Äquivalente Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd absorbieren. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 2,3,5-Trimethyl-6-(5',5"-diäthoxycarbonyl-3'-methylpentyl)hydrochinon als blaßgelbes öl erhalten wird (Formel (X), in der R= H,C; OY _? OY'=OH; Z=C₂H₅). Zu einer Lösung dieses Produkts in Diäthyläther werden 5 Raumteile 30%iges Kaliumhydroxyd gegeben, das 5 % Hydrosulfit enthält. Das Gemisch wird 2 Stunden unter strömendem Stickstoff gerührt. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. In der beschriebenen Weise werden 0,2 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5¹,5*-dicarboxy-3¹-methylpentylhydrochinon als hellgelbes Pulver erhalten (Formel (X), in der R=H^C; OY und OY'=OH; Z=H).

Das erhaltene Produkt wird in 10 Raumteilen eines Gemisches von Methanol und Diäthyläther (1:1) gelöst. Die Lösung wird mit 3 Raumteilen einer 50#igen Lösung von Eisen(Ill)-chlorid "gut gemischt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt mit

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Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther-Hexan (1:1) umkristallisiert. Hierbei werden 0,164 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5',5'-dicarboxy-3^l-methylpentyl)-1,4-benzochinon als hellgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 110 bis 112⁰C erhalten (Formel (IV), in der R für H, C und. Z für H steht).

Versuch 2

Zu einer Lösung von 1,51 Teilen i-Acetoxy-4-hydroxy-2-me thy !naphthalin, 1,4- Teilen 47 % Bortrifluorid-Äthyläther und 0,35 Teilen Zinkchlorid in 26 Raumteilen Dioxan werden 1,21 Teile Äthyl-4~hydroxy-2-methyl-2-butenylmalonat in 20 Raumteile Dioxan tropfenweise unter strömendem Stickstoff bei 50 bis 60°C unter ständigem Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden gerührt und nach Zugabe von Wasser mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein gelbliches öl erhalten wird. Dieses Produkt wird an einer Säule von Kieselsäure chromatographiert. Die mit Chloroform eluierten Fraktionen werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther-Hexan umkristallisiert. Hierbei werden 0,55 Teile 1-Acetoxy-4~hydroxy-2-methyl-3-(5',5'- ' diäthoxycarbonyl-3'-methyl-2^l-pentenyl)naphthalin in Form von hellbräunlichen kubischen Kristallen vom Schmelzpunkt 99,5 - 105,5°C erhalten (Formel (V), in der

R=-CH=CH-CH=CH-; OY=OCOCH₃; OY'=OH; Z=

UV-Absorptionsspektrum: Λ^^Η m^i (E^_m): 241 (1297),

284 (180)

IR-Absoprtionsspektrum:y^Kf^ cm"¹: 35ΟΟ (OH), 1760 und

1735 (OCOCH₅, COOC₂H₅)

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G	H
67,85	6,83
67,80	6,92

NMR-Spektrum (T in Deuterochloroform): 8,88 (GH₃,Triplett) 8,23 (C=CCH₃, Singlett), 7,85 (Ring-CH₃, Singlett), 7,55 (COCH₃, Singlett), 7,4-3

(C=CCH₀, Dublett), 6,80 (Ring-CH-, Dublett),

* CO

6,49 (CHs₀₀, Triplett), 5,95 (OCH₂, Quartett), 4,85 (C=CH, Triplett), 4,20 (Ring-OH, Singlett), 2,72 - 1,92 (Ringprotonen, Multiplett) ;

Elementaranalyse Berechnet für Gefunden:

Dieses Produkt wird in der gleichen Weise, wie unter "Versuch 1" beschrieben, reduziert, hydrolysiert und oxydiert, wobei 0,33 Teile 2-Methyl-3-(5',5^l-dicarboxy-3^l-methylpentyl)-1 ,4-riaphthochinon als hellgelbliches öl erhalten werden (Formel (IV), in der R=-CH=CH-CH=CH-; Z = H).

NMR-Spektrum (Tin Deuterochlorof orm): 8,93 (CH₃,

Dublett), 8,75 - 8,02 (CH₂CHCH₂, Multiplett), 7,83 (Ring-CH,,, Singlett), 7,38 (Ring-CH₂, Triplett)^ 6,47 (CH, Triplett), 2,35, 2,00 (Ringprotonen, Multiplett), 1,82 (COOH, breit).

Versuch 3

In 150 Räumteilen Dioxan werden 3,64 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methy!hydrochinon und 7,64 Teile Äthyl-4-acetoxy-2-methyl-2-butenylmalonat gelöst. Der Lösung werden unter Rühren in strömendem Stickstoff 15 Raumteile 47 % Bortrifluorid-Äthyläther und 120 Raumteile Dioxan bei 45 bis 55°C zugetropft. Das Gemisch wird 6 Stunden gerührt und nach Zugabe von Wasser dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen

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und zur Trockene eingedampft, wobei ein gelbliches öl erhalten wird. Dieses Produkt wird in 40 Haumteilen Methanol gelöst und die Lösung mit einer Lösung von 50 Teilen Eisen(III)-chlorid in 80 Raumteilen Wasser gut gemischt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gut gemischt, getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an einer Säule von Kieselsäure chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wird weiter der Dünnschichtchromatographie mit Hexan-Diäthyläther (1:1) als Entwickler unterworfen. Aus einer orangefarbenen Zone bei Rf = 0,5$ werden 3,12 Teile 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5',5'-diäthoxycarbonyl-3'-methyl-2'-pent enyl)-1,4-benzochinon erhalten (dieses Chinon entspricht der Formel (V), in der R=H₃CO; OY und OY'=OH; Z=C₂H₅).

