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Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I :
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worin X die Gruppe
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Äthylengruppe bedeuten und die aromatischen Kerne A und B durch Alkylreste (z. B. Halogenalkyl-, vorzugsweise Halogenmethyl-, wie Trifluormethylgruppen), oder durch Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxyl-oder Carboxygruppen substituiert sein können, sowie von deren Salzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin Z die obige Bedeutung hat und die aromatischen Kerne A und B durch Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, geschützte Acyl-, geschütze Amino-, geschützte Hydroxyl- oder geschützte Carboxygruppen substituiert sein können, mit einer Alkalimetallverbindung der Formel III :
(III) M-c=C-R, worin M ein Alkalimetall bezeichnet und R die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert, allenfalls vorhandene schützende Gruppen abspaltet und die in der Seitenkette vorhandene Tripelbindung gegebenenfalls partiell hydriert, worauf das erhaltene neue Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel IV :
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worin die Symbole A und B sowie R und Z die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und die ge- strichelt dargestellte Bindung hydriert sein kann, gegebenenfalls vollständig hydriert, das erhaltene Hy- drierungsprodukt mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit semi- cyclischer Doppelbindung hydriert werden kann, und dass man, erwünschtenfalls, die erhaltenen Produk- te in ihre Säureadditions- oder quaternären Salze überführt.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Xanthon- und Thioxan- thonderivate sind als Verbindungsklasse bekannt. Die gegebenenfalls substituierten Dibenzo [a, e] cyclo- hepta [l, 5]-dien-5-one können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise er- hält man diese Verbindungen durch Reduktion von entsprechend substituierten Benzalphthaliden und nach- folgenden Ringschluss der erhaltenen, gegebenenfalls substituierten Dibenzyl-o-carbonsäuren. Die Herstellung der tertiäre Aminogruppen tragenden metallorganischen Verbindungen kann beispielsweise durch Behandlung der entsprechenden basisch substituierten Alkine mit Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak erfolgen.
Die auf diese Weise erhaltene Suspension der Alkalimetallverbindung in flüssigem Ammoniak kann direkt für die erfindungsgemässe Umsetzung mit den Verbindungen der Formel II verwendet werden.
Für die erfindungsgemäss durchzuführende Umsetzung lassen sich insbesondere natrium-, kalium- und lithiumorganische Metallverbindungen der Formel III verwenden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel Il entweder in fester, fein gepulverter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. abs. Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, zu der in flüssigem Ammoniak suspendierten alkalimetallorganischen Verbindung gegeben. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterworfen. Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Zerlegung der entstandenen organischen Metallverbindung unter praktisch neutralen Bedingungen, z. B. durch Hydrolyse mit festem Ammoniumchlorid.
Auf diese Weise werden die entstandenen, tertiäre Aminogruppen enthaltenden tricyclischen Verbindungen direkt in freier Form gewonnen und können durch Behandlung mit geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Essigsäureäthylester, Chloroform, Methylenchlorid, von den Nebenprodukten der Reaktion abgetrennt und isoliert werden.
Allenfalls vorhandene Acyl-, Amino-, Hydroxy- und Carboxylgruppen müssen vor dem Umsatz mit der metallorganischen Verbindung geschützt werden, um eine Reaktion dieser Gruppen mit dem metallorganischen Reagens zu verhüten. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen erfolgt meist gleichzeitig mit der hydrolytischen Zerlegung der organischen Metallverbindung.
Die erhaltenen in der Seitenkette eine dreifach ungesättigte Bindung aufweisenden tricyclischen Verbindungen können in an sich bekannter Weise bis zur Doppelbindung oder vollständig hydriert werden.
Zwecks Überführung der Dreifachbindung in eine Doppelbindung wird die Hydrierung vorteilhaft ungefähr bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck in Gegenwart von Palladiumkohle oder Raney-Nickel vorgenommen. Die so erhaltene Doppelbindung kann nachträglich unter Verwendung eines Platinoxydkatalysators bei einem Wasserstoffilberdruck von 30 atm hydriert werden. Die Dreifachbindung kann auch in einem Arbeitsgang vollständig hydriert werden, wobei man zweckmässig in Gegenwart eines Platinoxydkatalysators ebenfalls bei einem Überdruck von etwa 30 atm Wasserstoff arbeitet.
