DE2112147A1 - Chinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Köln, den 2.3.197 Kl/Ax

Takeda Or.e.'-'.lcal Trylur.tries .

Chinonderivate und Yerf'ahrc-n zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Chinonderivate und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Zwischenprodukte für diese neuen ChinondGrivafce und ein Verfahren zur Herstellung der ru;uen Chinonderiva te und ihrer Ausgan produkte.

Die netien Oh inanely riva te -iernäß der Erfitiitürig haben Vitamin L-Aküivi uäb, Vi^ci:nin K-Aktivi tat uid uuC Grui^. ihrer π tabiliaj ereuder» V-irkuna auf die Lj-iJorjornaLmeulir'-eine ent^iinduniiaharLaiende V/irkut;|£,

UIe Verbindungen £emäk der Erfindung haben ;iie allgemeine Formel

(D

in der X ein Hathylrorjt νχΛ oder die beiden Reste X gemeinsam eine Gruppe der Formel -GH-CII-GII-CH- sind, K ein-Wassers to ff atom odsr ein Alkylrest uncl einer der

1 0 9 C ' ί j / 1 B ? 9 ^BAD

X 1! GIL· -CH -CH-COOa

11Vi U 7

Reste A und A' ein V/a ο ta; rat of fa torn und der andere ein niederer Alkylx*est ist.

Die Verbindungen (I), in denen jeder Rest X ein Methylrest ist, und die £,ali:e dieser Verbindungen haban ei:;r starke Vitamin Ε-Akt iv'ifcät, während die Verriniungeri ivi· Formel (i), in der die beiden Reste X gemeinsam eine Gruppe der Formel -3H-CH-OH=CH- bilden, ums ihre phvi-:.:^-- aeufeioch unbedenklichen äalze eine starke "/isatin E-A!-:: ivifcät aufweisen, Li-- -;r. ^Undun^shexrneraae i/irr;ti:ig auf Grund ihrer a SaLiIi "j ier^ruien Wirkung auf die Lvaoäi^r.ril-membran ist allen Verb. nd Linien der Fora;el (J- ar:J ihri^:n Saizer. genie ir.-aa.t».

In ildr aiigecf; 1 r.iiri ;-:-;.e_t 'I) haben die nif ^-_"::η Altzy!.-■■ reube, für die A oa^r A^! üL«r;S, vorzu.'äwei^i « lIs -I .-Atome. Typij-h« ba i.-.-.: ί-Ίν hierfür uinJ Meihvi., Äthvl, Propyi, lijopropyL, Butyl, isobufcyl, selc₃-Bu:/L und tert.-Bu cyi.

Der ResS R v/ird der et, jednch k:.

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Die Verbindungen de.' For::iül (l) können nach den nach seihend beschrisbenen Verfahren hergestellt wer-lon.

Verfahren I;

Die Herstellung arfol?:'. durch Umsetzung von Verbindlinnen

der Formel

BAD

in der X die oben genannten Bedeutungen hat, mit einer Verbindung ., .

(ROOCCH*CH CH₂COO)₂ (Hl)

in der A, A¹ und R' die oben genannten Bedeutungen haben, Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die Verbindung (III) wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 Mol pro Mol der Verbindung (II) verwendet. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe oder ihre Derivate, z.B. η-Hexan und Ligroin, und organische Säuren, z.B. Essigsäure. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa bis 100⁰C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 0,5 bis 3 Stunden.

Der Endpunkt der Reaktion kann durch Dünnschichtchroraatographie bestimmt werden. In diesem Fall können eine Farbreaktion mit Lsukomethylenblau oder starke UV-Absorptionsflecken₉ die auf die Reaktionsprodukte und die nicht umgesetzten Ausgangsverbindungen zurückzuführen sind, ausgenutzt werden.

Wenn eine gewünschte Verbindung (I) als Ester erhalten wird, läßt sich dieser leicht durch Hydrolyse in an sich "bekannter Weise in eine freie Carbonsäure der allgemeinen Formel (I) umwandeln.

Die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) lassen sich wiederum leicht in an sich bekannter Weise unter Verwendung von geeigneten Basen in die entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze umwandeln· Als Basen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxyde (as.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd), Alkalicarbonate (z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) und organische Basen (z.B. Methylamin und Dimethylamin).

Nach Beendigung der Reaktion läßt sich die Verbindung (I) oder ihr Salz unter Rückgewinnung von nicht umgesetzten Ausgangsverbindungen (II) leicht in an sich be-

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kannter V/eise (2.B. durch Extraktion, Destillation, Umkristallisation und Chromatographie) isolieren.