UV-Absorptionsspektrum: X mu (E^'f- ): oxydierte Form: 275 (359); reduzierte Form: 291 (131)

IR-Absorptionsspektrum: VU¹I"¹ cm"¹: 1750, 1735

IHcLX.

(COOC₂H₅), 1665, 1650, 1615 (Chinon)

NMR-Spektrum (Tin Deuterochloroform): trans - 8,80

(CH₅, Triplett), 8,27 (C=CCH₅, Singlett), 8,04 (Ring-CH₅, Singlett), 7Λ7 (C=CCH₂,

Dublett), 6,87 (Ring-CH_P, Dublett),

CO ^

6,54 (CHCqq, Triplett), 6,06 (OCH ,

Singlett), 5,90 (OCH₂, Quartett), 5,02 (C=CH, Triplett); eis.- 8,75 (CH , Triplett), 8,35 (C=CCH₅, Singlett), 8,01 (Ring-CH^, Singlett), 7,25 (C=CCH₂, Dublett), 6,82 (Ring-CH^, Dublett), 6,54-

CO ^

(CH^j₀, Triplett), 6,06 (OCH₅, Singlett),

5,90 (OCH₂, Quartett), 5,02 (2=CH, Triplett)

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	C	H	91
61	,75	6,	92
61	,66	6,

Elementaranalyse; Berechnet für C^ Gefunden:

Dieses Produkt wird nach den gleichen Verfahren, wie sie unter "Versuch 1" beschrieben wurden, reduziert, hydrolysiert und oxydiert, wobei 1,8 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5·,5'-dicarboxy-3'-methylpentyl)-1,4-benzochinon als orangegelbliches öl erhalten werden (Formel (IV), in der E=H,CO; Z=H). j

NMR-Spektrum ( T in Deuterochloroform): 9,00 (CH,

Dublett), 8,76 - 8,17 (CH₂CHCH₂, Multiplett), 8,02 (Ring-CH,, Singlett), 7,55 Ring-CH₂, Triplett), 6,48 (CH, Triplett), 6,07 (OCH₅, Singlett), 0,39 (COOH, breit)

Versuch 4

10 Teile 1,4-Diacetoxy-2-(3'-oxo-1'-butenyl)-3,5,6- ; trimethylbenzol (Formel VII,in der. R=CH₃,; OY, OY¹ = OCOCH₅) in 25OO Raumteilen Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einem Gemisch einer Lösung von 14- Teilen 2-Propargyloxytetrahydropyran in I5OO Raumteilen Tetrahydrofuran und einer 15#igen Lösung von n-Butyllithium in 65 Raumteilen. Hexan gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und.nach Zugabe von Wasser mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Säule von Kieselsäure gereinigt, wobei 1,4-Diacetoxy-2,3,5-trinethyl-6-/3'-hydroxy-3·-methyl-6-(a-tetrahydropyranyloxy)-1'-hexen-4'-inyl7benzol als farbloses öl erhalten wird (Formel (VIII), in der R=H,C; OY, OY^=OCOCH₅; OY"=-O-Q ). 4,35 Teile dieses Produkts werden in 200 Raumteilen Methanol bei Normaldruck mit 2,5 Teilen 5%iger Palladiumkohle hydriert. Der Kataly-

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sator wird abfiltriert. Dem Filtrat werden einige Tropfen konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Die Lösung wird etwa 1 Stunde bei 25°C gerührt und dann auf O⁰C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 2000 Raumteilen Äthylacetat extrahiert und der Extrakt in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei ein braunes öl erhalten wird. Dieses öl wird der Säulenchromatographie an 120 Teilen Kieselgel unterworfen. Die Elution wird mit Chloroform-Aceton (10:1) durchgeführt. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft, wobei 1,4-Diacetoxy-2,3,5-trimethyl-6-(6·-hydroxy-3'-methylhexyl)benzol als farbloses öl erhalten wird (Formel (IX), in der R=H₃C; OY=OY'=000CH₃; 0Y"=0H).

IR-Absorptionsspektrum V ^i¹¹¹ cm"¹: 34-90 (OH), 1760

(OCOCH₃)

NMR-Sp ekt rum (Tin Deuterochloroform): 9,04 (.Seitenketten-CH,, Dublett), —- 8,6 (CH₂, CH, breit), 8,21 (OH, Singlett), 7,97 (COCH₃, Singlett), 7,93 (Ring-CH₃, Singlett), 7,68 (Ring-CH₃, Singlett), 7,6 (Ring-CH₂, Triplett), 6,4 (OCH₅, Triplett) ;

Massenspektrum (m/e): 350 (Molekülionen-Peak), $08, 266 (Molekülionen-Peak - 2 COCH₃ +2), 207, 165

1,7 Teile dieses Produkts werden in 450 Raumteilen 67%igem Methanol, das 300 Teile Hydrosulfit enthält, gelöst. Zur Lösung werden 500 Raumteile 10%iges KOH gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 1000 Raumteilen Wasser zum Reaktionsgemisch und Neutralisation mit 3n-Salzsäure wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in 67#igem Methanol gelöst, worauf eine Lösung von Eisen(III)-chlorid zugesetzt wird. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt und mit

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1000 Räumteilen Wasser verdünnt, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Das !Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Hierbei werden 6,6? Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(6'-hydroxy-3'-methylhexyl)-1,4-benζοchinon als orange-gelbliches öl erhalten (Formel (III), in der R=ELC).