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Verbindungen, die in der Seitenkette eine Tripelbindung oder Doppelbindung tragen, sind neu.
Neu sind ferner auch Verbindungen mit gesättigter Seitenkette, bei denen die Ringe A und B über eine Äthylenbrücke Z miteinander verbunden sind.
Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der Säureadditions- und der quaternären Salze der vorgenannten tricyclischen Verbindungen. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie
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Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure ; mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure ; und mit quaternisierenden Mitteln, wie z. B. Alkylhalogeniden, wie Äthylbromid, Äthyljodid, Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat, und Aralkylhalogeniden, wie Benzylbromid.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sindnarkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antiemetische, antihistaminartige, antipyretische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden. Sie sollen deshalb als Heilmittel Verwendung finden.
Beispiel 1 : 1000 ml Ammoniak werden in einen mit einem Ammoniakkühler versehenen Ruhr- kolben gegeben und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet. Hierauf trägt man unter stetem Rühren insgesamt 9, 2 g Natrium ein. Im Verlaufe von ungefähr 15 - 20 min geht das Natrium kolloidal in Lösung. Man lässt 46 g 3-Dimethylamino-propin- (1) zulaufen und rührt während weiteren 1 - 2 h, wobei die blaue Farbe verschwindet. In die erhaltene farblose Suspension des 3-Dimethylamino-propin- (l)-yl-natriums werden nun portionenweise 95 g pulverisiertes 2-Chlorthioxanthon eingetragen und das Reaktionsgemisch nach 1/2 h mit 500 ml Äther verdünnt.
Man rührt über Nacht weiter, behandelt mit insgesamt 30 g Ammoniumchlorid, verdampft das Lösungmittel und verrührt den Rückstand mit 500 ml Wasser. Nun wird von Ungelöstem abgenutscht, der Rückstand mit Wasser salzfrei gewaschen und nach dem Trocknen aus Petroläther (Siedeintervall 80-1050C)
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unter Erwärmen gelöst und in Gegenwart von 0, 55 g 5tiger Palladiumkohle bei 300C mit Wasserstoff unter Atmosphärendruck geschüttelt. Nach Aufnahme der zur Überführung der Dreifachbindung in die
Doppelbindung benötigten Wasserstoffmenge kommt die Hydrierung zum Stillstand. Durch kurzes Er- wärmen bringt man auskristallisiertes, farbloses Hydrierungsprodukt zunächst in Lösung, filtriert vom
Katalysator ab und wäscht mit wenig heissem Methanol nach.
Beim Einengen der vereinigten methano- lischen Filtrate erhält man 6, 4 g 2-Chlor-9 {3-dimethylamino-propen- (1) -yl]-thioxanthenol- (9). Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man farblose, derbe Kristalle vom Schmelzpunkt 158-159 C.
3, 3 g 2-Chlor-9-[3-dimethylamino-propen- (1) -yl]-thioxanthenol- (9) werden in Gegenwart von 0, 2 g
Platinoxyd und 2 g eisenfreier Tierkohle in 300 ml Isopropanol unter einem Wasserstoffdruck von 30 atm bei 300C hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebro- chen, vom Katalysator abgetrennt, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Petrol- äther (Siedeintervall 80-105'C) umkristallisiert. Man erhält 3, 1 g 2-Chlor-9- (3-dimethylamino-pro- pyl)-thioxanthenol- (9) vom Schmelzpunkt 153-1540C.
117 g 2-Chlor-9- (3-dimethylamino-propyl) -thioxanthenol- (9) werden unter Schütteln und Kühlen mit Wasser portionenweise in 700 ml Phosphoroxychlorid eingetragen. Es wird zunächst eine rote Lösung gebildet. Man kocht während 2 h bei einer Badtemperatur von 1300C unter Rückfluss und dampft anschliessend im Vakuum der Wasserstrahlpumpe zu einer sirupösen Flüssigkeit ein.
