Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-dihydrocycloheptenen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von SH-Dibenzo[a,d]-1 0,1 l-dihydrocycloheptenen, welche am 5-Kohlenstoffatom mit einem Aminopropyl- oder Aminopropyliden-Radikal substituiert sind und einen 10- oder ll-Oxysubstituenten aufweisen.
Die erfindungsgemäd erzeugten Verbindungen; sind bei der Behandlung von psychischen Leiden nützlich, da dieselben antidepressiv wirken und zur Verbesserung der Gemütsverfassung oder zur psychischen Kräftigung dienen; diese Verbindungen sind auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von sekundären Aminen nützlich, von welchen einige gleichfalls eine pharmako Iogische Wirkung haben. Für therapeutische Zwecke können diese erfindungsgemäss erzeugten. Verbindungen in jeder übliche pharmazeutischen Form, wie Pulver, Kapseln, Tabletten, Elixiere, Lösungen und in Form von wässrigen Suspensionen verabreicht werden. Die tägliche Dosis bewegt sich im Bereich von etwa 5 bis etwa 2501 mg und wird vorteilhafterweise in Teilmengen während der Tageszeit eingenommen.
Diese Verbindungen werden. zweckmässigerweise in Form ihrer sauren Additionssalze verabreicht, deren Herstellung gleichfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.
Die obengenannten erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen weisen die Formel:
EMI1.1
auf, worin R und R' gleich oder ungleich sind und Wasserstoff, Alkylradikale mit bis zu 6 Kohlenstotf atomen, entweder mit gerader oder mit verzweigter Kette, oder Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls mit. Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiertes Phenyl oder Aralkyl, wie z. B.
Benzyl, bedeuten, wobei, falls R und R' andere als Alkyloder Cycloalkylradikale sind,. die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R und R' die Zahl 9 nicht übersteigt oder worin R und R'Nieder-alkyltradikale sind,. die über ein Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom, unter Bildung eines heterocyclischen Restes mit 5 bis 6 RinggIiedern, zusammen mit dem Stickstoffatom, wie z.
B. l-Piperidyl, l-Pyrrolidyl, 4-MorpholinyL und l-Niederalkyl-4-piperazinyl, zusammengekettet sind; X und X' gleich oder ungleich sind und Wasserstoff, Alkylgruppen mit bis. zu 6 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Phenylradikale, die Aminogruppe oder Mono-alkylaminogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acylaminogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.
B. eine Perfluoracylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, ferner Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Hydroxyl, Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die Cyano- oder Carbamylgruppe oder Mono-alkylcarbamylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, Carbalkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die Mercapto-, Mono alkylmercaptogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkylmercaptogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkylsulfonylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die Sulfamylgruppe,
Mono-alkylsulfamylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Di alkylsulfamylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten; wobei mehr als einer dieser Substituenten an jedem Benzolring anwesend sein können. Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen können an der Propyl- bzw. Propylidenkette noch mit Alkylradikalen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein.
Als übliche erfindungsgemäss erzeugte Verbindungen können die folgenden erwähnt werden: 5-(;-Dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo-[a, d]-
1 O-oxycyclohepten, 5-(γ-Methylaminopropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-
1 0-oxycyclohepten, 5-(γ-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a,d]-
1 0-oxycyclohepten, 5-(;-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a, d]- lO-oxycyclohepten,
5-(γ-Aminopropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]- 10-oxycyclohepten und 5-(y-Aminopropyl)-5H-dibenzo-[a, d]-
1 0-oxycyclohepten.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung obengenannter Verbindungen kann an einem Beispiel durch das folgende Schema veranschaulicht werden, in welchem die gestrichelte Linie beim 5-Kohlenstoffatom des Ringes anzeigt, dass die Verbindungen an dieser Stelle gesättigt oder ungesättigt sein können, wobei die gesättigte Verbindung durch eine Propyl-und die ungesättigte Verbindung als eine Propylidenkette identifiziert werden kann und X, X', R und R' dieselbe Bedeutung haben wie oben angeführt.