Die Verbindungen (I) und ihre Salze treten auf Grund ihres intramolekularen asymmetrischen Kohlenstoffatoms in zwei Arten von optischen Isomeren auf. Wenn beispielsweise eine gewünschte Verbindung (I) als Gemisch des 1-Isomeren und d-Isomeren anfällt, kann das Gemisch der beiden Isomeren gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden der optischen Trennung oder Trennung von Dia-

10 stereoisomeren zerlegt werden.

Die als Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen (III) sind z.T. neu. Sie können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.

A¹ A

15 ROOC-CH-C=CH₂

A¹ A A¹ A

ROOC-CJH-CHCh₀-CF > ROOC-CH-CHCH₀COa-

Hydrolyse

CITCH 'COCR',

^ά A¹ A

» ROOC-CH-CHCH₀-COy

Halogenierung¹¹" —~^»₂ ^WWi Alkaliperoxyd ^

A¹ A

(ROOC-CH-CH-Ch₂COO)₂

Hierin haben A, A¹ und R die oben genannten Bedeutung? . R¹ ist ein niederer Alkylrest und Y ein Halogenatom.

Verfahren II:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (i), in denen R ein Wasserstoffatom ist, d.h. die Verbindungen der Formel (I¹) 0

AA' (I«)

CH₂-CHCH-COOH

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in der X_s A und A¹ die oben genannten Bedeutungen haben, können auch hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen

(IV)

in der X die oben genannte Bedeutung hat, R^ ein Wasserstoff atom oder ein niederer Alkylrest ist, mit Verbindungen der Formel

in der Rp ein niederer Alkylrest ist, der dem niederen Alkylrest A oder A¹ entspricht, unter Bildung von Verbin dungen

A V

O-CH-CH-COOH

^(VI)

in der X, A und A¹ die oben genannten Bedeutungen haben, und Reduktion der Carbonylgruppe und Oxydation des Phenolringes in den erhaltenen Verbindungen (VI).

In den vorstehenden allgemeinen Formeln haben die niederen Alkylreste, für die R.. steht, die gleiche Bedeutung wie die niederen Alkylreste, für die A oder A' steht.

Bei der Umsetzung einer Verbindung (IV) mit einer Verbindung (V) werden je nach der Art der Spaltung der Verbindung (V) zwei Arten von Produkten gebildet, die die nachstehend genannten allgemeinen Formeln (VI-a) und (VI-b) haben. Eine Verbindung (VI-a) ist eine Verbindung (VI), in der A die gleiche Bedeutung wie R₂ hat, und eine

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Verbindung (Vl-b) ist eine Verbindung (Vl), in der A^f die gleiche Bedeutung wie Rp hat.

CO-CH-CHp'COOH

(Vl-a)

C0-CH₂ ^#CH'C00H

Hierin haben X und Rp die oben genannten Bedeutungen. Die beiden Arten von Produkten können in üblicher Weise, z.B. durch Säulenchromatographie, in die jeweiligen Verbindungen (VI-a) und (VI-b) zerlegt werden,.

Die Reduktion der Carbonylgruppe und die Oxydation des Phenolringes in der Verbindung (VI) können in beliebiger Reihenfolge erfolgen. Durch die Reaktionen in diesen beiden Stufen werden die Verbindungen (VI) über die nachstehend genannten Zwisehenverbindungen (VIl) oder (VIII) in eine Verbindung (I¹) umgewandelt. Die Reaktionen bei den oben genannten Prozessen verlaufen nach dem folgenden

Schema:
X

A Α σο-CH-CH-COOH

A A'
*CH-CH*COOH

CH₂CHOH-COOH

Stufe

COOH

(VIII)

G 9 iU ΰ / 1 8 2 9

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Hierin haben R.., Rp, X* A und A* die oben genannten Bedeutungen.

Wie bereits erwähnt, wird in der Stufe (t) ein Gemisch der Verbindungen (VI-a) und (VI-b) erhalten» Das Gemisch kann als solches der anschließenden Stufe (2-a) und dann der Stufe (3-a) oder zuerst der Stufe (2-b) und dann der Stufe (3-b) unterworfen werden. Es ist auch möglich, das Gemisch in die Einzelverbindungen zu trennen und dann jede Einzelverbindung den folgenden Stufen in der oben genannten Weise zu unterwerfen.