Der Rückstand wird abgekühlt und mit 3000 - 3500 ml Wasser über Nacht geschüttelt, wobei man eine hellbraune, klare Lösung mit ungefähr 400 ml 30% piger Natronlauge phenolphthaleinalkalisch und extrahiert die filtrierte Lösung dreimal mit je 2000 ml Petroläther (Siedeintervall 80-1050C) bei 600C. Die vereinigten Petrol- ätherauszüge werden mit Wasser. neutral gewaschen und über wenig Natriumsulfat getrocknet. Anschlie- ssend wird das Lösungsmittel auf dem Wasserbad im Vakuum der Wasserstrahlpumpe schonend entfernt.
Das zurückbleibende Öl wird durch Destillation bei niederem Druck gereinigt. Zwischen 160-162 C/ 0, 05 mm geht eine hellgelbe Flüssigkeit über, die nach dem Redestillieren nahezu farblos erscheint.
Man erhält 103 g 2-Chlor-9- (3-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen in Form eines viskosen Öls, das beim längeren Stehen honigartig erstarrt.
91 g 2-Chlor-9- (3-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen werden in 100 ml Petroläther gelöst und im Eisschrank 3 Tage stehen gelassen. Die in dieser Zeit ausgeschiedene trans-Form wird abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 98-990C. 25 g des so gewonnenen trans-2-Chlor-9- (3-di- methylamino-propyliden)-thioxanthen werden in 50 ml Alkohol unter leichtem Erwärmen gelöst und die Lösung mit 7, 87 g einer 36, eigen (Gew. /Vol.) äthanolischen Salzsäure versetzt. Die beim Stehenlassen im Eisschrank gebildeten farblosen Kristalle werden abgenutscht und mit kaltem Äthanol ausgewaschen.
Man erhält das Hydrochlorid des trans-2-Chlor-9- (3-dimethylamino-propyliden) -thioxanthens vom Schmelzpunkt 220 C.
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3,15 g trans-2-Chlor-9- (3-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen werden in 20 ml Aceton gelöst und mit 2,7 g Methylchlorid im Einschmelzrohr während 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Öffnen des Rohres wird der Bombeninhalt mit dem gleichen Volumen Äther Ubergossen, der kristalline Rückstand abgetrennt und unter Feuchtigkeitsausschluss mehrmals mit Äther gewaschen. Man erhält 3, 5 g trans-2-Chlor-9- (3-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen-chlormethylat vom Schmelzpunkt 202-2040C.
10 g 2-Chlor-9- (3-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen werden in 50 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g 100 ; oiger palladiumkohle bei einem Wasserstoffdruck von 30 atm bei 25-30 C hydriert.
Nach Aufnahme der fUr die Hydrierung einer Doppelbindung theoretisch benötigten Menge Wasserstoff wird von Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im : Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende Öl destilliert, wobei man 10 g farbloses 2-Chlor-9- (3-dimethylamino-propyl)-thioxanthen vom Siedepunkt 1540C/0, 05 mm erhält.
Beispiel 2: 0,3 g Platinoxyd und 3 gTierkohle werden in 300 mllsopropanol vorhydriert und nach Zufügen von 3, 3 g gemäss Beispiel l gewonnenem 2-Chlor-9- [3-dimethylamino-propin- (1)-yl]-thioxan- thenol- (9) unter 30 atm Wasserstoffdruck bei 400C bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff pro Mol Thioxanthenverbindung hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das lösungsmittel im Vakuum auf dem Wasserbad bei 45 C entfernt und der Rückstand aus Petroläther vom Siedeintervall 80 - 1050C umkristallisiert. Man erhält 2-Chlor-9- (3-dimethylamino-propyl)-thioxanthenol- (9) vom Schmelzpunkt 153-154 C.
Beispiel 3 : 500 ml Ammoniak werden in einen mit einem Ammoniakkühler versehenen Rührkolben gegeben und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer blauen Farbe getrocknet.
