AT260204B

AT260204B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptatrienverbindungen

Info

Publication number: AT260204B
Application number: AT47965A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1964-02-18
Filing date: 1965-01-21
Publication date: 1968-02-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptatrienverbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptatrienverbindungen der allgemeinen Formel
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worin A einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, B Halogen, Alkoxy oder Alkylthio, R Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkyltbio oder Alkylsulfonyl, X Sauerstoff, Schwefel oder die Imidogruppe und Y eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellten.

Das Symbol A kann einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest darstellen, mit Vorteil einen Rest mit einem oder insbesondere zwei Kohlenstoffatomen. Das Symbol B bezeichnet bevorzugt Chlor oder Brom ; eine niedere Alkoxygruppe, wie Methoxy oder moxa ; oder eine niedere Alkylmercaptogruppe, wie Methylmercapto oder Äthylmercapto. Das Symbol Y kann eine freie Aminogruppe oder eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeuten. Beispielsweise stellt es eine niedere Alkylaminogruppe dar, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylaminogruppe, oder eine Aralkylaminogruppe, insbesondere Benzylamino.

Ferner kann das Symbol Y eine Dialkylaminogruppe bedeuten, deren Alkylreste mit Vorteil je 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielsweise die Dimethylaminogruppe, die Diäthylaminogruppe oder die Methyläthylaminogruppe ; eine Alkyl-aralkylaminogruppe, beispielsweise die Methyl-benzylaminogruppe ; oder eine Diaralkylaminogruppe, beispielsweise die Dibenzylaminogruppe.

Das Symbol Y kann auch ein substituierter oder unsubstituierter, über ein Stickstoffatom verknüpfter Heterocyclus sein. Beispiele hiefür sind Piperidino, Piperazino, Pyrrolidino und Morpholino sowie entsprechende alkylsubstituierte Gruppen, wie Methylpiperidin. Die aromatischen Ringe der Verbindungen der Formel I können z. B. durch ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere Chlor oder Brom ; niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl oder Äthyl ; niedere Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy oder Äthoxy ; niedere Alkylmercaptogruppen, insbesondere Methylmercapto ; oder Alkylsulfonylgruppen, insbesondere Methylsulfonyl, substituiert sein.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
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worin A einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, B Halogen, Alkoxy oder Alkylthio und R Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl bedeuten, oder ein reaktionfähiges funktionelles Derivat derselben mit Ammoniak oder einem substituierten Amin umsetzt, erwünschten-

falls in erhaltenen Verbindungen, in welchen B Halogen bedeutet, dieses gegen die Alkoxy- oder Thio- alkoxygruppe austauscht und erwünschtenfalls erhaltene Säureamide in entsprechende Thiosäureamide umwandelt und/oder die Dibenzocycloheptatriene vor oder nach der Amid- bzw. Amidin-bildung in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können, ausgehend von Ketonen der Formel
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über Ätherderivate der Formel
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auf verschiedene Weise hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel V nach den nachstehend angeführten Verfahrensvarianten gewonnen werden. a) Ein Keton der Formel IV wird mittels einer metallorganischen Reaktion mit einem Propenylhalogenid umgesetzt. Diese Umsetzung kann z. B. über eine Lithium-, Zink- oder bevorzugt Magnesium-organische Metallverbindung vorgenommen werden. Die Reaktionsprodukte werden der Hydrolyse unterworfen, bevorzugt unter praktisch neutralen Bedingungen, z. B. durch Behandlung mit Ammoniumchlorid. Nun wird an den endständig ungesättigten Propenylrest Halogenwasserstoff angelagert.

Diese Reaktion wird mit Vorteil durch Behandlung mit Bromwasserstoff zweckmässig mit einer Lösung von Bromwasserstoff
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derivate sind meist viskose, zum Teil kristallisierbare Substanzen, welche im Hochvakuum unzersetzt destilliert werden können. Der Austausch des cl-halogenatom durch eine Alkoxygruppe kann z. B. durch Behandlung mit einem Alkalimetallalkoholat erfolgen. Mit Vorteil verwendet man eine Alkalimetallverbindung eines niederen Alkohols, z. B. Natriummethylat oder Natriumäthylat.