EMI2.1
<tb>
<SEP> BR1R2
<tb> Xu-XZ <SEP> -X'
<tb> <SEP> Hydroborierung <SEP> /R1
<tb> <SEP> CHCH, <SEP> CH., <SEP> NRR'/Rz <SEP> \R2
<tb> <SEP> mit <SEP> HB <SEP> CHCH <SEP> <SEP> CHaNRR'
<tb> <SEP> H <SEP> mit <SEP> H
<tb> <SEP> R2 <SEP> 11
<tb> <SEP> | <SEP> Oxydative
<tb> 1 <SEP> Hydrolyse
<tb> <SEP> OH <SEP> OH
<tb> <SEP> xM <SEP> ¯¯
<tb> \\7\ <SEP> xM <SEP> MX
<tb> <SEP> Oxydation <SEP> des <SEP> /Rl
<tb> <SEP> \ <SEP> Oxydation <SEP> des <SEP> ll <SEP> HB/1
<tb> <SEP> CHCH2CH.RR' <SEP> Amin-borans <SEP> R1
<tb> <SEP> (fHCH.2CH2NRR'
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> H
<tb> m diesem Schemabeispiel bedeuten R1 und R Wasserstoff, Alkyl oder das organische Radikal:
EMI2.2
Das erfindungsgemässe Verfahren geht von bekannten Aminopropyl- oder Aminopropyliden-Verbindungen, welche in den 10-und ll-Stellungen ungesättigt sind, aus und deren Herstellung ausführlich in der Literatur beschrieben ist.
Diese Verbindungen werden im allgemeinen aus den bekannten 5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-onen, welche mit X und X'-Substituenten substituiert sein können, hergestellt. Die Ausgangsveirbindungen zur Herstellung dieser Ketone, insbesondere jene, die Substituenten an den Benzolringen haben, können gleichfalls gemäss bekannter Literaturangaben erhalten werden.
Im erfindungsgemässen Verfahren besteht die erste Stufe in einer neuen Hydroborierung eines Aminopropyl- oder Aminopropyliden-Derivates eines 5H-Dibenzo-[a,d]-cycloheptens, welches in den 10- und 11 Stellungen ungesättigt ist, wobei sich ein 10- oder 11 Bor-substituiertes Zwischenprodukt bildet. Zum Beispiel wird 5-(γ-Methylaminopropyl)-5H-dibenzocyclo- hepten, unter Benützung von Diboran als Hydroborierungsmittel, hydroboriert, wobei sich das Amin Boransalz eines 10- oder 1 l-BHDerivates der Ausgangsverbindung bildet. Als geeignete Hydroborierungs mittel können Boran, Aluminiumalkoholate, wie Boran- Aluminiumisopropylat, verwendet werden, welches Re aktionsmittel und seine Kohlenwasserstoffäquivalente in der Literatur beschrieben sind.
Andere für diese oben angeführte Reaktion geeignete Borverbindungen enthalten mindestens eine B-H-Bindung im Molekül, z. B. in Verbindungen wie Boran, Aminborane, Alkylborane, Arylborane, Alkyl-Arylborane und zweckmässigerweise die oben genannten Boran-Aluminiumalkoholate.
Falls ein reaktionskräftiges Hydroborierungsmittel, wie Diboran, in der Hydroborierungsstufe verwendet wird, wird die Reaktion zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt. Falls anderseits ein weniger reaktionsfähiges Mittel verwendet wird, wie Bor-Aluminiumalkoholat, kann die Hydroborierung in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Vorteilhafterweise wird die Reaktion in einer schützenden Stickstoffatmosphäre ausgeführt, um jeglicher Oxydation jeder der verwendeten Verbindungen vorzubeugen.