Hierauf trägt man unter stetem Rühren insgesamt 4, 1 g Natrium ein. Nachdem das Natrium sich kolloidal gelöst hat, lässt man 27, 5 g 3- (4-Methyl-piperazino)-propin- (l) (hergestellt durch Zutropfen einer ätherischen Losung von Propargylchlorid zu einer ätherischen Lösung von 4-Methylpiperazin im Molverhältnis 1 : 2, anschliessendes Erwärmen auf dem Wasserbad und, nach Abtrennung der ausgeschiedenen Salze, Iso-
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;manportionenweise42gpulverisiertes2-Chlorthioxanthon ein, fügt 250 ml Äther zu und rührt über Nacht. Die entstandene metallorganische Verbindung wird durch Zugabe von insgesamt 15 g Ammoniumchlorid zerlegt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 400 ml Wasser verrührt. Nun wird von Ungelöstem abgenutscht, der Rückstand mit Wasser salzfrei gewaschen, getrocknet und mit Benzol nachgewaschen.
Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 38 g 2-Chlor-9- [3- (4-methylpiperazino)- - propin- (1) -yl]-thioxanthenol- (9) vom Schmelzpunkt 176, 4-177, 5 C (korrigiert).
Beispiel 4 : 500 ml Ammoniak werden in einen mit einem Ammoniakkühler versehenen RUhrkol- ben gegeben und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet. Hierauf trägt man unter stetem Rühren 4, 5 g Natrium ein. Nachdem das Natrium in Lösung gegangen ist, lässt man 23 g 3-Dimethylamino-propin- (1) zulaufen und rührt während 2 h weiter. Zu der gebildeten Suspension der Natriumverbindung fügt man portionenweise 37 g Xanthon und verdünnt das Reaktionsgemisch nach 1/2 h mit 300 ml Äther. Nun wird über Nacht weiter gerührt, das Reaktionsgemisch alsdann mit 5 g Ammoniumchlorid behandelt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Wasser salzfrei gewaschen und nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält 34 g 9-[3-Dimethylamino-propin- (I) -yl]-xanthenol- (9) vom Schmelzpunkt 195-197 C.
Beispiel 5 : In einem 2 1-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Ammoniakkühler versehen ist, werden 500 ml flüssiges Ammoniak vorgelegt und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet. Hierauf trägt man in kleinen Anteilen 5, 92 g Natrium ein und rührt noch 15 min weiter. Die erhaltene blaue Lösung wird tropfenweise mit 24, 2 g 3-Dimethylamino-propin- (1) versetzt und die Reaktionsmischung 2 h gerührt, wobei die blaue Färbung verschwindet. Nun fügt man tropfenweise 52, 7 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien-5-onzuundruhrt 5 h lang. Nun behandelt man portionenweise mit 30 g Ammoniumchlorid, verdünnt das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äther und lässt das Ammoniak über Nacht abdestillieren.
Am folgenden Tag behandelt man mit Wasser, trennt von Äther ab und trocknet letzteren. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand aus Essigester/Petroläther umkristallisiert, wobei man 60 g 5-Hydroxy-5-[3-dimethylamino-
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in 250 ml Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der zur Überführung der Dreifachbindung in die Doppelbindung benötigten
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Gegenwart von 0, 5 g Platinoxyd und 5, 5 g Tierkohle in 250 ml Isopropanol unter einem Wasserstoffdruck von 30 atm und bei 35-40 C hydriert.
Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, die vom Katalysator abfiltrierte Lösung eingedampft und der Rückstand aus Petrol-
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chlorids 211-2120C.
20 g 5- Hydroxy-5- (3-dimethylamino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 200 ml abs. Alkohol gelöst, mit 20 ml 30goriger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und 1 1/2 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Alkohol/Äther umkristallisiert. Das 5- (3-Dimethylamino-propyliden) -dibenzo [a, e] cyclohepta[I, 5] dien- - hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 194-1950C.
10 g 5- (3-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien-hydrochlorid werden in wenig Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, wobei die freie Base ausfällt.
Diese wird durch SchUtteln mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es bleibt die ölige Base zurück, die, nach Reinigen durch Destillieren, bei 165-170 C/ 0, 1 mm Hg in 100 ml trockenem Aceton gelöst wird. Diese Acetonlösung wird mit Methylbromid gesättigt und das sofort ausfallende 5- (3-Dimethylamino-propyliden) -dibenzo[a, e] cyclohepta [1, 5] dien- - methobromid wird abgenutscht und aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt 179-180 C.