Zweckmässig nimmt man die Umsetzung bei Siedehitze in Gegenwart von dem verwendeten Alkoholat entsprechenden überschüssigen Alkohol vor. b) Durch Umsetzung eines Ketons der Formel IV mit einem Cyclopropylhalogenid mittels einer metallorganischen Reaktion und Behandlung des Reaktionsproduktes mit einem Halogenierungsmittel gelangt man nach den bei der Variante a) angeführten Bedingungen zu 6) -Halogenpropyliden-substituierten Verbindungen, welche wie unter a) angegeben weiter umgesetzt werden können. c) Ketone der Formel IV können auch direkt mit einem eine Ätherfunktion aufweisenden Propylhalogenid umgesetzt werden. Bevorzugt wird die Umsetzung über eine Magnesiumverbindung nach den unter a) angegebenen Bedingungen durchgeführt. Beispiele für verätherte Propylhalogenide sind z.

B. l-Chlor-2-methyl-3-methoxypropan, 1-Chlor-3-methoxypropan, usw. Die Alkoxygruppe ist zweckmässigerweise eine niedere Alkoxygruppe, wie Methoxy, Âthoxy, Propoxy, Butoxy, welche sich in Endstellung des Alkylhalogenids befindet. 6) - Methoxypropyl-magnesiumverbindungen sind bevorzugteAusgangsmaterialien.

Die Ätherfunktion kann neben Alkoxy z. B. auch Aralkoxy bedeuten, wie Benzyloxy oder Phenäthyloxy, oder auch Tetrahydropyranyloxy. Die Reaktionsprodukte werden wie unter a) beschrieben hydrolysiert und anschliessend dehydratisiert.

Nach einer Variante dieser Ausführungsform verwendet man als Ausgangsmaterial ein Keton der Formel IV, das in 10-Stellung keinen Halogensubstituenten aufweist. Nach erfolgter Einführung des Alkoxy-
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oder Brom, behandelt. Mit Vorteil führt man diese Behandlung in Gegenwart eines Katalysators durch.

Aus den gebildeten 10, 11-Dihalogenverbindungen kann man durch Abspaltung von Halogenwasserstoff, z. B. mittels einem Alkalicarbonat oder Alkalihydroxyd, die Ätherderivate der Formel V herstellen. d) Durch Umsetzung eines Ketons der Formel IV mit einer Alkalimetallverbindung der Formel Me-C- C-CH2-O-Alkyl VI worin Me ein Alkalimetall bedeutet, und anschliessender Hydrolyse gelangt man zu Verbindungen der Formel VII
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Diese Umsetzung wird mit Vorteil über eine Natrium-, Kalium- und Lithiumverbindung durchgeführt.

Zweckmässig gibt man die tricyclischen Ketone entweder in fester oder fein gepulverter Form oder in ein indifferente Lösungsmittel, wie z. B. absolutem Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, zu der in flüssigem
Ammoniak suspendierten alkalimetallorganischen Verbindung der Formel VI. Die Zerlegung der ent- standenen organischen Metallverbindung erfolgt mit Vorteil unter praktisch neutralen Bedingungen, z. B. durch Hydrolyse mit festem Ammoniumchlorid oder in wässeriger Ammoniumchloridlösung. Anschliessend werden die erhaltenen Produkte an der dreifach ungesättigten Bindung in der Seitenkette abgesättigt und anschliessend dehydratisiert. Die Hydrierung wird zweckmässig in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z. B. von Platinoxyd, unter Normalbedingungen vorgenommen.

Nach Aufnahme der zur Hydrierung der dreifachen Bindung theoretisch benötigten Wasserstoffmenge wird die Hydrierung zweckmässig sofort abgebrochen. e) Nach einer weiteren Ausführungsvariante werden die oben beschriebenen tricyclischen Ketone der
Formel IV mit einem Äthylmagnesiumhalogenid umgesetzt. Das nach hydrolytischer Behandlung ge- bildete Carbinol wird durch Wasserabspaltung in eine Äthylidenverbindung mit einer semicyc1ischen Doppelbindung übergeführt. Durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels gelangt man zu Verbindungen, die einen 2-Halogen-äthylidensubstituenten aufweisen. Der 2-Halogenäthylidenrest kann nach den unter a) gegebenen Bedingungen in einen 2-Alkoxy-äthylidensubstituenten übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formel V können durch Austausch des Halogenatoms in 10-Stellung gegen eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in Verbindungen der Formel II übergeführt werden.