Wenn das Gemisch der Verbindung (VI-a) und (VI-b) in die folgenden Stufen eingesetzt wird, enthält das Endprodukt Cl²) zwei Verbindungen, nämlich die Verbindung, in der A ein niederer Alkylrest und A*.ein Wasserstoffatom ist, und die Verbindung, in der A ein Wasserstoffatom und A¹ ein niederer Alkylrest ist. Bas Gemisch der Endprodukte kann gegebenenfalls in üblicher Weise, z.B. durch Extraktion, Destillation, Umkristallisation und Säulenchromatographie j, in die Einzelverbindungen getrennt werden.

Es ist auch möglich, die Trennung in der Stufe der Verbindung (VII) oder (VIII) vorzunehmen und die hierbei erhaltenen Einzelverbindungen in die anschließende Stufe (3-a) oder (3-b) einzusetzen, wobei die jeweiligen Endprodukte erhalten werden.

Die beiden Arten von Endprodukten haben Vitamin E-Aktivität, Vitamin K-Aktivität und eine entzündungshemmende Wirkung und sind wertvoll als entsprechende Medikamente«

Die Reaktion der Stufe (1) wird durch Umsetzung einer Verbindung (IV) mit einer Verbindung (V) durchgeführt. Die Verbindung (V) wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 Mol pro Mol der Verbindung (IV) verwendete Die Reaktion geht auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels vonstatten, jedoch wird vorzugsweise in einem geeigneten

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inerten Lösungsmittel gearbeitet. Die Verwendung eines sauren Katalysators für diese Reaktion ist zweckmäßig.

Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise Lewis-Säuren (z.B. Aluminiumhalogenide wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Phosphorchlorid und Fluorwasserstoff) und anorganische Säuren (z.B. konzentrierte Schwefelsäure und Phosphorsäure).

Der Säurekatalysator wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 2 Mol oder mehr, vorzugsweise etwa 3 Mol pro Mol

tO der Verbindung der allgemeinen Formel (V) verwendet. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlen-Wasserstoffe oder ihre Derivate, z.B. Schwefelkohlenstoff, Tetrachloräthan, Benzol, Nitrobenzol, Toluol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ihre Gemische. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur und unter Normaldruck durchgeführt werden, jedoch kann auch unter Erhitzen, Kühlen oder unter erhöhtem Druck gearbeitet werden. Die Reaktionszeit ist verschieden in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, z.B. der Temperatur, dem Druck und der Art des verwendeten Säurekatalysators und Lösungsmittels, jedoch beträgt sie im allgemeinen etwa 4 bis 48 Stunden. Die Verbindungen (VI) fallen als Gemisch der Verbindungen (VI-a) und (VI-b) an. Das Gemisch kann | nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Säulenchro-

matographie an Kieselgel, getrennt werden. Als Ausgangsmaterial für die nächste Reaktionsstufe sind die Verbindungen (VI-a) und (VI-b) einzeln oder als Gemisch geeignet.

Bei der Reaktion der Stufe (2-a) oder (3-b) wird die Carbonylgruppe der Verbindungen (Vl) oder (VIII) reduziert. Hierzu ist jedes Verfahren anwendbar, durch das eine Carbonylgruppe in eine Methylengruppe umgewandelt werden kann.

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Geeignet zu diesem Zweck sind beispielsweise die Clemensen-Reduktion unter Verwendung von amalgamiertem Zink und Salzsäure, die Wolff--Kishner-Reduktion, bei der zuerst ein Keton in ein Hydrazon umgewandelt und das Hydrazon in Gegenwart einer Base wie Alkalihydroxyd (z.B.Kaliumhydroxyd und Natriumhydroxyd) umgesetzt wird, und die katalytische Reduktion_s die in Wasserstoff in Gegenwart; eines üblichen Katalysators, z.B. eines Platinkataiysators (z.B. Platinschwarz)j eines Palladiumkatalysatorß (z.B. Palladiumschwarz) oder eines Nickelkatalysators (z.B. Raney-Niekel) durchgeführt wird, oder ein Verfobrer:, bei dem die Verbindung mit einem Alkylmercaptan (z.B_o Methylmercaptan und Äthylmercaptan) umgesetzt wird, wobei die Carbonylgruppe in die entsprechende Dialkylthioacetalgruppe umgewandelt wird, worauf man einen Katalysator, Z₀B. einen Nickelkatalysator (beispielsweise Raney-Kickel) auf das erhaltene Produkt einwirken läßt, wodurch eine reduzierende Entschwefelung unter Bildung der Methylengruppe stattfindetο