Falls die Ausgangsverbindung eine Propytidenseiten- kette enthält, ist es wünschenswert, die Reaktion unter solchen Bedingungen durchzuführen, welche Additionszwischenanschlüsse durch die exocyclische Doppelbindung der Propylidengruppe behindern. Vorteilhafterweise wird die kleinste Reaktionstemperatur und Reaktionsdauer benützt, wobei nur die endocyclische oder die 10,11-ungesättigte Bindung zur Reaktion kommt.
Auch werden nicht mehr als 2 Mole des genannten Hydroborierungsmittel benützt.
Durch Zugabe der Boranverbindung zur Aminopropyl- oder Aminopropyliden-Verbindung wurde eine Doppelbindung in den 10- und 1 1-Stellungen dieser ge nannten Verbindung geöffnet, und die gewünschte Oxygruppe kann nun an dieser Stelle durch oxydative Hydrolyse der Borangruppe zu einer Oxygruppe erhalten werden. Zweckmässigerweise wird diese Hydrolyse in einer basisch-wässrigen alkoholischen Lösung, die das Oxydationsmittel enthält, durchgeführt.
Ein typisches oxydatives Hydrolysemedium besteht aus einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd in Methanol, die Wasserstoffperoxyd enthält, obschon auch andere verwendet werden können. zum Beispiel wird das Amin Boransalz eines 10- oder 11-BH2-substituierten Derivates von 5-(γ-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a,d]- cyclohepten der oxydativen Hydrolyse unterworfen, wobei sich das Amin-Boransalz eines 10- oder 11-Oxyderivates von 5-(γ-Methylaminopropyl)-dibenzo-[a,d]- cyclohepten bildet.
Die Endstufe des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens besteht in einer oxydativen Spaltung des erhaltenen Amin-Boransalzes in das freie Amin. Diese Oxydation erfolgt vorteilhafterweise unter Verwendung von Oxydationsmitteln, die fähig sind, die Aminborane in die freien Amine überzuführen. Als bevorzugtes Oxydationsmittel zur Durchführung dieser Reaktionsstufe wird das Jodat-ion verwendet, obschon auch andere Oxydationsmittel ebensogut Verwendung finden können. Schliesslich erhält man nach Reinigung und Separierung des gewünschten Produktes aus dem Reaktionsgemisch die gewünschte Oxy-Verbindung in hoher Ausbeute.
Es wird wohl von den auf diesem Gebiete bewanderten Fachleuten bemerkt worden sein, dass diese erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen in einer oder mehreren isomeren Formen vorhanden sein können.
Diese Formen können aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Separierungsverfahren, wie z. B. durch Chromatographieren, was in einem nachfolgenden Beispiel beschrieben wird, isoliert werden.
In den nachfolgenden Beispielen wird das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung näher erläutert.
Beispiel I 5-(γ-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a,d]-
1-oxy-10,11-dihydro-cyclohepten
Eine Lösung von 12,5 g 5-(y-Methylaminopropyl) 5H-dibenzo-[a, d]-cyclohepten in 301 ml Diäthyläther wird langsam zu 75 ml einer 0,95molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre bei O C zugefügt. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur und Stehenlassen über Nacht werden 50 ml Methanol langsam und hernach 85 ml 3n Natriumhydroxydlösung zugegeben. Dann wird die Lösung mit 10 ml einer 30% igen Wasserstoffperoxydlösung bei 250 C versetzt, und das Gemisch wird dann während 15 Minuten bei Zimmertemperatur und hernach einige Minuten bei 550 C gerührt.