IR-Absorptionsspektrum η/ ?^^m cm""¹: 3400 (OH), 1640

(Chinon)

NMR-Spektrum (Tin Tetrachlorkohlenstoff): 9,06 (CH',,

Dublett), 8,9 - 8,2 (3CH₂, CH, Multiplett), 8,06 (3 Ring-CH^, Singlett} 7,60 (Ring-CH₂, Triplett), 7,32 (OH, Singlett), 6,46 (OCH₂, Multiplett)

Massenspektrum (m/e): 264 (Molekülionen-Peak)

Versuch 5

Eine Lösung von 10 Teilen 1,4-Diacetoxy-3-formyl-2-methylnaphthalin und 20 Teilen 2-Oxo-i-propylidentriphenylphosphoran in 1000 Raumteilen Dioxan wird 1,5 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Säule von Kieselsäure gereinigt. Hierbei wird 1,4-Diacetoxy-2-methyl~3-(3'-oxo-1'-butenyl)naphthalin als farblose Nadeln erhalten (Formel (VII), in der R^CH=CH-CH=CH-; OY, OY^OCOCH₅). 1,55 Teile dieses Produkts werden mit 2,41 Teilen 2-Propargyloxytetrahydropyran umgesetzt, katalytisch reduziert und hydrolysiert, wie unter "Versuch 4" beschrieben. Hierbei wird 1,4-Diacetoxy-2-methyl-3-(6'-hydroxy-3¹-methylhexyl)naphthalin als farbloses Öl erhalten (Formel (IX), in der R=-CH=CH-CH=CH-, OY, OY¹= OCOCH₃; OY"=OH).

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IR-AbsorptionsSpektrum iZt^ cm*"¹: $400 (OH), I76O

(0COCH₃)

NMR-Spektrum (T in Deuterochloroform): 9,0 (Seitenketten-CH₅, Dublett), -~8,5 (CHp, CH, breit), 7,72 (Ring-GH., Singlett), 7,54-(COCH₅, Singlett), 7,3 (Ring-CH₂, Multiplett), 6,4 (OCH₂, Multiplett), 2,4 (Ring-H, Multiplett)

MassenSpektrum (m/e): 372 (Molekülionen-Peak), 330, (Molekülionen-Peak - 2 COCH₃ + 2), 229, 187

0,01 Teil dieses Produkts wird hydrolysiert und dann in der gleichen Weise, wie unter "Versuch 4" beschrieben, oxydiert, wobei 0,009 Teile 2-Methyl-3-(6'-hydroxy-3'-methylhexyl)-1,4-naphthochinon als hellgelbliches öl erhalten werden (Formel (III), in der R=-CH=CH-CH=CH-).

UV-Absorptionsspektrum X ^°^E mu: 244, 248, 265, 272

IJIoLX /

IR-Absorptionsspektrum V *^^Ja cm"¹: 3400 (OH), 1660

(Chinon)

MJR-Spektrum (Tin Deuterochloroform): 9,0 (CH₃,

Dublett), 8,8 — 8,1 (CH₃, CH, Multiplett), 7,8 (RXnS-CH₃, Singlett), 7,5 (Ring-CH_2i Triplett), 6,4 (CH₂O, Triplett), 2,1 ~2,5 (Ring-Η, Multiplett), 1,7^2,1 (Ring-Η, Multiplett)

Versuch 6

Ein Geraisch von 6 Teilen 1,4-Diacetoxy-2,3-dimethoxy-6-formyl-5-methylbenzol, 12 Teilen 2-Oxo-i-propylidentriphenylphosphoran und 5OO Raumteilen Dioxan wird Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Das

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Reaktionsgemisch wird dann zur.Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei 1,4-Diacetoxy-2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(3'-oxo-1'-butenyl)-benzol als braunes Öl erhalten wird (Formel (VII), in der R=OCH₃; OY, OY¹= OCOCH,,). 2 Teile dieses Produkts werden in der gleichen Weise, wie unter "Versuch 4" beschrieben, mit 2,77 Teilen 2-Propargyloxytetrahydropyran umgesetzt, katalytisch reduziert und hydrolysiert. Hierbei wird 1,4-Diacetoxy-2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(6'-hydroxy-3'-methylhexyl)-benzol als farbloses öl erhalten (Formel (IX), in der R=OCH₅; OY, OY'=OCOCH₅; OY"=OH). j

NMR-Spektrum (T in Deuterochloroform): 9*05 (Seiten-

ketten-CH₅, Dublett),~8,5 (CH₂, CH, i breit), 7,94 (Ring-CH,, Singlett), 7»68 (COCH₅, Singlett), ~7,5 (Ring-CH₂, Multiplett), 6,4 (OCH₂, Multiplett), 6,18 (OCH₃, Singlett) ■

0,01 Teil dieses Produkts wird hydrolysiert und dann oxydiert, wie unter "Versuch 4·" beschrieben, wobei 0,008 TeiIe 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(6·-hydroxy-3'-methylhexyl)-1,4-benzochinon als orangefarbenes öl erhalten werden (Formel (III), in der R=OCH,.).