16 g 5- (3-Dimethylamino-propyliden) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5]dien-hydrochlorid werden in wenig Wasser gelöst und die Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt, wobei die freie Base ausfällt. Diese wird durch Schütteln mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es bleibt die ölige freie Base zurück, die man in 100 ml Alkohol löst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 60 - 700C unter 30 atm hydriert. Durch Filtrieren und Eindampfen des Alkohols und
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kristallisieren und schmilzt bei 181 - 1820C.
Beispiel 6 : 5, 82 g des gemäss Beispiel 5 erhaltenen 5-Hydroxy-5-[3-dimethylamino-propin- (I) - - yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien werden in Gegenwart von 0, 5 g Platinoxyd und 5, 5 g Tierkohle in 250 mr Isopropanol unter 30 atm Wasserstoffdruck und bei 35 - 400C hydriert. Nach Aufnahme der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert, eingedampft und der Rückstand aus Petroläther (Siedeintervall 80-105 C) umkristallisiert. Das so erhaltene 5-Hydroxy- - 5- (3-dimethylamino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien schmilzt bei 116-1170C.
Beispiel 7 : In einen 2 1-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Ammoniakkühler versehen ist, werden 500 ml flüssiges Ammoniak vorgelegt und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet. Hierauf trägt man, in kleinen Anteilen, 9, 1 g Natrium ein und rührt noch 15 min weiter. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 59 g 3- (4-Methyl- piperazino)-propin- (l) versetzt und die Reaktionsmischung 3 h gerührt, wobei die blaue Farbe verschwindet. Nun fügt man tropfenweise 84, 5 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien-5-on zu, rührt während 5 h behandelt portionsweise mit 50 g Ammoniumchlorid, verdünnt mit 400 ml Äther und lässt das Ammoniak über Nacht abdestillieren.
Am folgenden Tag behandelt man mit Wasser, trennt den Äther ab und trock-
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[3- (4-methylpiperazino)-propin- (1)-yl]-dibenzo [a, e] cyclo-hepta [l, 5] dien vom Schmelzpunkt 132 - 1330C erhält.
34, 6 g 5-Hydroxy-5- [3- (4-methylpiperazino)-propin- (I)-yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien werden in 1000 ml Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der zur Überführung der Dreifachbindung in die Doppelbindung benötigten Wasserstoffmenge wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und das Methanol abdestilliert. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther (Siedepunkt 80-105 C) erhält man 32, 25 g 5-Hydroxy- -5- [3- (4-methylpiperazino)-propen- (1)-yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 143 bis 144 C.
15 g 5-Hydroxy-5-[3- (4-methylpiperazino) -propen- (I) -yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien wer- den in Gegenwart von 1 g Platinoxyd und 10 g Tierkohle in 500 ml Isopropanol unter einem Wasserstoff-
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druck von 20 atm und bei 400C hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, die vom Katalysator abfiltrierte Lösung eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert, wobei 5-Hydroxy-5- [3- (4-methylpiperazino)-propyl]-dibenzo [a, e] cyclo- hepta [1, 5] dien auskristallisiert. Schmelzpunkt 165-166 C.
6,8 g 5-Hydroxy-5- [3- (4-methylpiperazino)-propyl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 68 ml abs. Alkohol gelöst, mit 30 ml zeiger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und 2 hunter RUckfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Methanol/Äther umkristallisiert. Das 5-[3- (4-methylpiperazino) -propyliden]-àibenzo[a, e yc1ohepta[I, 5]- - dien-dihydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 250-252 C.
Beispiel 8 : 500 ml Ammoniak werden in einen mit einem Ammoniakkühler versehenen Rührkolben gegeben und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet. Hierauf trägt man unter stetem Rühren 4,5 g Natrium ein. Nachdem das Natrium in Lösung gegangen ist, lässt man 52, 6 g S-Piperidino-propin- (l) zulaufen (hergestellt durch Zutropfen einer ätherischen Lösung von Propargylchlorid zu einer ätherischen Lösung von Piperidin im Molverhältnis 1 : 2, anschliessendes Erwärmen auf dem Wasserbad und, nach Abtrennung der ausgeschiedenen Salze, Isolierung durch fraktionierte Destillation ; Siedepunkt 61-62 C/15 mm).