Man kann z. B. eine Halogenverbindung der Formel V in einem indifferenten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, mit Magnesium behandeln und die erhaltene magnesiumorganische Verbindung mit Kohlensäure umsetzen. Durch Hydrolyse gelangt man zu Carbonsäuren der Formel II, welche erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre funktionellen Derivate, wie Ester, Halogenide oder Anhydride übergeführt werden können.

Durch Behandlung einer Verbindung der Formel V mit einem Metallcyanid, z. B. Natriumcyanid, Kaliumcyanid oder Kupfercyanid in einem indifferenten Lösungsmittel erhält man Verbindungen der Formel 11, welche in 10-Stellung die Cyanogruppe tragen.

Ausgangsverbindungen der Formel II, bei welchen B Halogen darstellt, kann man z. B. aus den entsprechenden alkoxysubstituierten Verbindungen durch Behandlung mit Halogenwasserstoff oder insbesondere mit einem Bortrihalogenid herstellen. Man behandelt zweckmässig mit der zwei molaren Menge Bortrihalogenid in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, z. B. Methylenchlorid bei niederen Temperaturen.

Die im Vorstehenden diskutierten Möglichkeiten der Gewinnung der Ausgangsmaterialien geben kein umfassendes Bild der zur Verfügung stehenden Herstellungsverfahren. Es ist vielmehr möglich, diese Verbindungen auch auf weiteren, an sich bekannten Wegen zu gewinnen.

Die Verbindungen der Formel II können direkt in Form der freien Säure oder als funktionelle Derivate mit dem Ammoniak oder den substituierten Aminen umgesetzt werden. Bei Verwendung der freien Säure führt man die Umsetzung zweckmässig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eine N, N'-disub- stituierten Carbodiimides, durch. Als reaktionsfähige Säurederivate setzt man z. B. niedere Alkylester, Halogenide, Nitrile oder Anhydride dieser Säuren ein. Bei Verwendung von Nitrilen gelangt man zu Amidinderivaten, z. B. durch Behandlung des Nitrils mit einem Amin-magnesiumhalogenid in einem indifferen-

ten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran. Als basische Komponente verwendet man mit Vorteil
Ammoniak ; ein niederes Alkylamin, z. B. Methylamin ; insbesondere ein niederes Dialkylamin, z. B.

Di- methylamin ; oder ein heterocyclisches Amin, wie Piperidin, Morpholin, ein substituiertes Piperazin, usw.

Bei Verwendung der aus den freien Säuren, z. B. durch Behandlung mit Thionylchlorid unter Erwärmen zugänglichen Säurechloriden erfolgt die Amidierung zweckmässig bei niederen Temperaturen. In an sich bekannter Weise erhältliche Ester setzt man mit Vorteil bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck mit dem gewünschten Amin um.

Die Substituenten B können in den durch Amidierung erhaltenen Produkten z. B. wie folgt weiter abge- wandelt werden : Verbindungen der Formel I, in welcher B ein Halogenatom darstellt, kann man mit einem
Metallalkoholat oder Metall-mercaptan umsetzen, zweckmässig in Gegenwart eines Überschusses des dem verwendeten Alkoholates entsprechenden Alkohols. Man kann die Metallverbindung auch suspendiert in einem indifferenten Lösungsmittel zufügen.

Durch Behandlung von Carbonsäureamiden der Formel I mit einer Phosphor-Schwefel-Verbindung, z. B. Phosphorpentasulfid, vorzugsweise in einem neutralen, trockenen Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel in der Wärme, gelangt man zu den entsprechenden Thiosäureamiden.

Die erhältlichen Verbindungen der Formel I kommen in verschiedenen Isomeren vor. Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z. B. auf Grund der verschiedenen Löslichkeit der einzelnen Isomeren oder von Derivaten derselben durch fraktionierte Kristallisation in die cistrans-Antipoden aufgetrennt werden. Die Auftrennung in die geometrischen Antipoden kann auch schon auf der Stufe der Ausgangsmaterialien erfolgen, wonach bei der erfindungsgemässen Umsetzung direkt die reinen Isomeren erhalten werden.