UV-Absorptionsspektrum.X^^ W-

IR-Absorptionsspektrum V _m^^ra cm""¹: 3450 (OH), 1665,

165Ö, I6I5 (Chinon)

NMR-Spektrum (T in Deuterochlorof orm) : 9,03 (CH₂,,

Dublett), 8,87—8,17 (CH₂, CH, Multiplett), 8,00 (Ring-CH , Singlett), 7,87 (OH, breit), 7,54 (Ring-CH₂, Triplett), 6,36 Triplett), 6,02 (H₅CO, Singlett)

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Beispiel 1 ■

In 40 Raumteilen Äthanol werden 5,72 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5',5'-diäthoxycarbonyl-3'-methyl-2¹-pentenyl)-1,4-benzochinon (das Chinon entspricht der Formel (V)₁ in der R=H₃C; OY, OY'=OH; Z=C₂H₅), das auf die unter "Versuch 1" beschriebene Weise hergestellt worden ist, gelöst. Die Lösung läßt man zwei molare Äquivalente Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd absorbieren. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei ' ^: 2,3,5-Trimethyl-6-(5',5¹-diäthoxycarbonyl-3¹-methylpentylhydrochinon als blaßgelbliches öl erhalten wird (Formel (X), in der R=H₃C; OY, OY'=OH; Z=C₅H₅). Zu einer Lösung dieses Produkts in Diäthyläther werden 50 Raumteile 30%iges Kaliumhydroxyd gegeben, das 5 % Hydrosulfit enthält. Das Gemisch wird 2 Stunden in strömendem Stickstoff gerührt.

Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 2,3i5-Trimethyl-6-(5'_i5'-dicarboxy-3^lmethylpentyl)-hydrochinon als hellgelbliches Pulver erhalten wird (Formel (X), in der R=H₃C; OY, OY'=OH; . Z=H). Dieses Produkt wird decarboxyliert, indem es 30 Minuten auf I50 bis 160⁰C erhitzt wird. Das Reaktionsprodukt wird in 100 Raumteilen eines Gemisches von Methanol und Äther (1:1) gelöst. Die Lösung wird mit 20 Raumteilen einer 50%igen wässrigen Lösung von Eisen(Ill)-chlorid gut gemischt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit 100 Raumteilen Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Hierbei wird ein gelbliches öl erhalten. Dieses

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Produkt wird an einer Säule von 20 Teilen Kieselsäure chromatographiert. Die Elution wird mit Chloroform vorgenommen. Hierbei werden 1,31 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5'-carboxy-3V-niethylpentyl)-1,4-benzochinon als gelbliches öl erhalten (Formel (I), in der R=H,C und Z=H). '

UV-Absorptionsspektrum λ J^°_^H mji: 261, 268,5

IR-Absorptionsspektrum -^^Fllm cnf¹: ~2650, 1710 (COOH),

lud JC

1640 (Chinon) :

NMR-Spektrum (T in Deuterochloroform): 9,01 (CH^,

Dublett), 8,82~8,20 (CH₂CHCH₂, Multiplett} 8,04 (Ring-CH^, Singlett), 7,74 ~7,50 j (Ring-CH₂,. CH₂CO, Multiplett), -1,12 ^: (COOH, breit) '

Das gelbliche öl wird 24 Stunden bei 3°C stehengelassen. Die hierbei gebildeten Kristalle werden aus Ligroin umkristallisiert, wobei 1,0 Teil gelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 58,5 bis 61°C erhalten werden. J

Beispiel 2 I

Zu 3,74 Teilen 2,3,5-Trimethyl-6-(5^l,5'-diäthoxycarbonyl-3'-methyl-^'-pentenyl)-1,4-benzochinon, das auf die unter ''Versuch 1" beschriebene Weise hergestellt worden ist (das Chinon entspricht der Formel (V), in der R=H₃C; OY, OY'=OH, Z=C₃H₅), in 100 Raumteilen Diäthyläther werden 40 Raumteile 20%ige wässrige Hydrosulfit— lösung gegeben, während in strömendem Stickstoff gerührt wird. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Nach Zusatz von 50 Raumteilen 30%igem Kaliumhydroxyd wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert und die Itherschicht mit Wasser gewaschen. Die Wasserschicht wird mit den wässrigen Waschflüssigkeiten

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zusamnengegossen und das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert, worauf zweimal mit Diäthyläther extrahiert wird. Die Extrakte werden zusammengegossen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wird 2,3,5-Trimethyl-6-(5',5'-dicarboxy-3'-methyl-2'-pentenylhydrochinon als blaßgelbliches ΡμΙνβΓ erhalten (Formel (V), in der R=H₅C; OY, OY'=OH; Z=H). Dieses Produkt wird decarboxyliert, indem es 1 Stunde auf 14-5 bis 155°C erhitzt wird. Das Reaktionsprodukt wird in 80 Raumteilen Äthanol gelöst, und die Lösung läßt man 1 molares Äquivalent Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd absorbieren. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit 100 Raumteilen 40%iger wässriger Lösung von Eisen(III)-chlorid gut gemischt. Das Reaktionsprodulrfc wird mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von Kieselsäure chromatographiert. Die Elution wird mit Chloroform durchgeführt. Hierbei werden 0,97 Teile 2,5,5-Trimethyl-6-(5^l-carboxy-3'-methylpentyl)-1,4-benzochinon als gelbliches öl erhalten (Formel (I), in der R=H,C; Z=H).