Zur Durchführung der Reaktion der Stufe (3-b) sind die Clemmensen-Reduktion und die katalytische Reduktion am geeignetsten, Die oben genannten Verfahren zur Reduktion der Carbonylgruppe können unter den üblichen Reaktion^- bedingungen und/oder nach den bisher üblichen Methoden durchgeführt werden. Wenn nach einer der oben genannten Methoden gearbeitet wird, verläuft die Reaktion auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Raumtemperatur, jedoch ist es zweckmäßig, die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels durchzuführen und das Reaktionsgemisch hierbei auf ungefähr den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder eine höhere Temperatur zu erhitzen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe oder ihre Derivate, z.B, Alkohole (z.B. Methylalkohol, Äthylalkohol, Äthylenglykol und !riäthylenglykol), Äthyläther, Benzol, Toluol, Xylol und Gemische dieser Lösungsmittel.

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Wenn die Reduktion katalytisch durchgeführt wird, verläuft die Reaktion auch bei Normaldruck, jedoch ist es zweckmäßig» die Reduktion bei erhöhtem Druck (z»B, 1 bis 300 atu) durchzuführen.

Bei der Reaktion der Stufe (2-b) oder Stufe (3-a) erfolgt die Oxydation des Phenolringes der Verbindung (Vl) "bzw, (VII). Beliebige Oxydationsverftäiren, mit denen sin Phenolring . in einen Chinonkern umgewandelt v/erden kar:ri₅ können angewandt werden» Zur Durchführung der Oxydationsreaktion in der Stufe (2-b) oder ("3-a) werden im allgemeinen OxydationsmiG Sei verwendet, Geeignet hierzu sind beitipielav;eise Kaliosparnangana·;, Eaiiumcliu'iromat, Chromsäureanhydrid, KaiiuHnifcrosodisulfonat und Peroxide, z.B₅ Wasserstoffperoxid, P-srafseisensäure, Peressi-säure und Perbenzossäure.

Das Oxydationsmittel v.'ird im allgemeinen in einer Menge von I bis 3 Mol j vcr^ugsviyise etvm 2 Mol r»^o Mol luiigangs-Yerbindung (Yl) oder (TU) verwendst» Die Owdationsreaktion (2-b) oder (3~a) v?ird im allgemeinen in eineffl geeigneben inerten Löaungsaittel durchssführt· Ais Lösungsmittel eignen sich baispielswsiss V/asser, verdünnte anorganische Säuran v/Ie Salzsäure _s Schwefelsaure, Salpetersäure, varölirmte wässrige Lösungen von alkalischen Verbindungen v/ie Aikalihydro:.yd (z.B. Natriumhydroxyd und Kaiiumhydroxjui Alkalicarbonaten (z.B. Ilatriumcarbonat und Kaliumcarbonat), Kohlenwasserstoffe oder ihre Derivate wie Aceton, Alkohole (z.B. Äthylalkohol und Methylalkohol), Dioxan, organische Säure»:, 2.B. Essigsäure, und Gemische dieser Lösungsmittel« Pie ,Reaktionsbedingungen, 2_OB. die Temperatur, der Druck und die Reaktionszeit, variieren mit der Art des Oxydationsmittels oder Lösungsmittels und den verwendeten Mengen der Ausgangsverbindung,

Durch DünnsehiohtGhroiiiatograpiiie k^nn festgaa tollt werden» wie weife die Reaktion gemäß dei^; K?,'findun£ /origeachr.itten

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ist. Hierbei können beispielsweise eine Farbreaktion mit . Leukomethylenblau oder starke ÜV-Äbsorptionsflecken, die auf die Reaktionsprodukte und Ausgangsverbindungen zurückzuführen sind, ausgenutzt werden, um den Grad, bis zu dem die Reaktion fortgeschritten ist, zu ermitteln.

Nach beendeter Reaktion kann die gewünschte Verbindung (VIII) oder (I¹) nach an sich bekannten Verfahren (z.B. Extraktion, Destillation and !!^kristallisation) isoliert und gereinigt werden.

Als Folge des intramolekularen asymmetrischen Kohlenstoffatoms liegt die gewünschte Verbindung (I^f) in Form von zwei verschiedenen optischen Isomeren vor. Wenn beispielsweise die Verbindung (I¹) als Gemisch des 1-Isomeren und des d-Isomeren erhalten wird, kann das Gemisch der beiden Isomeren nach an sich bekannten Metboden durch optische Zerlegung oder Zerlegung des Diastereoisomeren getrennt werden. Die Verbindung (I¹) kann nach an sich bekannten Verfahren in wahlweise durchgeführten Reaktionsstufen, die vorstehend genannt worden, in ihre Alkylester, d.h. eine Verbindung (I) oder inr Salz, umgewandelt werden.