Die erfindungsmäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch viel- fältige Wirkungen auf das Nervensystem aus, wobei ein nur sehr geringer anticholinergischer Effekt auftritt. Besonders zu erwähnen ist die ausgezeichnete antidepressive Wirksamkeit.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten,
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Stabilisierungs, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch noch andere therapeutische wertvolle Stoffe enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 10 g Dimethylamin in 100 m1 trockenem Benzol wird eine Lösung von 16, 2 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-10-carbonsäurechlorid in 50 ml trockenem Benzol unter Rühren zugetropft. Mit einem kalten Wasserbad hält man die Temperatur 20 und 25 . Es wird noch 30 min bei 20 0 gerührt, 30 min unter Rückflussbedingungen gekocht und das Benzol und das überschüssige Amin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die Lösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumcarbonatlösung und nochmals Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petrol- äther schmilzt das 5- (3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo [ad] cyclohepta [1, 4, 6] trien-10-carbonsäuredünethyl- amid bei 111-112 o.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 5- (3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo [ad] cyclohepta [1, 4, 6]- trien-10-carbonsäurechlorid wird wie folgt hergestellt :
In einem mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler versehenen 2 1-Rundkolben werden 15 g Magnesiumspäne mit 20 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0, 5 ml Methyljodid versetzt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, wird eine Lösung von 54, 6 g 1-Methoxy-3-chlor-propan in 300 ml Äther derart zugetropft, dass das Reaktionsgemisch am Sieden gehalten wird. Es wird noch 3 hunter Rückfluss gekocht.

Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 69, 2 g 10-Brom-dibenzo[a, d]- cyclohepta [l, 4, 6] trien-5-on in 500 ml Äther im Verlaufe von 40 min zugetropft und das Ganze 16 h bei 45 unter Rückfluss gerührt.

Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammonium-
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50 5-Hydroxy-5- (3'-methoxy-propyl)-10-brom-dibenzo [ad]-cyclohepta [1, 4, 6] trien und 500 ml 3%ige alkoholische Salzsäurelösung werden 3 h auf dem Dampfbad unter Rückflussbedingungen erwärmt,
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men, die ätherische Lösung mit wässerigem Natriumbicarbonat, nachher mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Destillieren des Rückstandes bei 155 0, 05 mm Hg und mehrmaligem Umlösen aus Petroläther werden farblose, bei 113-115'schmelzende Kristalle von 5- (3' -Methoxy-propyliden) -10-brom-dibenzo[ a, d]cyc1ohepta[1, 4, 6]trien erhalten.

In einem mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler versehenen 1 1-Dreihalskolben werden 6 g Magnesiumspäne mit einigen Tropfen Methyljodid versetzt, und es wird, sobald die Reaktion eingesetzt hat, eine Lösung von 68 g 5- (3' -Methoxy-propyliden) -1Q-brom-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[I, 4, 6]trien in 300 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran derart zugetropft, dass die innere Temperatur zwischen 50 und 55'gehalten wird. Anschliessend wird noch 3 hunter Rückfluss gekocht, wobei das Magnesium fast völlig verschwindet.

Die hellbraune Lösung wird bei -200 gekühlt und mit einem trockenem Strom von Kohlensäure behandelt. Nach 2 h ist die Reaktion beendet und man kann das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegen. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit verdünnter Natriumcarbonatlösung geschüttelt. Beim Ansäuern der alkalischen Lösung mit Salzsäure fällt das Reaktionsprodukt aus. Es wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther erhält man 5- (3'-Methoxy-propylidin) -dibenzo[a, d]cyc1ohepta[I, 4, 6]- lu-carbonsäure in Form von farblosen, bei 177-180'schmelzenden Kristallen.
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Druck das überschüssige Thionylchlorid und kristallisiert den Rückstand aus Petroläther. Das erhaltene 5- (3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4, 6] trien-10-carbonsäurechlorid schmilzt bei 106 bis 108 .

Beispiel 2: 16,2 g 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-10-carbonsäure- chlorid werden in 70 ml trockenem Benzol gelöst und tropfenweise zu einer Mischung von 12, 2 g Methyl- (ss-picolyl)-amin und 100 ml trockenem Benzol bei 20-250 zugegeben. Man rührt noch eine zusätzliche Stunde bei 200, verdünnt mit Äther und schüttelt mit verdünnter Salzsäure. Durch Behandeln der sauren Lösung mit überschüssigem Kaliumcarbonat, Extraktion des ausfallenden Öls mit Äther, Trocknen des Äthers und Eindampfen erhält man das 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien- 10-carbonsäure-N-methyl-N- (ss-picolyl)-anüd. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol-Äther umkristallisiert und schmilzt bei 103-105 o.