Das gelbliche öl wird 24- Stunden bei 5°C stehengelassen. Die hierbei gebildeten Kristalle werden aus Ligroin umkristallisiert, wobei 0,9 Teile ^!bliche Nadeln vom Schmelzpunkt 58,5 bis 61⁰C erhalten werden.

Beispiel 5

2,2 Teile des auf die unter "Versuch 2" beschriebene Weise hergestellten 1-Acetoxy-4~hydroxy-2-methyl-3-(5¹* 5¹-diäthoxycarbonyl-3'-methyl-2'-pentenyl)naphthalins (Formel (V), in der R=-CH=CH-CH=CH-; OY=OCOCH₅, OY'=OH; Z=C2H,-) werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise

409884/1461

behandelt, wobei 0,5 Teile 2-Methyl-3-(5'-carboxy-3'-methylpentyl)-1,4-naphthochinon als hellgelbliche Nadeln vom Schmelzpnkt 61,5 bis 63°C erhalten werden (Formel (I), in der E=-CH=GH-CH=CH-; Z=H).

UV-Absorptionsspektrum X I"*! (in Äthanol, das 1 % 1-

IU 9LjC

molaren Ammoniumacetatpuffer (pH 5) enthält) mu (E ^_m); oxydierte Form: 244 (560), 248 (570), 265 (552), 272 (580), 330 (87); reduzierte Form: 244,5 (1380), 323 (140), 333 (140)

IR-Absorptionsspektrum V??£ cm"¹:—2500, I705 (COOH),

IQo Jv

1655, 1620 (Chinon), 1595 (aromatischer Ring)

NMR-Spektrum ( T in Deuterochloroform): 9,00 (CH₅, Dublett), 8,75~8,22 (CH₂CHCH₂, Multiplett), 7,84 (Ring-CH₃, Singlett), 7,70-~ 7,25 (Bing-CH₂, CH₂CO, Multiplett), 2,40~1,80 (Ringprotonen, Multiplett), -0,67 (COOH, breit)

Elementaranalyse:	20°4^{: 71}	C	H
Berechnet für C^gH	71	,98	6,71
Gefunden:	Beispiel	,96	6,80
	4

2,2 Teile 1-Acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-3-(5',5'-diäthoxycarbonyl-3' -methyl-2¹ -penrtenyl )naphthalin (Formel (Y), in der R=-CH=CH-CH=CH-; OY=OCOCH₅, OY'=OH; Z= C₂H₁-), das auf die unter "Versuch 2" beschriebene 7/eise hergestellt worden ist, werden auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt, wobei 0,5 Teile 2-Methyl-3-(5'-carboxy-3'-methyl?enty^;l)-1,4-naphthochinon als hellgelbliche Nadeln erhalten werden (Formel (I), in der R=-CH=CH-CH=CH- und Z=H).

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Beispiel 5

1,4 Teile des auf die unter "Versuch 3" beschriebene Weise hergestellten 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5',5'-diäthoxycarbonyl-3' -methyl-2' -pent enyl )-1,4-b en ζ ο chin ons (wobei das Chinon der Formel (V) entspricht, in der E=H₃CO; OY, OY'=OH; Z=C₂H₅) werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei 0,4 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5'-carboxy-3'-methylpentyl)-1,4-benzochinon als orangefarbenes öl erhalten werden (Formel (I), in der R=H₅CO und Z=H).

X "PH^-OTT Ί 9/ . mu (Eyj ): oxydierte Form

278 (532); reduzierte Form 290 (175)

IR-Absorptionsspektrum V *^^m cm"¹: 2500, 1740, I7O8

(COOH), 1665, 1650, I6I5 (Chinon)

KMR-Spektrum (T in Deuterochloroform): 9,02 ₅ Dublett), 8,80-^8,27 (CH₂CHCH₂, Multiplett), 8,00 (Ring-CH₃, Singlett), 7,75^7,^2 (Ring-CH₂, CH₂CO, Multiplett), 6,03 (OCH₃, Singlett), 1,27 (COOH, breit)

Elementaranalyse:	C	7	H
Berechnet für C₁₆	H₂₂O₆: 61,92	7	,15
Gefunden:	■ 61,72		,21
	Beispiel 6

3,2 Teile des auf die unter "Versuch 3" beschriebene V/eise hergestellten 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5',5¹-diäthoxycarbonyl-3¹-methyl-2¹-pentenyl)-1,4-benzochinons (wobei das Chinon der Formel (V) entspricht, in der R=H₅CO; OY, OY^f=OH; Z=C₂H₅) werden auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt, wobei 0,8 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5'-parboxy-3·-methylpentyl)-1,4-

A09884/U61

benzochinon als orangefarbenes öl erhalten werden (Formel (I), in der R=H₃CO und Z=H).