In diesem Punkt zeigt eine analytische Probe des Reaktionsgemisches einen positiven Peroxydtest. Hernach wird das organische Lösungsmittel durch Destillieren im Vakuum bei Zimmertemperatur entfernt, und das Produkt wird mit Äther extrahiert, zunächst mit Wasser, dann mit einem Gemisch von verdünnter HCl-und hernach mit Na2S2OrLösung und wiederum mit Wasser gewaschen, unter MgSO4 getrocknet und zur Trockene im Vakuum eingedampft; man erhält 14 g des Amin Borans alzes von 5-(y-Methylaminopropyl)-5 H-dibenzo- [a,d]-10-oxy-10,11-dihydro-cyclohepten.
Dieses so erhaltene Amin-Boransalz wird in 200 ml Methanol gelöst und durch langsames Zufügen von 90 ml einer 10% igen KIO3-Lösuing bei Zimmertemperatur in 10 ml konzentrierter HCl oxydiert. Der Vorgang ist beendet, falls eine bleibende, von der Anwesenheit von Jod herstammende braune Färbung beobachtet wird. Das Jod wird dann durch Zugabe einer kleinen Menge von Natrium-Thiosulfat entfernt. Hernach wird der pH-Wert auf etwa 8,5 durch konzentrierte NaOH Lösung eingestellt, und es wird anschliessendl das ganze Methanol durch Vakuumdestillation entfernt. Zum Rückstand wird ein Wasser-in-2ither-Gemisch zugegeben, die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und das Produkt aus dem Äther mit 1n HCl-Lösung extrahiert.
Der saure Extrakt wird dann alkalisch gemacht und die Base mit Wasser extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene im Vakuum abgedampft. Aus dem Rückstand werden 12,6 g des Produktes erhalten, welche durch Kristallisation aus einer Äthanol-Isopropanol Lösung als Hemioxalat gereinigt wird. Nach zwei Umkristaliisationen wurden die folgenden Analysenresultate des Hemioxalats erhalten:
Berechnet für: CnH-jON (371,42):
C 67,9% H 6,78% N 3,77%
Gefunden: C 68,07 % H 6,45,0o N 4,04%
F. = 135-1370 (Zersetzung).
Beispiel 2 5-(y-Methylaminopropyliden)-5H-dibenzo-[a,d] 1Ooxy-l0, 1 l-dihydro-cyclohepten
Eine Lösung von 52,2 g, das sind 0,2 Mole, von 5- (7- Methylaminopropyliden) - 5H-dibenzo-[a,d]-cyclo- hepten in 200 ml Tetrahydrofuran wird langsam zu einer Lösung von Diboran in 230 ml einer 0,99molaren Lösung von Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre bei OC zugesetzt. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur und Stehenlassen über Nacht werden 150 ml Methanol langsam und hernach 50 mol einer 5n Natriumhydroxylösung zugegeben.
Nach Rühren bei 3 bis 6-C wird die Lösung mit 38 ml einer 30% igen Wasserstoffperoxydlösung innerhalb von 30 Minuten bei 25 C versetzt, und das Gemisch wird hernach während 90 Minuten bei Zimmertemperatur und anschliessend mehrere zusätzliche Minuten bei 55 C gerührt. Danach werden 200 ml Wasser bei fügt, und die organischen Lösungsmittel werden durch Destillieren im Vakuum bei Zimmertemperatur entfernt. Das erhaltene Produkt wird mit Benzol extrahiert, mit Wasser, hernach mit einem Gemisch verdünnter HCl- und Na2SO:Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen, unter MgSO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockene abgedampft.
Das Produkt ist das Amin-Boransalz eines 5-(y-Methylaminopropyliden)- 5H-dibenzo-[a,d]-10-hydroxy-10,11-dihydrocycloheptens.
Dieses Amin-Boransalz wird dann in einem Gemisch von 1000 ml Methanol und 100 ml HCl gelöst, und durch langsame Zugabe einer 10% igen KlO: Lösung bei 5-15 C bis zu einer bleibenden Jodfärbung oxydiert, welche Färbung durch Zugabe einer kleinen Menge von Natriumthiosulfat entfernt wird. Danach wird der pH-Wert auf etwa 8,5 mit konzentrierter NaOH-Lösung eingestellt, wonach sämtliches Methanol durch Vakuumdestillation entfernt wird. Zum Rückstand wird ein Wasser-in-Äther-Gemisch zugefügt, und die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und das Produtk aus dem Äther mit in HCl-Lösung extrahiert.