Wenn die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen (i) oder ihre Salze als entzündungshemmende Mittel verwendet werden, werden sie gewöhnlich oral in einer Menge von 25 bis 800 mg/Tag für den Erwachsenen verabreicht.

Wie bereits erwähnt, haben die Verbindungen (i), in denen jeder Rest X ein Methylrest ist, oder ihre Salze eine starke Vitamin Ε-Aktivität, während die Verbindungen (I), in denen die beiden Reste X gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden»oder ihre Salze eine starke Vitamin K-Aktivität haben, so daß diese neuen Verbindungen zur Behandlang der jeweiligen Vitaminmangelkraükheiten an Stelle natürlicher Vitamine verwendet werden können»

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In den nachstehend beschriebenen Versuchen und Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Herstellung der Ausgangsverbindung

1) Zu einer Natriummethoxydlösung, die aus 27 Teilen metallischem Natrium in 400 Raumteilen Methylalkohol hergestellt worden ist, werden 133 Teile Methylcyanacetat gegeben. Dem Gemisch werden 135 Teile Methyl-a-methylacrylat zugesetzt, während mit Eis gekühlt wird, worauf ψ die gleiche Temperatur 2,5 Stunden aufrecht erhalten wird.

Anschließend werden zum Reaktionsgemisch 50 Raumteile Wasser gegeben, worauf das Gemisch destilliert wird, um 300 Raumteile eines Gemisches des Lösungsmittels und Wassers zu entfernen. Zum restlichen Gemisch werden 150 Raumteile Wasser gegeben, worauf durch Destillation 100 Raumteile eines Gemisches aus Lösungsmittel und Wasser vom Gemisch entfernt werden. Zum restlichen Gemisch werden erneut 150 Raumteile Wasser gegeben, worauf aus dem Gemisch 250 Raumteile eines Gemisches aus Lösungsmittel und Wasser abdestilliert werden.

Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, W worauf mit Äthyläther extrahiert wird. Der Ätherextrakt

wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei 53 Teile Methyl-y-cyan-a-methylbutyrat als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 91-93°C/1O mm Hg erhalten werden.

2) Zu 17,5 Teilen Methyl-y-cyan-a-methylbutyrat werden langsam 36 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure gegeben, während bei -IQ⁰C gerührt wird. Anschließend wird 10 Minuten bei der gleichen Temperatur und dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt» Zum Reaktionsgemiseh werden dann 48 Teile Eis und anschließend 78 Raumteile einer 3Q$igen wässrigen Katriumnitratlösung gegeben, worauf das

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Gemisch 1,5 Stunden bei O G gehalten wird,

Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumsulfat gesättigt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Ghlorofomextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat gevrookn«:i und dann destilliert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 12,6 Teile a-Methylglutar-säureraonomethylester als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 105 bis 110°G/0,07 mm Hg erhalten werden.

3) Zu 4s3 Teilen a-Methylglutarsäuremonomethylester werden 2,5 Raumteile Oxalylchlorid gegeben, Nachdem praktisch keine Gasentwicklung mehr festgestellt wird, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert, um überschüssiges Oxalylchlorid zu entfernen. Hierbei werden 4,7 Teile γ-Methoxyearbonylvalerylchiorid als farblose Flüssigkeit erhalten.

4) Zu einer Lösung von 7 Teilen γ-Methoxycarbonylvaleryichlorid in 35 Raumteilen Äthyläther "werden 3,5 Teile Natriumperoxyd gegeben, worauf das Gemisch 3 Stundet! bei -10 C gerührt wird. Nach beendeter Reaktion wird Eis zum Reaktionsgemisch gegeben und die Ätherschicht abgetrennt. Die Ätherlösung wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 3,9 Teile Di-y-methoxycarbonylvalerylperoxyd als farblose Flüssigkeit erhalten werden.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 0,35 Teilen 2-Methyl-1,4-naphthochinon in 5 Raumteilen Essigsäure werden 0,65 Teile Di-y-methoxycarbonylvalerylperoxyd bei 90 bis 95 G gegeben, worauf 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt v/ird. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit einer 10bigen wässrigen Natriuoicarbonatlosung, die Natriumdithionit enthält, neutralisiert, worauf das Gemisch mit Äthyläther extrahiert wird. Der Ätherextrakt vjird zusammen mit einer 10bigen wässrigen Eisen(III)-chl'oridlösung geschüttelt, worauf die Äthersohicht abgetrennt -wird. Die Ishersehicht