Beispiel 7

Zu 2,75 Teilen 1,4-Di ac et oxy-2, 3,5-trimethyl-6-(6'-hydroxy-5^l-methylhexyl)benzol (Formel (IX), in der R=H₅C-; OY, Oy=OCOCH₅; OY"=OH), hergestellt auf die unter "Versuch 4" beschriebene Weise, in 50 Raumteilen Aceton werden bei 0⁰C unter Rühren tropfenweise 5 Raumteile einer 26%igen Lösung von Chromtrioxyd in verdünnter Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit I50 Raumteilen Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird dann zur j Trockene eingedampft, wobei 1,4-Diacetoxy-2,3,5-tri- · methyl-6-(5^l-carboxy-3^l-methylpentyl)benzol (Formel (II), in der R=H₅C; 0Y^f, OY=OCOCH₃; Z=H) als weißes Pulver erhalten wird. Dieses Produkt wird in 30 Raumteilen Methanol-Wasser (2:1) gelöst, worauf 2 Teile Hydrosulfit zugesetzt werden. Unter Rühren werden in strömendem Stickstoff 100. Raumteile 10%iges Kaliumhydroxyd züge- ^: tropft. Das Gemisch wird 5 Stunden gerührt und dann mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 30%igem wässrigem Methanol gelöst und die Lösung unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 30 Teilen Eisen(III)-chlorid in 100 Raumteilen 30%igem wässrigem Methanol gemischt. Nach Zugabe von Wasser wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur.Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäure gereinigt. Hierbei werden 1,3 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5'-carboxy-3^l-methylpentyl)-1,4-benzochinori als gelbliches öl erhalten (Formel (I)₁ in der R=H₃C und Z=H).

4096S4/U61

Bas gelbliche öl wird 24 Stunden bei 3°C stehengelassen. Die hierbei gebildeten Kristalle werden aus Ligroin umkristallisiert, wobei 1,0 Teil gelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 58,5 bis 61⁰C erhalten werden.

Beispiel 8

5,2 Teile 1,4-Diacetoxy-2-methyl-3-(6¹-hydroxy-3^lmethylheyl)naphthalin (Formel (IX), in der R=-CH=CH-CH=CH-; OY, OY¹S=OCOCH₅, OY"=OH), hergestellt auf die unter "Versuch 5" beschriebene Weise, werden auf die in Beispiel 7 beschriebene V/eise oxydiert, hydrolysiert und oxydiert, wobei 4,2 Teile 2-Methyl-3-(5'-carboxy-3'-methylpentyl)-1,4-naphthochinon als gelbliche Nadeln erhalten werden (Formel (I), in der R=-CH=CH-CH= CH-; Z=H).

Beispiel 9

In 100 Kaumteilen Methanol werden 1,46 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(3'-methyl-5¹-methoxycarbonyl-2¹-pentenyl)-1,4-benzochinon (wobei das Chinon der Formel (VI) entspricht, in der R=H^C; OY, OY'=OH; Z=CH,) unter strömendem Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd gerührt, wobei die Lösung Wasserstoff aufnimmt. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und eine Lösung von 10 Teilen Eisen(Ill)-chlorid in 100 Räumteilen Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel durch DesttLlation befreit. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch SäulenchromatographLe an Kieselsäure gereinigt. Hierbei werden 1,03 Teile 2,3i5-Trimethyl-6-(3'-methyl-5'-methoxycarbonylpentyl )-1,4—benzochinon als gelbliches öl erhalten (Formel (I), in der R=CH_$, Z=CH,).

409*64/1461

IR-Absorptionsspektrum V ^f¹ cm"¹: 1740 (COOCH,),

1640 (Chinon)

NMR-Spektrum (T in Deuterochloroform): 9,00 (CH,,

Dublett), 8,8 ~ 8,2 (CH₂CHCH₂, Multiplett), 8,00 (Ring-CH₅, Singlett), 7,9-7,2 (Ringer, CH₂COO, Multiplett), 6,32 (COOCH,,

Singlett)	:· 69	C	10	H	27
Elementaranalyse	69	,83		8,	37
Berechnet für C^nH^O^		,83	8,
Gefunden:	Beispiel

8 Teile 1_l4-Diacetoxy-2,3_rdimethoxy-5-methyl-6-(6^lhydroxy-3'-methylhexyl)benzol (Formel (IX), in der R=OCH,; OY, OY^OCOCH,; OY"=OH), hergestellt auf die unter "Versuch 6" beschriebene Weise, werden auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise oxydiert, hydrolysiert und oxydiert, wobei 5 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5'-carboxy-3^l-methylpentyl)-1,4-benzochinon als orangefarbenes öl erhalten werden (Formel (i), in der R=OCH, und Z=H).

Beispiel 11

4,3 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5',5'-dicarboxy-3^l-methylpentyl)-1,4-benzochinon (Formel (IV), in der R=H,C und Z=H), hergestellt auf die un^ter '!Versuch 1" beschriebene Weise, werden eine Stunde auf 140°C erhitzt. Die Verbindung wird dann der Dünnschichtchromatographie mit Chloroform-Äthanol (19:1) als Entwickler unterworfen und aus Ligroin umkristallisiert. Auf diese Weise werden 2,97 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5'-carboxy-3^l-methylpentyl)-1,4-benzochinon als gelbliche Nadeln vom. Schmelzpunkt 58 bis 61°C erhalten (Formel (I), in der

409884/1461

R=H₂C und Z=H). 3	£	H
El ementaranalyse	₄: 69,04	7,97
Berechnet für C^H-pO	69,23	8,18
Gefunden:

2,7 Teile dieser Verbindung werden in 85 Raumteilen einer 10%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird gefriergetrocknet, wobei 3,0 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5'-carboxy-3·-methylpentyl)-1,4-benzochinon-Natriumsalz erhalten werden. j

ι Elementaranalyse: £ ° H

Berechnet für C₁₆H₂₁O₄Na: 63,98 7,05 Gefunden: 63,21 6,81

'Beispiel 12

2,2 Teile 2-Methyl-3-(5',5'-dicarboxy-3¹-methylpentyl)-1,4-naphthochinon (Formel (IV), in der R=-CH=CH-CH=CH- und Z=H), hergestellt auf die unter "Versuch 2" beschriebene Weise, werden in der in Beispiel 11 beschriebenen Weise decarboxyliert, wobei 1,4 Teile 2-Methyl-3-(5'-carboxy-3^l-methylpentyl)-1,4-naphthochinon als hellgelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 61,5 bis 63°C erhalten werden (Formel (I), in der R=-CH=CH-CH=CH-; Z=H).

Elementaranalyse:	£	H
Berechnet für C₁qH	20°4^{: 71}'98	6,71
Gefunden:	72,14	6,76
	Beispiel 13

2,5 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5',5'-dicarboxy-3·-methylpentyl)-1,4-benzochinon (Formel (IV), in der R=CH^O und Z=H), hergestellt auf die unter "Versuch 3" beschriebene Weise, werden auf die in Beispiel 11

A09884/U61

beschriebene Weise decarboxyliert, wobei 1,13 Teile 2,3-Dimethoxy-5-iaethyl-6-(5^l-carboxy-3^l-methylpentyl)-1,4-benzochinon als orangefarbenes öl erhalten werden (Formel.(I), in der R=H₅CO und Z=H).

UV-Absorptionsspektfum λ rau (E J^ ) : oxydierte Form 278 (532); reduzierte Form 290 (175)

IR-Absorptionsspektrunn> ^¹J³¹ cm*"¹: 2500, 174-0, I7O8

(COOH), 1665, 1650, 1615 (Chinon) ;

NMR-Spektrum (T in Deuterochloroforra): 9,02 (CH^, Dublett), 8,80^ 8,27 (CH₂CHCH₂, Multiplett), ' 8,00 (Ring-CI^, Singlett), 7,75 ~ 7,42 (Ring- ; CH₂, CH₂CO, Multiplett), 6,03 (CH₃O,Singlett), ,

1,27 (COOH, breit) ;

I Elementaranalyse (5 H ''

Berechnet für C₁₆H₂₂O₆: 61,92 7,15 i

Gefunden: 61,64 7,30 ^:

Beispiel 14

Zu 0,05 Teilen 2,3,5-Trimethyl-6-(6^l-hydroxy-3^l-methylhexyl)-1,4-benzochinon (Formel (III), in der R=H^C), hergestellt auf die unter "Versuch 4" beschriebene Weise, in 3OO Raumteilen Aceton werden bei 0⁰C 10 Raumteile einer Lösung gegeben, die hergestellt worden ist durch Auflösen von 267 Teilen Chromtrioxyd in 230 Raumteilen 98%iger Schwefelsäure und Verdünnen der Lösung mit Wasser auf insgesamt 1000 Raumteile. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und nach Verdünnen mit 2000 Raumteilen Wasser mit 3OO Raumteilen Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert. Hierbei werden 0,05 Teile 2,3,5-Trimethyi-6-(5'-carboxy-3 *-methylpentyl)-1,4-benzochinon als gelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 58 bis 61 G erhalten (Formel (I), in der R=H₃C und Z=H).

4 0 9 88 4/1461

Beispiel 15

1.1 !Teile 2-Methyl-3-(6^l-hydroxy-3-methylhexyl)-1,4-naphthochinon (Formel (III), in der R^CH=CH-CH=CH-), hergestellt auf die unter "Versuch 5" beschriebene Weise, werden auf die in Beispiel 14 beschriebene V/eise oxydiert, wobei 0,8 Teile 2-Methy 1-3-(5'carboxyl'-niethylpentyl)-1,4-naphthochinon in Form von hellgelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 61 bis 63 C erhalten werden (Formel (I), in der R=-CH=CH-CH=CU- und Z=H).

Beispiel 16

1.2 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(6^f-hydroxy-3^lmethylhexyl)-1,4-benzochinon (Formel (III), in der E= OCH,), hergestellt auf die unter "Versuch 6" beschriebene Weise, werden auf die in Beispiel 14 beschriebene Y/eise oxydiert, wobei 1,0 Teil 2,3-Dimethoxy_T5-methyl-6-(5'-carboxy-3'-methylpentyl)-1,4-benzochinon in Form eines orangefarbenen Öls erhalten wird (Formel (I), in der

E=CH₂O und Z=H).
3

Beispiel 17 ^;

Zu 10 Teilen 2,3,5-Trimethyl-6-(5^l-earboxy-3^f-methylpentyl)-1,4-benzochinon (Formel (I), in der R=H^C und Z=H) in 1000 Baumteilen Diäthyläther werden 7500 Baumteile einer 28%igen Lösung von Diazomethan in Äther gegeben. Nach Abklingen der Stickstoffentwicklung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Bückstand durch Chromatographie an Kieselsäure gereinigt. Hierbei werden 10 Teile. 2,3,5-Trimethyl-6-(3·-methyl-5'-methoxycarbonylpentyl)-1,4-benzochinon als gelbliches öl erhalten (Formel (I), in der E=H^C und Z=CH,).

