Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptaenen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptaenen der Formel
EMI1.1
worin A'ein bivalentes, nicht aromatisches, tertiäre Aminogruppen aufweisendes Radikal mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Heptaenring gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung aufweist, die im Kern gegebenenfalls durch Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxy-und Carboxygruppen substituiert sind, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin A ein monovalentes, nicht aromatisches, tertiäre Aminogruppen aufweisendes Radikal mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Heptaenring gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung aufweist, oder Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-,
Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Ha logen-, Acyl-, Amino-, Hydroxy-und Carboxygruppen aufweisende Derivate dieser Verbindungen mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt. Die erhaltenen Basen können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren sind in 5-Stellung durch eine basische Seitenkette substituierte Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien5-ole und Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3,5] trien-5-ole, die z. B. in den Benzolkernen gegebenenfalls substituiert sein können. Diese Verbindungen können durch Umsetzen eines entsprechend substituierten Dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien-5-ones oder Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3,5] trien-5-ones mit z. B. einer tertiären Aminoalkylverbindung und anschliessender Hydrolyse gewonnen werden. Für diese Reaktion lassen sich insbesondere magnesium-, lithium-und zinkorganische Metallverbindungen verwenden.
In der vorliegenden Erfindung werden die in 5-Stellung durch ein basische Seitenkette substituier- ten Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-ole und Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3,5] trien-5-ole einer Wasserabspaltung unterworfen. Diese Wasserabspaltung wird besonders vorteilhaft durch Erwärmen und mittels alkoholischer Salzsäure ausgeführt. Sie gelingt indessen auch mit den üblichen andern Agentien, wie z. B. mit Phosphoroxychlorid, Schwefelsäure, Zinkchlorid, Kaliumbisulfat usw. Bei Verwendung eines asymmetrisch substituierten Ausgangsmaterials gelangt man bei der Wasserabspaltung zu einem Isomerengemisch, welches nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden kann.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung solcher Dibenzo-cycloheptaene mit einer Tertiäraminoalkylidengruppe in 5-Stellung, deren Alkylidenrest 3-7 Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugt ist eine Dialkylaminopropylidengruppe, wie z. B. die Dimethylaminopropylidengruppe, oder die Morpholino-, Pyrrolidino-, oder 4-Methyl piperazino-propylidengruppe. Der Substituent in 5-Stellung kann aucFmeHrereertiäre Aminogruppen tragen.
Die erhaltenen Basen können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure ; mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige, antiemetische, antipyretische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden. Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden.
Beispiel 1
20 g 5-Hydroxy-5-(o,-dimethylamino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 200 ml absolutem Alkohol gelöst, mit 20 ml 30"/piger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und lui/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rück- stand aus Alkohol-Ather umkristallisiert. Das 5-(cl- Dimethylamino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 194-195 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
In einem l-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 2,5 g Gilmansche Legierung mit 10 ml trockenem Ather überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden auf einmal 7,5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 40 g frisch destilliertem co-Dimethylamino-propyl-chlorid in 180 ml trockenem Äther im Laufe einer Stunde zugetropft.
Es wird noch 5 Stunden bei 40 C am Rückflusskühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 21,2 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 400 ml trockenem Ather nach und nach unter weiterem Rühren zugegeben. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei 20-25"C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 100 ml Ather ausgeschüttelt und die vereinigten Atherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert, nach Umkristallisieren auf hochsiedendem Petroläther, farblose, bei 118-119 C schmelzende Kristalle von 5-Hydroxy-5-(co-dimethylamino-propyl)- dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien.
Beispiel 2
10 g 3-Chlor-5-hydroxy-5- (w-dimethylamino-pro- pyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 100 ml absolutem Alkohol gelöst, mit 10 ml 30"/exiger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und 2 Stunden am Rückfluss erwärmt. Nach Abdampfen des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rück- stand aus Alkohol-Ather umkristallisiert. Das 3-Chlor-5- (co-dimethylamino-propyliden)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 210 bis 212 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
100 g Phthalsäureanhydrid, 137 g 4-Chlorphenylessigsäure und 2,6 g frisch geschmolzenes Natriumacetat werden in einem 500-ml-Rundkolben gut zusammen gemischt und das Gemisch in einem Sandbad rasch bis 230 C, dann langsam im Laufe von 2 Stunden bis 240 C erwärmt und zum Schluss so lange bei 240 C gehalten, bis kein Wasser mehr abdestilliert. Nach dem Erkalten wird die fest gewordene Masse aus viel absolutem Alkohol umkristallisiert, wobei das 4-Chlor-benzal-phthalid vom Schmelzpunkt 151-152 C erhalten wird.
51,3 g 4-Chlorbenzal-phthalid, 100 ml Jodwasserstoffsäure (d = 1,7) und 18 g roter Phosphor werden 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit so viel Wasser und Methylenchlorid behandelt, dass mit Ausnahme des roten Phosphors alles in Lösung geht, trennt die Methylenchloridlösung ab, wäscht sie mit Wasser und schüttelt sie nochmals mit 5 /o igem wässrigem Natriumcarbonat. Durch Ansäuern der vereinigten wässrigen Phasen mit Salzsäure fällt die 4-Chlor-dibenzyl-2'-carbonsäure aus, die mit Methylenchlorid extrahiert wird.