Sobald sich die ammoniakalische Suspension des 3-Piperidino-propin- (1) -yl-natriums entfärbt hat, tropft man eine Lösung von 84, 5 g Dibenzoe [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 200 ml Äther zu, rührt während 5 h und lässt das Ammoniak über Nacht verdunsten. Am folgenden Tag werden 500 ml Äther dem Reaktionsgemisch zugesetzt und dieses wird mit 56 g Ammoniumchlorid, dann mit Wasser behandelt. Nach Abtrennung, Trocknung und Einengen der ätherischen Lösung erhält man 5-Hydroxy-5- [3-piperidino-propin- (l)-yl]-dibenzo [a, e]-
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der zur Überfuhrung der Dreifachbindung in die Doppelbindung benötigten Wasserstoffmenge wird die Lösung vom Katalysator ab filtriert und das Methanol abdestilliert.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes erhält man das 5-Hydroxy-5-[3-piperidino-propen-(1)-yl]-dibenzo[a,e]cyclohepta[1,5]dien vom Schmelzpunkt 188-189 C.
10 g 5-Hydroxy-5-[3-piperidino-propen-(1)-yl]-dibenzo[a,e]cyclohepta[1,5]dien werden in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd und 5 g Tierkohle in 300 ml Isopropanol unter einem Wasserstoffdruck von
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unterbrochen, die vom Katalysator filtrierte Lösung eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkri- stallisiert. Das 5-Hydroxy-5- (3-piperidino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien hat einen Schmelzpunkt von 166-1680C.
30 g 5-Hydroxy-5-(3-piperidino-propyl)-dibenzo[a,e]cyclohepta[1,5]dien werden in 300 ml abs.
Äthanol gelöst, mit 30 ml 30% iger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und 2 h unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Das 5- (3-Pi- peridino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien-hydrochlorid schmilzt bei 217-2180C.
3, 4 g 5-(3-Piperidino-propyliden)-dibenzo[a,e]cyclohepta[1,5]dien-hydrochlorid werden in 20 ml Wasser gelöst und mit überschüssigem Kaliumcarbonat behandelt. Das ausgefallene, ölige 5- (3-Piperidino- -propyliden)-dibenzo[a,e]cyclohepta[1,5]dien wird mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst, mit 3 g RaneyNickel versetzt und bei Zimmertemperatur und unter gewöhnlichem Druck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert, eingedampft und der Rückstand destilliert. Siedepunkt 160-163 C/0, 8 mm Hg. Durch Lösen in Äther und Behandeln mit Salzsäure lässt sich die Base leicht in das Hydrochlorid umwandeln.
Das 5- (3-Piperidino-propyl)-dibenzo [a, e]- - cyclohepta [I, 5] dien-hydrochlorid schmilzt, nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther, bei 215-216 C.
Beispiel 9 : 500 ml Ammoniak werden in einen mit einem Ammoniakkühler versehenen Rührkol- ben gegeben und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten either beständigen blauen Farbe getrocknet. Dann trägt man unter stetem Rühren 5,65 g Natrium ein. Nachdem das Natrium in Lösung gegangen ist, lässt man 42,3 g 3- (Methyl-0-picolyl-amino)-propin- (l) (hergestellt durch Zutropfen einer ätherischen Lösung von Propargylchlorid zu einer ätherischen Lösung vonMethyl- (ss-picolyl)-aminim Molverhältnis 1 : 2, anschliessendes Erwärmen unter Rückfluss und, nach Abtrennung der ausgeschiedenen Salze, Isolierung durch fraktionierte Destillation ; Siedepunkt 1290C/14 mm) zulaufen.