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2". 1 O

?s?ird mit Wasser gewaschen, übe? «maserfreiern natriumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung dea Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird der DünnschichtchromatograpMe unier Verwendung von Hexan-Äthyläther (4?1) als Sntwicklerlösungsmittel unterworfen. Yon dem Teil, der einem Rf-Wert von 0,67 des Chromatogramms entsprichs, werden 0,156 Teile 2-Methy1-1,4-naphthochinon abgenommen. Yen den Teil, der einem Rf-Wert von 0^48 im Ghroßiatograram entspricüt, werden 0„192 Teile 2-Methyl-3-(3-methyl-3-methoxyoarbonylpropyl)-1_f4-naphthoohinon als gelbe ölige Substanz abgenommen,

L· Starke Absorptionsmaxima im UV-Atsorption£?spektrum C λ in C₂II₅OHs nm):

Oxydierte Formt 244, 248, 262₉ 270» 330 Reduzierte Forms 245, 2? i _z 325? "334

Starke Absorptionsmaxima im iKfrarotabsoip ;.Lonsspektrum (-J/ im PiIm₁ cm"¹) s 1740, i ? 00 ( COOGH,), 166C, 1620 (Ch in on)

Körnmagneirisches Resonansepsktruis ( ?' i 6,36 (COOGH₁,)

	e	H
	,31	ό,34
71	»74	6,45

Berechnet für O^ILqO.j
Gefunden?

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 1 Teil 2-Methyi~1,4-naphthochinon in 10 Raumteilen Essigsäure v/erden langsam innerhalb von 1 Stunde zwei Teile Di-y-methoxycarbonylvalerylperoxyd gegeben, während bei 90 bis 95⁰O gerührt wird, worauf v/eitere 4 Stunden oder langer bei der gle leben-Temperatur gerührt wird.

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 0,93 Teile 2-Me thy 1-3- (3-nie thyl-3-rne thnxyoarbonyipropyl )-1₁4-napb thochinon erhalten und 0,33 Teile 2~Methyi-1^4-naphthochinon

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In 2 Raumteilen Äthyiäther werden 0,5 Teile 2-Methyl-3-(3-me1;hyl-3-methoxycarbonylpropyl)-1,4-naphthochinon gelöst· Die Lösung wird mit 2 Raumteiler! einer 50$igen wässrigen Natriumdithionitlösung vereinigt. Das .Gemisch wird aasreichend geschüttelt. Nachdem die gelbe Farbe der Itherscfaicht verschwunden ist, werden zur Ätherschicht 7 Raumteile einer 30$igen i/ässrigen Kaliumhydroxydiösunn gegeben₉ während mit Eis gekühlt wird, worauf 5 Stunden unter strömendem Stickstoff gerührt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Gemisch mit Äthyläther extrahiert, Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Zur Ätherlösung v??'?-ö.-jn 0,5 Teile Magnesiumsulfat und 0,5 Teile Silber- ϋζ.?ά gegeben₅ worauf das Gemisch gut geschüttelt wird.

Der Feststoff ΐίλτύ s-tfiltriert und äas Filtrat unter vermincler*sia Brack fioetiliiert, wobei gelbe Kristalle erhalten werden_θ Die Kristalle werden aus Äthyläther-Hexan amkrisiälligiertj, i-jobex O₉42Teile 2-Methyl-3-(3-carbox\-

2Q 3-me1;laylpropyl)-1 _s4-oaphthoohinon als gelbe Plättchen vom Schmelzpunkt 112 "bis 113°C erhalten werden.

Starke Absorptionsoiaxima im Infrarot-Absorptionsspektrum (I^ in KBr, cm"¹): ~ 2600, 1700 (COOK), 1660, 1620 (Chinon)

Starke AbsorpticsnsmaslEaa im UV-Absorptionsspektrum (lila C₂H₅OH, m/i (E^_ca)):

Oxydierte Forms 244(585), 248(595), 264(538), 272(559),

330(79,5)'
Reduzierte Porm« 247.(11H), 274(137), 325(117), 336(120).

KemEßagnetisches Resonanzspektrum (T" in CGI.): S_s68 (GE* in der Seitenkette, Dublett), 8,5 bis 8,0 (CHg₅ Msiltiplett)_s 7₉83 (CH₅ am Kern, Singlett), 7₉6 sie 7s© (CH₂ am Kern, CH, Hultiplett).