Die aus der getrock- neten Methylenchloridlösung nach Eindampfen zu rückgebliebene 4-Chlor-dibenzyl-2'-carbonsäure schmilzt nach dem Umlösen aus hochsiedendem Petroläther bei 129-130 .
Zu 270 g auf 170 C erwärmter und gerührter Polyphosphorsäure werden portionenweise im Laufe von 2 Stunden 57,6 g 4-Chlor-dibenzyl-2'-carbonsäure eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden bei 170 gerührt, dann auf Eis gegossen und das Reaktionsprodukt durch Schütteln mit Ather extrahiert. Man wäscht die ätherische Lösung mit wässrigem Natriumcarbonat, dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das 3-Chlor-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on wird durch Destillieren bei 150-155 C/0, 05 mm Hg und dann durch Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther gereinigt. Schmelzpunkt 64-65 .
In einem 1-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 2,5 g Gilmansche Legierung mit 10 ml trockenem Ather überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden auf einmal 7,5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 40 g frisch destilliertem cv-Dimethylamino-propyl-chlorid in 180 ml trockenem Ather im Laufe einer Stunde zugetropft.
Es wird noch 5 Stunden bei 40 C am Rückflusskühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 24,75 g 3-Chlor-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 400 ml trockenem Ather nach und nach unter weiterem Rühren zugetropft. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei 20-25 C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Lösung zweimal mit je 100 ml Ather geschüttelt und die vereinigten Atherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petrol äther, farblose, bei 127-128 C schmelzende Kristalle von 3-Chlor-5-hydroxy-5 (co-dimethylamino- propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien.
Beispiel 3 18 g 5-Hydroxy-5- ( (,)-dimethylamino-propyl)-di- benzo [a, e] cyclohepta [1, 3,5] trien werden in 180 ml absolutem Alkohol gelöst, mit 18 ml 3 Öliger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad am-Rückfluss erwärmt.
Nach dem Verdampfen des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Alkohol Ather umkristallisiert. Das 5- (c,-Dimethylamino- propyliden)-dibenzo [a, e] cyclahepta [ 1, 3,5] trien-hydrochlorid schmilzt bei 213-214 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
In einem l-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 2,5 g Gilmansche Legierung mit 10 ml trockenem Ather überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden auf einmal 7,5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 40 g frisch destilliertem co-Dimethylamino-propylchlorid in 180 ml trockenem Ather im Laufe einer Stunde zugetropft.
Es wird noch 5 Stunden bei 40 C am Rückflusskühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 21 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3,5] trien-5-on (aus Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on durch Bromieren und Destillieren des Bromierungsproduktes nach B. 84 [1951], 678, hergestellt) in 400 ml trockenem Ather nach und nach unter weiterem Rühren zugetropft. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei 20-25 C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Lösung zweimal mit je 100 ml Ather geschüttelt und die vereinigten Atherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther farblose, bei 139-140 C schmelzende Kristalle von 5-Hydroxy-5- (cu-dimethyl- aminopropyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3,5] trien.
Beispiel 4
27 g 5-Hydroxy-5-(cv-piperidino-propyl)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 270 ml absolutem Alkohol gelöst, mit 27 ml 30 /oliger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abdampfen des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Alkohol-22ither umkristalli- siert. Das 5-(oo-Piperidino-propyliden)-dibenzo [a, e]cyclohepta [l, 5] dien-hydrochlorid schmilzt bei 217 bis 218 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 5 g Gilmansche Legierung mit 20 ml trockenem Ather überdeckt und mit 1 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden auf einmal 15 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 70 g frisch destilliertem co-Pi- peridino-propylchlorid in 360 ml trockenem Ather im Laufe einer Stunde zugetropft. Es wird nach 6 Stunden bei 40 C am Rückflusskühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 42,4 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 600 ml trockenem Ather zugetropft. Das Ganze rührt man noch 18 Stunden bei 20-25 . Dann wird die Reak tionsmischung mit Eiswasser gekühlt, mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt und abgenutscht. Die Hauptmenge des Reaktionsproduktes wird aus dem festen Rückstand durch Extraktion mit Methylenchlorid, und ein kleiner Rest aus der organischen Schicht durch Eindampfen erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Athanol bildet das 5-Hydroxy-5-(cv-piperidino-pro- pyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien farblose, bei 167-168 schmelzende Kristalle.
Beispiel S
15 g 3-Methyl-5-hydYoxy-5-(cv-dimethylamino- propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 150 ml absolutem Athanol gelöst, mit 20 ml 3 Öliger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und 3 Stunden am Rückflusskühler erwärmt. Nach dem Abdampfen des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in wenig Wasser gelöst, die wässerige Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, das ausgeschiedene 01 in Methylenchlorid aufgenommen, das Methylenchlorid getrocknet und abgedampft und der Rückstand destilliert, wobei das 3-Methyl-5- (cv-dimethylamino-propyliden)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien bei 145-150 /0, 05 mm Hg übergeht.