Beispiel 3 : Ersetzt man im Beispiel 2 das Methyl- (ss-pico1yl) -amin durch 26 g 4-Hydroxyäthyl-piperazin, so erhält man das 5-(3'-Methoxy-propyliden)-10[4'-(2"-hydroxyäthyl)piperazinocarbonyl]-dibenzo- [a, d]cyclohepta[1, 4, 6]trien, dessen Hydrochlorid, aus Äthanol-Äther umgelöst, bei 210-2130 schmilzt.
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4 :gekühlt und mit einer Lösung von 14, 35 g 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-
10-carbonsäurenitril in 100 ml Äther versetzt. Man kocht das Ganze 3 h unter Rückflussbedingungen, kühlt mit Eiswasser und zerlegt mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung. Ein Gemisch von Hydrobromid und Hydrochlorid fällt aus, das abgenutscht wird, und mit 10 g frisch gefälltem Silberchlorid in 800 ml Wasser 15 h unter Lichtausschluss geschüttelt wird.

Durch Filtrieren,, Eindampfen und Umlösen des Rückstandes aus Methanol/Äther wird das 5-(3'-methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-10-carbonsäure-N,N-dimethylamidin-hydrochlorid in Form von farblosen, bei 290-291'schmelzen- den Kristallen erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-(3-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclphepta[1,4,6]trien- 10-carbonsâurenitril kann z. B. wie folgt hergestellt werden : 17, 05 g 5-(3'-Methoxy-propyliden)-10-brom-dibenzo[1,3]cyclohepta[1,4,6]trien, 9,0 Cuprocyanid und 50 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 5 h unter Rückflussbedingungen erwärmt. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck wegdestilliert und der Rückstand mit siedendem Benzol extrahiert. Nach Eindampfen des Benzols hinterbleibt ein Öl, das bei 170 0, 005 mm Hg siedet und aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert wird. Das 5-(3'-Methoxy-ropyliden)-dibenzo[a,d]cyclopeta[1,4,6]triencarbonsäurenitril schmilzt bei 92-94 .

Beispiel6 :16,2g5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-10-carbonsäurechlorid werden in 50 ml trockenem Benzol gelöst und unter Rühren tropfenweise bei 20 zu einer Lösung von 12, 1 g Methyl-benzyl-amin in 100 ml trockenem Benzol gegeben. Man rührt noch 30 min bei 200, 30 min bei 500, verdünnt mit Äther, wäscht, trocknet und dampft ein. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol/Wasser erhält man das 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien- 10-carbonsäure-N-methyl-N-benzyl-amid vom Schmelzpunkt 124-126 o.

Beispiel7 :DurchUmsetzungvon5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien- 10-carbonsäurechlorid mit Diäthylamin in Benzol erhält man das 5- (3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo [a, d]-
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4, 6]trien-10-carbonsäurediäthylamid,118-120 0 schmilzt.

Beispiel 8 : 20 g 5- (3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4, 6] trien-10-carbonsäuxe werden in 80 ml Methylenchlorid gelöst und bei -10 tropfenweise mit einer Lösung von 16 g Bortrichlorid in

40 ml Methylenchlorid versetzt. Anschliessend wird noch 15 h bei 200 gerührt. Man dampft die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck vollständig ein, löst den Rückstand in trockenem Benzol, dampft nochmals ein, löst in 100 ml trockenem Benzol und fügt diese Lösung langsam zu einer Mischung von 30 g Dimethylamin und 300 ml trockenem Benzol. Nun wird während 30 min bei 200 weitergerührt, dann das Reaktionsgemisch mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumcarbonatlösung und zuletzt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus hochsiedendem Petroläther erhält mandas 5- (3'-Chlor-propyliden)-dibenzo- [ad] cyclohepta [1, 4, 6] trien-10-carbonsäure- diethylamid vom Schmelzpunkt 141-143 o.

Beispiel 9 : 6 g 5- (3'-Äthoxy-propyliden)-dibenzo [ad] cyclohepta [1, 4, 6] trien-10-carbonsäureund25m) Thionylchlorid werden unter Rückflussbedingungen 3 h erwärmt. Man destilliert unter vermindertem Druck das überschüssige Thionylchlorid ab, löst den Rückstand in 50 ml trockenem Benzol und fügt diese Lösung tropfenweise bei 20-30 zu einer Mischung von 10 g Dimethylamin und 100 ml trockenem Benzol.