F-lg5!-5?;^J;:g.r-agaIys^:5 i_ C H

Ites&^ne-- für G₁₆H₁₆O^s 7O_s57 5,92

fe^Büsas ' 70,32 5,98

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Beispiel 5

In 2 Raumteilen Ligroin werden 0,1 Teile 2,3,5-Trimethyl-1,4-benzochinon gelöst. Zur Lösung werden 0,2 Teile Di-y-methosycarbonylvalerylperoxyd bei 90 bis 95 C gegeben, worauf 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt wird, lach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch wnter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Petroläther-Äthyläther (4^1) als Entwicklerlösungsmittel unterworfen. Von dem Teil, der einem Rf-Wert von 0,76 im Chromatogramm entspricht, werden 0,03 Teile 2,3»5- || Trimethyl-1,4-benzochinon abgenommen, während von dem

Teil, der einem Rf-Wert von 0,64 im Chromatogramm entspricht, 0,046 Teile 2_l3,5-Trimethyl-6-(3-methyl-3-methoxyearbonylpropyl)-1,4-benzochinon als gelbe ölige Substanz abgenommen werden.

Starke Absorptionsmaxima im UV-Spektrum (K in C₉Ht-OH, mu

Oxydierte Form: 261(622), 268(633), Reduzierte Forms 288(84).

Starke Absorptionsmaxima im Infrarotabsorptionsspektrum (VFiIm, cm"¹): 1740, 1170 (COOCH₃), 1650, 1630 (Chinon) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (T in CCl.): 8,82 (CH₃ in Seitenkette, Dublett), 8,7 bis 8,2 (CH₂, Multiple«), 8,03 (CH₃ am Kern, Singlett), 7,59 (CH₂ am Kern, Triplett), 7,5 (CH, breit), 6,35 (CHCH₃, Singlett).

Elementaranalyse: Berechnet für G₁₅-HpQO,: 30 Gefunden:

	C	7	H
68	,16	7	,63
67	,87	,73

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ι; ι £ ! W

Beispiel 4

1) In 10 Raumteilen Tetrachloräthan werden 4 Teile Aluminiumchlorid gelöst. Zur Lösung wird tropfenweise unter Kühlung mit Eis eine Lösung von 2 Teilen 2,3,5-Trinietrv.. I-phenol und 1,7 Teilen Methylbernsteinsäureanhydrid in 10 Raumteilen Tetrachloräthan gegeben, worauf 6 Stunden auf 135 bis 140⁰C erhitzt wird. Das R_eaktionsgemxsch wird in Eiswasser gegossen₅ worauf das Gemisch mit 3n-Salz~ säure angesäuert und zur Entfernung des Tetrachloräthans der Wasserdampfdestillation unterworfen wird. Nach Abkühlung werden die vom Rückstand abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierbei werden 1,7 Teile eines braunen Pulvers erhalten. Das Pulver wird der Säulenchrornatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel unterworfen Hierbei werden erhalten:

1) 1 Teil 2-Methyl-3-(2-hydroxy-3,4,6-trimethylbenzoyl)-propionsäure als gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 179 bis 184⁰C.

Elementaranalyse: CJ H

Berechnet für C₁₄H₁₈O₄: 67,18 7,25

Gefunden: 67,18 7,35

2) 0,4 Teile 3-Methyl-3-(2-hydroxy-3,4,6-trimethylbenzoyl) propionsäure als balßgelbe seidige Nadeln vom Schmelz-

25 punkt 138-139°C. Elementaranalyse: Berechnet für C₁₄H₁QO₄: Gefunden:

2) In 2 Raumteilen Toluol werden 0,5 Teile 2-Methyl-3-(2-hydroxy-3,4,6-trimethylbenzoyl)propionsäure gelöst. Der Lösung wird amalgamiertes Zink zugesetzt, das aus

1 Teil Zink, 2 Raumteilen konzentrierter Salzsäure und

2 Raumteilen Wasser hergestellt worden ist, worauf das Gemisch 20 Stunden am Rückfluß erhitzt wird.

Nach beendeter Reaktion wird die Toluolschicht abgetrennt

1098 4 0/1829

C	18	7	H
67.	36	7	,25
67.		,44

211214?

und die wässrige Schicht mit A-.-:hyIäther extrahiert* Der Extrakt wird miA der Toluol3shicht vereinigt und das Gemisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Hatriumsulfat getrocknet* 3aε Garnisch wird zur Srstfernung der Lösungsmittel destilliert. Der Rückstand wird aus Äthyl·- äther-Pefcroläther ss&ris-fcallisieri;, wobei 0,32 Teile -

C	H
71,16	8,53
70,88	8,62

als farblose Nadeln vom Schaelspunkt 92 bis 94°0 erhalten werden»