"¹:

1640 (Chinon)

IR-Absorptionsspektrum 1? ^J^m cm"¹: 1740 (COOCH,),

IQgLjC ^

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NMR-Spektrum (Tin Deuterochloroform): 9,00 (CH₅₁

Dublett), 8,8-8,2 (CH₂CHCH₂, Multiplett), 8,00 (BiHg-CH₅₁ Singlett), 7,9~7,2 (Hing-CH₂, CH₂COO, Multiplett), 6,32 (COOCH₅, Singlett)

Elementaranalyse C H

Berechnet für C₁₇H₂₄O₄: 69,83 8,27 Gefunden: 69,79 8,34

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2,3-Diäthyl-5-methyl-6-(5'-carboxy-3'-methylpentyl)-1,4-benzochinon

2,3-Di-n-pΓopyl-5-methyl-6-(5'-carboxy-3'-methylpentyl)-1,4-benζοchinon

2,3-I⁾iäthoxy-5-methyl-6-(5^l -carboxy-3' -methylpentyl )-Λ,4-benζοchinon

2,3-Diisopropoxy-5-πlethyl-6- (5' -carboxy-3' -methylpentyl )-1,4-benzochinon

2,3» 5-Dimethy1-5-methy1-6-(5'-propoxycarbonyl-3¹-methylpentyl )-1,4-b en zo chin on

2,3,5-Trimethyl-6-(5'-carboxy-3¹-methylpentyl)-1,4-benzochinon-Ammoniumsal.z

2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5'-carboxy-3'-methylpentyl)-Λ,4-benzochinon-Magnesiumsalz-

2,3,5-Trimethyl-6-(5'-isopropoxycarbonyl-3'-methylpentyl )-i,^-benzochinon

Beispiel 18

Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen einiger Arzneimittelzubereitungen genannt, in denen ein

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Chinonderivat gemäß der Erfindung als Mittel zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten enthalten ist,

A. Kapsel

1) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5'-carboxyl-3^l-methylpentyl)-1,4-benzochinon 20 mg

2) Maisöl 150 mg

170 mg pro Kapsel

Der Bestandteil (1) wird zum Maisöl gegeben und das Gemisch zur Auflösung des Wirkstoffs im Maisöl auf etv/a 40°C erhitzt. Das Gemisch wird in Gelatinekapseln gefüllt.

B. Injektionslösung

1) 2,3,5-Trimethyl-e-(5'-carboxy-3'-methylpentyl)-1,4—benzochinon 10 mg

2) Natriumbicarbonat 3 mg

3) Natriumchlorid 0,018 mg

Der Wirkstoff wird in 1,5 ml einer das Natriumbicarbonat enthaltenden wässrigen Lösung gelöst. Der Lösung wird das Natriumchlorid zugesetzt, worauf mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 2,0 ml aufgefüllt wird.

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Claims

Patentansprüche

in der die Reste R niedere Alkylreste oder niedere Alkoxyreste sind oder die beiden Reste R gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden und Z ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der beide Reste R niedere Alkylreste sind.
3· Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der beide Reste R niedere Alkoxyreste sind.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der beide Reste R niedere Alkylreste sind und Z ein Wasserstoffatom ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der beide Reste R niedere Alkoxyreste sind und Z ein Wasserstoffatom ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der die beiden Reste R gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden und Z ein Wasserstoffatom ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der beide Reste R und Z niedere Alkylreste sind.
8. Metallsalze der Verbindungen nach Anspruch 1.

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9. 2,3,5-Trimethyl-6-(5^l-carboxy-3^l-methylpentyl)-1,4-benzochinon.
10. 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5^f-carboxy-3¹-methylpentyl)-1,4-benzochinon.
11. 2-Methy1-3-(5¹-carboxy-3¹-methylpentyl)-1,4-naphthochinon.
12. 2,3* 5-Trimethyl-6-(.5^f -methoxycarbonyl-3¹ -methylpentyl) ■ 1,4-benzochinon.
13· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der Formel

COOZ (II)

in der R und Z die oben genannten Bedeutungen haben und OY und OY¹ jeweils eine Hydroxylgruppe sind, die geschützt sein kann, oxydiert oder

b) Verbindungen der Formel

(in)

in der R die oben genannte Bedeutung hat, oxydiert oder

c) Verbindungen der Formel

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COOZ

(IV)

COOZ

in der R und Z die oben genannten Bedeutungen haben, decarboxyliert.
14. Verfahren nach Anspruch IJ, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation der Verbindungen der Formel (il) unter Verwendung von Silberoxyd, Mangandioxyd, Wasserstoffperoxyd, einer organischen Persäure, Dichromaten, Eisen-(III)-Chlorid, Sauerstoff oder sauerstoffhaltigen Gasen durchführt.
15. Verfahren nach Anspruch Ij5> dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation der Verbindungen der Formel (III) unter Verwendung eines Permanganate oder von Chromsäure durchführt.
16. Verfahren nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, daß man die Decarboxylierung der Verbindungen der Formel (IV) durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen etwa 100° und 200⁰C durchführt.

17· Pharmazeutische Zubereitungen, gekannzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einem Chinonderivat nach Ansprüchen 1 bis 12 als Wirkstoff in Verbindung mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern dafür.

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