Das Hydrochlorid aus Athanol-Ather umkristallisiert, bildet farblose, leicht wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 220-221 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 91 g Phthalsäureanhydrid, 110 g 4-Methylphenylessigsäure und 3 g frisch geschmolzenes Natriumacetat werden in einem Rundkolben gut zusammen gemischt, der Rundkolben in einem Ölbad rasch bis 230 C, dann langsam bis 240 C erwärmt und zum Schluss so lange bei 240 gehalten, bis kein Wasser mehr abdestilliert. Nach dem Erkalten wird die festgewordene Masse aus Aceton umkristallisiert, wobei das 4-Methyl-benzalphthalid vom Schmelzpunkt 150 bis 151 erhalten wird.
50 g 4-Methylbenzalphthalid, 110 ml Jodwasserstoffsäure (d20 = 1,7) und 35 g roter Phosphor werden 18 Stunden am Rückflusskühler erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit so viel Wasser und Methylenchlorid behandelt, dass, mit Ausnahme des roten Phosphors, alles in Lösung geht, hernach trennt man die Methylenchloridlösung ab, wäscht sie mit Wasser und schüttelt sie nochmals mit 5"tigern wässrigem Natriumcarbonat. Durch Ansäuern der vereinigten wässrigen Phasen mit Salzsäure fällt die 4-Methyldibenzyl-2'-carbonsäure aus, die mit Methylenchlorid extrahiert wird.
Die aus der getrockneten Methylenchloridlösung nach dem Eindampfen zurückbleibende 4-Methyldibenzyl-2'-car- bonsäure schmilzt nach dem Umlösen aus Petroläther bei 83-84 .
Zu einem frisch bereiteten Gemisch von 137 g 80"iger Phosphorsäure und 63 g Phosphorpentoxyd werden bei 170 unter Rühren 35,6 g 4-Methyldibenzyl-2'-carbonsäure nach und nach zugegeben.
Die Reaktionsmasse wird noch 4 Stunden bei 170 gerührt, dann auf Eis gegossen und das Reaktionsprodukt durch Schütteln mit Äther extrahiert.
Man wäscht die ätherische Lösung mit wässrigem Natriumcarbonat, dann mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Das 3-Methyldibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien-5-on siedet bei 130 bis 140 C/0,05 mm Hg und stellt ein gelbes, dickes, bald erstarrendes 01 dar.
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 20 g Gilmansche Legierung der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel 1 mit 20 ml trockenem Ather überdeckt und mit 1 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 80 ml frisch destilliertem c,-Dimethylamino-propylchlorid in 360 ml trockenem Ather im Laufe von 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 44,2 g 3-Methyldibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 700 ml trockenem Äther und nach und nach unter weiterem Rühren bei Zimmertemperatur zugetropft.
Anschliessend wird das Gemisch noch 15 Stunden am Rückflusskühler erwärmt. Dann wird die Reak tionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Lösung zweimal mit je 200 ml Ather geschüttelt und die vereinigten Atherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther liefert der Rückstand farblose, bei 104-105 schmelzende Kristalle von 3-Methyl-5-hydroxy-5- (css,-dimethylamino-propyl)-di- benzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien.
Beispiel 6
10 g 5-Hydroxy-5-(ct,-dimethylamino-propyl)-di- benzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien und 100 ml 3n Schwe felsäure werden 10 Minuten am Rückflusskühler gekocht. Die saure Lösung wird dann mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, das abgeschiedene 61 durch Schütteln mit Ather extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Durch Vakuumdestillation des Rückstandes erhält man 5-(ct)-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo [a, e]cyclohepta [1, 5] dien als viskoses 01. Siedepunkt 145 C/0,01 mmHg. Das Hydrochlorid, aus Athanol Äther umkristallisiert, schmilzt bei 194-195 .
Beispiel 7
10 g 5-Hydroxy-5-(cl)-dimethylamino-propyl)-di- benzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien und 8,5 g Oxalsäure- dihydrat werden in einem Ölbad bei 140 C 45 Minuten lang erwärmt, wobei die Mischung zusammenschmilzt und Wasser abgibt. Dann wird die Schmelze in 300 ml Wasser gelöst, die Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und das ausgefal lene O1 mit Ather extrahiert. Durch Eindampfen des Äthers und Vakuumdestillation des Rückstandes erhält man 5-(co-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Siedepunkt 145 C/
0,01 mm. Hydrochlorid : Schmelzpunkt 194-195 C.
Beispiel 8
6,8 g 5-Hydroxy-5- [co- (4-methyl-piperazino)-pro- pyl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 165-166 C werden in 68 ml abs. Alkohol gelöst, mit 30 ml 3oolsiger alkoholischer Salzsäure- lösung versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss ge kocht. Nach dem Abdestillieren des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Me thanol/Äther umkristallisiert. Das 5- [cj- (4-Methyl- piperazino)-propyliden]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-dihydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche
Kristalle vom Schmelzpunkt 250-252 C.