10 Blementaranalyse; Berechnet für 0₁₄H_Qq0_v: Gefundens

3) In 2 Rauoifeeilen einer Vfaigen wässrigen Natriumhydroxydlösung werden 0_:1 Teile 2-Methyl-4-(2-hydroxy-3,4,6-trimethylphenyl/buttersäure gelöst» Zur Lösung wird eine Lösung vor; O₁3 Teilen Kaliu/nniti'osodisulfonat in 3 Raumteiler! Wasser gegeben., worauf eine Stunde bei Ra^riomperatiir gerührt wird_t Nach beendeter Reaktion vvird ύ-:.3 Iisakti_-nsgemifich mit verdünnter Salssäur-3 Eiige^äuartj torauT das Gemisch mit Äthyläther extrahiert wird. B^r Extrakt wird mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird aus Ithyläther-Petroläther umkristallisiert, wobei 0*09 Teile 2,3,5~Trimethyl-6-(3-carboxy-3-methylpropyl)-"1,4-benzochinon in Form von gelben Plättchen vom Schmelzpunkt 79-81⁰C erhalten werden_s

Elementaranalyse: 30 Berechnet für C^.ILqO.i Gefundem

	0	H	25
67	,18	7,	31
66	,90 .	7a

0 ö ε Λ ü / I 8 2 S

2112U7

— 13 —

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 0,05 Teilen 2,3»5-Trimethyl-6-(3-earboxy-3-methylpropyl)-1,4-benzochinon in 1 Raumteil Äthyläther wird tropfenweise 1 Raumteil einer 55^i2en lösung von Diazomethan in Äthyläther gegeben, worauf 10 Minuten bei Raomtemperatur gerührt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch sur Entfernung des Lösungsmittels destilliert_β Ber Rückstand wird der Säule ?- Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel unterworfen. Die Chloroformlösung wird destilliert j, wobei 2,3₃5-Triffiethyl~6-(3-methoxyeai*- bonyl-3-methylpropyl)-1,4-benzochinon als gelbe ölige Substanz erhalten wird«,

Starke Absorptionsmaxima im UY-Absorptionsspektrum (α in C₂H₅OH, nyi (E ]J_m))s

Oxydierte Forms 261(622), 268(633) Reduzierte Forsis 288(84)

Starke Absorptionsmaxima im IR-Absorptionsspektrum

, cm"*¹): 1740, 1170 (COOOH₅), 1650, 1630 (Chinon)

20 Elementaranalyse; . Berechnet für Gefunden:

C	H
68,16	7,63
67,87	7,73

109840/1829

Claims (7)

1. 2112H7

   Patentansprüche 1) Verbindungen der allgemeinen Formel

   in der die Reste X Methylreste sind oder die beiden Reste X gemeinsam für eine Gruppe der Formel . -CH=CH-CH=CH- stehen, einer der Reste A und A' ein Wasserstoffatom und der andere ein niederer Alkylrest ist und R für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
2. 2) 2-Methyl-3-(3-methyl-3-methoxycarbonylpropyl)-1,4-naphthochinon.
3. 3) 2-Methyl-3-(3-carboxy-3-methylpropyl)-1,4-naphthochinon
4. 4) 2,3,5-Trimethyl-6-(3-methyl-3-methoxycarbonylpropyl)-1,4-benzochinon.
5. 5) 2,3,5-Irimethyl-6-(3-carboxy-3-methylpropyl)-1,4-benzochinon.
6. 6) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

   in der X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   1098 4 0/1829

   - 21 -

   A¹ A
   (ROOC·CH·CH·CH₂·COO)₂

   in der R, A, und A¹ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungenhaben, umsetzt.
7. 7) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   A A«
   I ι

   H'CH-CH-COOH

   in der X jeweils für einen Methylrest steht oder die beiden Reste X gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden, einer der Reste A und A^f ein Wasserstoffatom und der andere ein niederer Alkylrest ist, und von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

   in der X die oben genannte Bedeutung hat und R., ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, mit einer Verbindung der allgemeinen B'ormel

   .-0

   R₀ - CH-C ^r

   cH₂-c;

   ^o

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   BAD ORIGINAL

   2112747

   in der Rp ein niederer Alkylrest ist, der dem niederen Alkylrest entspricht, für den A oder A^! steht, umsetzt und in der hierbei erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

   CH-COOH

   in der A, A¹ und X die oben genannten Bedeutungen haben, die Carbonylgruppe reduziert und den Phenolring oxydiert,

   10 9G40/1829