Der saure Extrakt wird dann alkalisch gemacht und die Base mit Wasser extrahiert, mit gesättigter NaCl Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene im Vakuum abgedampft. Auf diese Weise erhält man aus dem Rückstand 5,6 g des Produktes.
Das Produkt wird durch Überführung in das oxalsaure Salz gereinigt, wozu 500 ml einer 0, 5molaren Oxalsäure in llsopropanollösung zu 400 ml einer Isopropanollösung des unreinen Materials zugegeben werden. Nach zwei Umkristallisierungen erhält man die folgenden Analysenergebnisse des Oxalates:
Berechnet für C21H23ON (369):
C 68,28 % H 6,28 % N 3,79%
Gefunden: C 68,47% H 6,58 % N 3,59%
UV-Spektrum in methanol: #max 238 m , E% 344.
Beispiel 3 5-(;-Dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo-[a,d]-
10-oxy-10,11-dihydro-cyclohepten
Unter Befolgung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung gleichwertiger Mengen von 5-(:-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a, cyclohepten statt des 5-(y-Methylaminopropyl)-SH- dibenzo-[a,d]-cycloheptens, gelangt man zu der entsprechenden Oxy-Verbindung.
Beispiel 4 5-(:-Dimethylaminopropyliden)-5H-dibenz [a,d]- 1 oxy-i 0,1 l-dihydro-cyclohepten
Ein Gemisch, bestehend aus 11,3 g, das sind 0,041 Mol, von 5-(γ-Dimethylaminopropyliden)-5H-di benzo-[a,d]-cyclohepten und 28,4 g, das sind 0,041 Mol, von Boran-aluminiumisopropylat [AlH3(BH3)3 3Al(Oisopropyl)3] wird während 2¸ Stunden bei 120bis 130 C, in einer Stickstoffatmosphäre, unter kräftigem Rühren erhitzt. Nach Beginn dieses Vorganges entstehen Kristalle, und das Boran-Salz der Ausgangs-Aminverbindung scheidet sich aus; später schmilzt das Salz zu einer klaren homogenen Masse. Dann werden 50 ml Benzol zugefügt, und der Überschuss der Boranverbindung wird durch tropfenweise Zugabe von 100 ml Methanol unter Eiskühlung zersetzt.
Hernach bildet sich ein Öl, welches durch Zugabe von 20 ml 3n NaOH und hernach von 10 ml 10%iger H202 innerhalb 15 Minuten gelöst wird. Nach Feststellung einer negativen Kaliumjodidpapier-Reaktion wird noch 5 ml H2O2 zugegeben, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch mit 3n HCI angesäuert, mit Äther extrahiert, die Extrakte mit verdünnter HCI und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene abgedampft.
Auf diese Weise werden 11,0 g des Aminboran-Salzes der gewünschten Oxyverbindung erhalten.
Anschliessend werden 5,0 g dieses so erhaltenen Zwischenproduktes in 1501 mi Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 10 ml konzentrierter HCl versetzt.
Dann wird das Gemisch durch tropfenweise Zugabe von 20 ml 10%iger KIO3-Lösung, unter leichtem Er- wärmen am Ende der Zugabe, oxydiert. Das Gemisch wird dann alkalisch gemacht, das Methanol zur Trockene im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird zwischen Wasser und Ather verteilt, die Ätherschicht mit Wasser gewaschen, mit 3n HCI extrahiert und der Extrakt alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, mit MgSO4 getrocknet und zur Trockene abgedampft; man erhält schliesslich 3,7 g des gewünschten Produktes. Nach Chromatographleren auf Tonerde unter Verwendung eines 1 : 1 Benzol-chloroform-Gemisches als Eluent, ergeben sich 1,7 g eines Feststoffes aus der Benzol 30% gen Chloroformfraktion.