Sobald sich die ammoniakalische Suspension des 3- (Methyl-8-picolyl-amino)-propin- (l)-yl-natriums entfärbt hat, trägt man tropfenweise eine Lösung von 52,6 g Dibenzo [a, e]cyclohepta [1, 5]dien-5-on in 150 ml Äther ein,
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rührt während 4 h, fügt 400 ml Äther zu und lässt das Ammoniak über Nacht verdunsten. Am folgenden Tag wird das Reaktionsgemisch mit 35 g Ammoniumchlorid, dann mit Wasser behandelt. Nach Abtrennung der ätherischen Lösung, Trocknen und Einengen wird, durch Umkristallisieren des Rückstandes aus
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I Petroläther,- dien werden in 380 ml Isopropanol in Gegenwart von Platinoxyd hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge kommt die Hydrierung zum Stillstand.
Die vom Katalysator filtrierte Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Petroläther (Siedeintervall 80-105 C) umkristallisiert. Das 5-Hy- droxy-5-[3- (methyl-B-picolyl-amino) -propyl]-dibenzo [a, e] cyclohepta[l, 5] dien schmilzt bei 85-860C.
Beispiel 10 : 500 ml Ammoniak werden in einen mit einem Ammoniakkühler versehenen Rühr- kolben gegeben und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet. Dann trägt man unter stetem Rühren 9, 1 g Natrium ein. Nachdem das Natrium in Lösung gegangen ist, lässt man 53,5 g 3-Morpholino-propin- (1) zulaufen (hergestellt durch Zutropfen einer ätherischen Lösung von Propargylchlorid zu einer ätherischen Lösung von Morpholin im Molverhältnis 1 : 2, anschliessendes Erwärmen unter Rückfluss auf dem Dampfbad und, nach Abtrennung der ausgeschiedenen
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fraktionierte Destillation ;fügt noch 500 ml Äther zu und lässt das Ammoniak über Nacht verdunsten.
Am folgenden Tag wird das Reaktionsgemisch mit 56 g Ammoniumchlorid und dann mit Wasser behandelt. Man trennt den Äther ab, trocknet und dampft ein. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester-Petroläther wird das 5-Hydroxy-5- (3-morpholino-propin- (1)-yl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 137 bis 1380C erhalten.
6,66 g 5-Hydroxy-5- [3-morpholino-propin- (I)-yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 200 ml Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der zur Überführung der Dreifachbindung in die Doppelbindung benötigten Wasserstoffmenge wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und das Methanol abdestilliert. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester erhält man das 5-Hydroxy-5- [3-morpholino-propen- (I)-yl]-di-
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die vom Katalysator abfiltrierte Lösung eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert, wobei das 5-Hydroxy-5- (3-morpholino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien vom Schmelzpunkt 150 bis 151 C erhalten wird.
4, 6 g 5-Hydroxy-5- (3-morpholino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien werden mit 70 ml 9% niger methanolischer Salzsäure 3 hunter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Das 5- (3-Morpholino-propy- liden)-dibenzo [a, e] cycloheptajT., 5] dien-hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 226-2270C.
Beispiel 11: In einem 2 l-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Ammoniakkühler versehen ist, werden 500 ml Ammoniak vorgelegt und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet. Hierauf trägt man in kleinen Anteilen 9, 1 g Na- trium ein und rührt noch 15 min weiter.
Die erhaltene blaue Lösung wird tropfenweise mit 47,5 g 3-Di- äthylamino-propin- (l) (hergestellt durch Zutropfen einer ätherischen Lösung von Propargylchlorid zu einer ätherischen Lösung von Diäthylamin im Molverhältnis 1 : 2, anschliessendes Erwärmen auf dem Wasserbad und, nach Abtrennung der ausgeschiedenen Salze, Isolierung durch fraktionierte Destillation ; Siedepunkt 1200C/755 mm) versetzt und die Reaktionsmischung 2 h gerührt, wobei die blaue Farbe verschwindet. Nun fügt man tropfenweise eine Lösung von 84,5 g Dibenzo [a,e]cyclohepta[1,5]dien-5-on in 100 ml Äther zu und rührt 5 h lang. Nun behandelt man portionenweise mit 56 g Ammoniumchlorid, verdünnt das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äther und lässt das Ammoniak über Nacht verdunsten.