Das Ganze wird noch 30 min unter Rückflussbedingungen erwärmt, gekühlt, mit verdünnter Salzsäure,
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Die als Ausgangsmaterial verwendete 5-(3'-Äthoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien- 10-carbonsäure kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
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werden 30 gMagnesium-wärmt und gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 138, 4 g 10-Brom-dibenzo[a, d]cyclohepta[1, 4, 6]trien-5-on in 800 ml trockenem Äther im Laufe von 60 min zugetropft und das Ganze 15 h bei 45 0 gerührt.

Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit je 200 ml Äther ausgeschüttelt, und die vereinigten Ätherportionen werden über Natriumsulfat getrocknet und ein-
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einer 30%igen alkoholischen Salzsäurelösung werden 3 hunter Rückfluss gekocht und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit wässerigem Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus hochsiedendem Peirolather erhält man 5- (3-Athoxy-pro- pyliden) -10-brom-dibenzo[a, d]cyclohepta[1, 4, 6]trien vom Schmelzpunkt 92-95 .

In einem mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler versehenen Rundkolben werden 1, 8 g Magnesiumspäne mit einigen Tropfen Methyliodid versetzt und, sobald die Reaktion eingesetzt hat, eine Lösung von 20 g 5-(3'-Äthoxy-propyliden)-10-brom-dibenzo[a,d)cyclohepta[1,4,6]trien vom Schmelzpunkt 92 bis 95 in 100 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran derart zugetropft, dass die innere Temperatur zwischen 50 und 60'gehalten wird. Anschliessend wird noch 3 hunter Rückfluss gekocht, wobei das Magnesium fast vollständig verschwindet.

In die auf -200 gekühlte, braune Lösung wird während 2 h trockene Kohlensäure durchgeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt, das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck wegdestilliert, der Rückstand mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit verdünnter Natriumcarbonatlösung geschüttelt. Beim Ansäuern dieser alkalischen Lösung mit Salzsäure fällt das Reaktionsprodukt aus. Es wird in Äther aufgenommen ; die ätherische Lösung wird
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Der als Ausgangsmaterial benützt 5- (3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo [ad] cyclohepta [1, 4, 6] trien- 10-carbonsäuremethylester kann z.

B. wie folgt hergestellt werden :
16 g 5- (3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo [ad] cyclohepta [1, 4, 6] trien-10-carbonsäurechlorid werden in 30 ml trockenem Aceton gelöst, unter Rühren zu 200 ml Methanol getropft und das Ganze kurz bis zur Siedehitze gebracht. Man dampit den AIkohol ein, nimmt den Rùckstand in Âthet auf, wascht die âtherische Lösung mit Natriumcarbonat, trocknet und dampft ein. Der 5- (3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo (a, d]- cyclohepta[1, 4, 6]trien-10-carbonsäuremethylester wird aus Petroläther umgelöst und schmilzt bei 87-88 .

Beispiel 11 : Ersetzt man im Beispiel 10 Ammoniak durch Monomethylamin, so erhält man 5- (3'- Methoxy-propyliden) -dibenzo[ a, d]cyclohepta[1, 4, 6]trien-10-carbonsäuremethylamid vom Schmelzpunkt 178-180 (aus Benzol/PetroIather umkristallisiert).

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptatrienverbindungen der allgemeinen Formel EMI7.1 worin A einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, B Halogen, Alkoxy oder Alkylthio, R Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl, X Sauerstoff, Schwefel oder die Imidogruppe und Y eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel EMI7.2 worin A, B und R dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit Ammoniak oder einem substituierten Amin umsetzt, erwünschtenfalls in erhaltenen Verbindungen, in welchen B Halogen bedeutet, dieses gegen die Alkoxy-oder Alkylthiogruppe austauscht und EMI7.3 cycloheptatriene vor oder nach der Amid- bzw.

Amidin-bildung in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Säure oder eines ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate mit Dimethylamin umsetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt der Formel II eine Verbindung verwendet, die in 5-Stellung einen Alkoxypropylidenrest, insbesondere den y-Methoxypropylidenrest, trägt.