Das rohe Produkt wird dann in Skelly B-Lösungsmittel gelöst, aus welchem sich 1,2 g farblose Kristalle ergeben. Nach Umkristallisieren aus Methanol in Wasser erhält man 0,41 g eines gereinigten Produktes.
F. = 130-132 C, UV in Methanol #max 239, 206, E% 475 (Inflexion), 1415.
Analyse: C20H23ON: berechnet: C 81,9% H 7,92% N 4,78% gefunden: C 81,64% H 8, 112 N 4,82%
Beispiel 5 5-(γ-Aminopropyl)-5H-dibenzo-[a,d]-
10-oxy-10,11-dihydro-cyclohepten
Unter Befolgung des im einzelnen im Beispiel 1 be schriebenen Verfahrens und unter Verwendung gleichwertiger Mengen von 5-(X-Aminopropyl)-5H-dibenzo- [a,d]-cyclohepten gelangt man zur entsprechenden Oxyverbindung.
Beispiel 6 5-(γ-Aminopropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-
10-oxy-10,11-dihydro-cyclohepen
In dem man das im einzelnen im Beispiel 2 beschriebene Verfahren durchführt und gleichwertige Mengen von 5-(γ-aminopropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]- cyclohepten. verwendet, erhält man die entsprechende Oxyverbindung.
Beispiel 7
Unter Befolgung des in den oben angeführten Beispielen beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, die X- und X'-Substituenten der oben angeführten Art aufweisen, werden die entsprechenden Oxyverbindungen hergestellt, welche mit X- und X'-Substituenten substituiert sind.
Beispiel 8
Separierung und Isolierung der isomeren Formen von 5-(γ-Dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo- [a,d]-10-oxy-10,11-dihydro-cyclohepten
40 g des gereinigten, gemäss dem Verfahren von Beispiel 4 erhaltenen 5-(y-Dimethylaminopropyliden)- 5H-dibenzo-[a,d]-1 0-oxy-1 0,11 -dihydrocyclohepten werden in 150 ml Benzol gelöst und auf 700 g Tonerde chromatographiert. Das Chromatogramm wird mit Benzol und dann mit Benzol-Chloroform-Gemischen, die 10%,2 5% und 30% Chloroform enthaltne, entwickelt. aus dem 30% chloroform-enthaltenden. Gemisch ergeben sich 11,0 g eines kristallinen Produktes.
Dieses wird so gereinigt, dass es zunächst mit Hexan zerrieben und hernach wiederholt aus Benzol umkri nslallisiert wird. Eine weitere Reinigung erfolgt durch ein zweites Chromatographieren auf Tonerde und durch ein Umkristallisieren aus Benzol. Es werden grosse Kristalle mit F. = 135-1360 C erhalten.
Die Papierchromatographie zeigt an, dass die Kristalle homogen sind. Ein magnetisches Protonkernresonanz-Spektrum zeigt, dass dieses Isomer eine Wasserstoffbindung enthält, die anzeigt, dass die OH-Gruppe und das Stickstoffatom im Molekül nahe zusammen kommen.
Weitere Fraktionen des Chromatogramms liefern das niederschmelzende Isomer, welches durch Umkristallisieren aus einem Hexan-Benzol-Gemisch gereinigt wird und Kristalle mit F. = 960 C ergibt. Es wurde beobachtet, dass dieses Isomer keine Wasserstoffbindung enthält, was annehmen lässt, dass die OH Gruppe und das Stickstoffatom weiter voneinander im Molekülraum vorhanden sind.
Beide Isomere entfalten eine beträchtliche Wirkung bei tierischen Testen in Richtung ihrer psychischen Wirksamkeit.