Am folgenden Tag behandelt man mit Wasser, nutscht das feste Produkt ab, trennt die ätherische Losung des Filtrats, trocknet und destilliert. Der Destillatrückstand wird zusammen mit dem abgenutschten, festen Produkt aus Äthanol umkristallisiert. Das 5-Hydroxy-5-[3-diäthylamino-propin-(1)-yl]-dibenzo[a,e]cyclohepta [1, 5] dien schmilzt bei 146-148 C.
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6, 4 g 5-Hydroxy-5- [3-diäthylamino-propin- (l)-yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 200 ml Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel unter normalem Druck bei Zimmertemperatur hydriert.
Nach Aufnahme der zur Überführung der Dreifachbindung in die Doppelbindung benötigten Wasserstoffmenge wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und das Methanol abdestilliert. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus abs. Äthanol erhält man das 5-Hydroxy-5-[3-diäthylamino-propen- (1) -yl]-dl- benzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien vom Schmelzpunkt 124-1250C.
16 g 5-Hydroxy-5- [3-diäthylamino-propen- (l)-yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien werden in Gegenwart von Platinoxyd in 500 ml Isopropanol unter einem Wasserstoffdruck von 30 atm und bei 35 bis
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(2-diäthylamino-propyl)-dibenzo [a, e]hepta [l, 5] dien vom Schmelzpunkt 91-920C auskristallisiert.
5, 8 g 5-Hydroxy-5- (3-diäthylamino-propyl) -dibenzo[a, e]cyclohepta[l, 5]dien werden in 60 ml abs. Alkohol gelöst, mit 20 ml zuiger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und 3 hunter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Alkohol/ Äther umkristallisiert. Das 5 - (3-Diäthylamino- propyliden) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 168-1690C.
Beispiel 12 : 200 ml Ammoniak werden in einen mit Ammoniakkühler versehenen Rührkolben gegeben und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet. Hierauf trägt man unter stetem Rühren insgesamt 2, 9 g Natrium ein. Im Verlaufe von ungefähr 15 bis 20 min geht das Natrium kolloidal in Lösung. Man lässt 12, 6 g 3-Dim. ethylamino-propin- (1) zulaufen und rührt während weiteren 1 - 2 h, wobei die blaue Farbe verschwindet. In die erhaltene farblose Suspension des 3-Dimethylamino-propin- (l)-yl-natriums werden nun portionenweise 30, 6 g 3-Chlor-dibenzo[a,e]cyclohepta[1,5]dien-5-on eingetragen.Man rührt noch während 4 h, fügt 200 ml Äther hinzu und lässt das Ammoniak über Nacht verdunsten.
Am folgenden Tag wird mit 17, 8 g Ammoniumchlorid und dann mit Wasser behandelt, der Äther abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester wird das 3-Chlor-5-hydroyx-5-[3-dimethylmaino-propin-(1)-yl]-id benzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien in Form von farblosen Kristallen erhalten ; Schmelzpunkt 182-1840C.
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werden in 200 ml Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der zur Überführung der Dreifachbindung in die Doppelbindung benötigten Wasserstoffmenge wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und das Methanol abdestilliert.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther (Siedeintervall 80-105 C) wird das 3-Chlor-5-hydro- xy-5-[3-dimethylamino- propen- (l) -yl]-dibenzo [a, e ]cyclohepta [1, 5 ]dien vom Schmelzpunkt 136-1370C erhalten.
10 g 3-Chlor-5hydroxy-5-[3-dimethylamino-ropen-(1)-yl]-dibenzo[a,e] cyclohepta [l, 5] dien werden in Gegenwart von Platinoxyd in 500 ml Isopropanol unter einem Wasserstoffdruck von 30 atm bei 30 bis 400C hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abgetrennt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus Petroläther (Siedeintervall 8-105 C) umkristallisiert. Man erhält 3-Chlor-5-hydroxy-5- (3-dime-
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30 ml abs. Alkohol und 20 ml 30% figer Salzsäure in Alkohol 2 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Alkohol/Äther umkristallisiert.
Das 3-Chlor-5-(3-dimethylamino-propyliden)-dibenzo[a,e]cyclohepta[1,5]dien-hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 210-2120C.
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